非小细胞肺癌化疗现状.ppt

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1、非小细胞肺癌化疗现状：艰难前行中的一丝曙光？1非小细胞肺癌化疗是全世界医生面前的难题：（1）肿瘤细胞克隆具多样性，生物行为复杂，倍增时间不一，难以用 一种或几种方案覆盖全部。（2）瘤细胞对药物具较强抗拒性，各种药物均难达到根治。（3）化疗药物毒副作用较强，降低患者生活质量、缩短存活时间（化疗 还是支持治疗更好？）。探索：提高治疗效果、减少不良反应、提高生活质量、延长生存时间。曾用药物：ADM,CTX,VCR,MMC等，因疗效差、毒性大已少采用。二线新药：TAX,GEM,NVB等，尝试组成新的有效方案。2循证医学和循证医学和 MetaMeta分析分析Meta分析 III期临床试验随机III 期临

2、床试验 II 期临床试验个例报道体内/体外试验I期临床试验国际公认的大样本随机对照试验结果是证明某种疗法的有效性和安全性最可靠的依据（金标准）（金标准）3No.of events/no.of patients enteredTrialSupportive care plus chemotherapySupportive careObserved expected deathsVarianceLong-term alkylating agents:Oxford120/12162/6716.4043.80Quebec20/2018/18 4.387.99Subtotal140/14180/8512

3、.0251.79Vinca alkaloids/etoposide:Gwent 296/11167/755.1538.00Subtotal96/11167/755.1538.00Cisplatin-based:RLW 835184/8680/818.0639.94NCIC CTG95/9751/5311.2828.24Southampton17/1715/151.167.55NRH44/4440/432.9318.72UCLA31/3230/314.8314.53Ancona 163/6365/655.7230.95AOI-Udine52/5250/5014.9818.77CEP-8523/2

4、521/2410.526.61Subtotal409/416352/36251.31165.31TOTAL645/668499/52244.44255.090.51.01.52.0Supportive careplus chemotherapybetterSupportive care(control)better化疗与化疗与 BSC BSC 治疗非小细胞肺癌比较治疗非小细胞肺癌比较:Meta-Meta-分析结果分析结果 British Medical Journal 11:1995British Medical Journal 11:19954化疗与化疗与 BSC BSC 治疗非小细胞肺癌比

5、较治疗非小细胞肺癌比较:Meta-Meta-分析结果分析结果 British Medical Journal 11:1995British Medical Journal 11:1995风险比P值%绝对受益1年生存率(15%)中位生存期(4 月)长效烷化剂1.260.095-6%-1 月长春花碱 or 依托泊甙0.870.44%含铂方案0.730.00110%1.5 月5Clinical Practice GuidelinesClinical Practice GuidelinesCT prolongs survivalCT should be Platinum-basedCT should

6、be initiated earlyCT should not exceed 6-8 cyclesPlatin-based CT is recommended for PS 0-1 patients晚期晚期 NSCLC NSCLC 一线化疗方案的一线化疗方案的选择选择:JCO 15,8,2996-3018,1997JCO 15,8,2996-3018,19976Stratification:uStage:IIIB vs IVuPS:01 vs 2uWt Loss:5%vs 5%uCNS Mets:no vs yesArm A:Cisplatin+PaclitaxelPaclitaxel:135

7、 mg/m2/24 h Day 1 Cisplatin:75 mg/m2 Day 2q3wkArm D:Carboplatin+PaclitaxelPaclitaxel:225 mg/m2/3 h Day 1Carboplatin:AUC 6 Day 1Arm C:Cisplatin+DocetaxelDocetaxel:75 mg/m2 Day 1Cisplatin:75 mg/m2 Day 1Arm B:Cisplatin+GemcitabineGemcitabine:1000 mg/m2 Days 1,8,15Cisplatin:100 mg/m2 Day 1q4wkq3wkq3wkSc

8、hiller JH,et al.Proc ASCO 36th Annual Meeting.2000;19:abstr 2.Schiller JH,et al.N Engl J Med.2002;346:92-98.RANDOMIZE晚期晚期 NSCLC NSCLC 一线化疗方案的一线化疗方案的选择选择:ECOG 1594:ECOG 1594:Study DesignStudy Design7Paclitaxel+CisplatinGemcitabine+CisplatinDocetaxel+CisplatinPaclitaxel+Carboplatin*P=.001,for comparis

9、on with paclitaxel+cisplatin.P=.001,for comparison with paclitaxel+cisplatin.Schiller JH,et al.N Engl J Med.2002;346:92-98.*晚期晚期 NSCLC NSCLC 一线化疗方案的一线化疗方案的选择选择:ECOG 1594:ECOG 1594:efficacyefficacy8健择健择/顺铂治疗晚期顺铂治疗晚期NSCLCNSCLC生存资料的生存资料的MetaMeta分析分析q 背景:一些随机试验结果显示健择/顺铂与其他含铂的化疗方案的比较，可以延长疾病进展时间(TTP)q 目的：

10、应用荟萃分析在统计效能方面的优势来判断是否健择/铂类较其他含铂方案可以提高生存期和疾病进展时间(TTP)9健择健择+顺铂顺铂 or or 卡铂卡铂其他含铂方案其他含铂方案研究终点研究终点:总生存期总生存期疾病无进展生存期疾病无进展生存期(PFS)PFS)研究目的研究目的患者人群患者人群:晚期非小细胞肺癌晚期非小细胞肺癌10研究设计研究设计:分析分析亚组 1顺铂单药或“第1代或第2代”联合铂方案”(依托泊甙，异环磷酰胺，丝裂霉素，长春花碱）共5项试验(1900 例)亚组 2“第3代药物联合铂类的方案”(长春瑞滨/紫杉醇类)共8项试验(2600 例)基础分析基础分析 所有含铂类的方案所有含铂类的方

11、案 (13(13项试验，项试验，45004500例患者例患者)11 0.5 1 1.5 Van Meerbeeck 2001 Thomas 2002 Schiller 2002 Schiller 2002 Schiller 2002 Scagliotti 2002 Scagliotti 2002 Gridelli 2002 Chang 2001 Sandler 2000 Rudd 2002 Danson 2002 Crino 1999 Cardenal 1999 Overall resultSubgroup 2Subgroup 1Hazard ratioSlide 17 of 27Favour

12、s gemcitabineFavours comparator结果结果:疾病无进展生存期疾病无进展生存期(PFS)PFS)12*健择治疗组在统计学上显著降低风险比率结果结果:疾病无进展生存期疾病无进展生存期(PFS)PFS)结 果疾病无进展生存期中位疾病无进展生存期（月）健择/铂类5.1其他含铂方案4.4风险比(Hazard Ratio)0.87(0.82-0.93)*P0.001绝对受益4.2%(1 year)13健择健择/顺铂方案顺铂方案(N=1861)(N=1861)含铂其他方案含铂其他方案(N=2695)(N=2695)结果结果:总生存期总生存期15*健择治疗组在统计学上显著降低风险比

13、率结果结果:总生存期总生存期结 果总生存期总生存期（月）健择/铂类9其他含铂方案8.2风险比(Hazard Ratio)0.90(0.84-0.96)*0.90(0.84-0.96)*P0.001绝对受益3.9%(1 year)16亚组分析亚组分析:风险比率风险比率 (CI)(CI)疾病无进展生存期(PFS)总生存期 (OS)顺铂单药或第1、2代药物联合铂类方案0.85(0.77-0.94)*0.89(0.82-0.96)*第3代药物联合铂类方案0.84(0.76-0.94)*0.93(0.86-1.01)*p0.05p0.0517结结 论论本 Meta-分析的结果提示:q 总体而言，健择/铂

14、类的联合方案与其它含铂方案 比较，可提供有统计学意义的治疗受益;q 健择/铂类是一线治疗晚期非小细胞肺癌的标准方案。18靶向治疗在靶向治疗在NSCLC治疗中的作用治疗中的作用19抗凋亡抗凋亡PI3-K表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK)的激活EGFR-TKEGFR配体配体RASRAFSOSGRB2PTENAKTSTAT3MEK基因转录基因转录DNAMycMycCyclin D1JunFosP PMAPK增殖增殖抗化疗抗化疗/放疗放疗新生血管新生血管转移转移Balaban et al 1996;Akimoto et al 1999;Wells 1999;Woodburn 1999;Han

15、ahan 2000;Raymond et al 2000 Cyclin D1pYpYpY20易瑞沙易瑞沙:表皮生长因子受体的表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂新生血管形成新生血管形成转移转移抗凋亡抗凋亡浸润浸润增殖增殖配体配体EGFREGFR-TKEGFR-TK 抑制剂抑制剂21NSCLC中的缓解率、中位生存和中的缓解率、中位生存和1年生存率年生存率-20-1001020304001020304050缓解率缓解率(%)50-1001020304050010203040缓解率缓解率(%)生存期的生存期的延长延长（周）（周）1年生存率年生存率的提高的提高(%)缓解率提高缓解率提高

16、3.3%，相当于中位生存期延长，相当于中位生存期延长1周；周；缓解率提高缓解率提高 2%，相当于，相当于 1年生存率提高年生存率提高 1Shanafelt et al 200422根据患者以前接受过的化疗方案个数统计的客观有效率根据患者以前接受过的化疗方案个数统计的客观有效率不论以前失败于多少化疗方案的病人，在不论以前失败于多少化疗方案的病人，在IDEALIDEAL研究中均获得客观缓解研究中均获得客观缓解病人(%)IDEAL 1IDEAL 2Fukuoka et al 2003;Kris et al 2003化疗方案数23易瑞沙在二线治疗中的疗效易瑞沙在二线治疗中的疗效Fukuoka et a

17、l 2003;Hanna et al 2004生存率生存率(%)生存时间生存时间（月）（月）02040608010004812162035%吉非替尼吉非替尼30%30%048121620生存时间生存时间（月）（月）020406080100培美曲塞培美曲塞多西紫杉醇多西紫杉醇24讨论讨论肿瘤相关症状缓解和生活质量作为主观评价指标，与晚期NSCLC的客观评价指标的关系如何？如何评价晚期NSCLC患者的症状和生活质量的改变？靶向治疗药物作为新的抗肿瘤药物，什么才是评价其疗效的合理指标？25肿瘤相关症状缓解肿瘤相关症状缓解和客观疗效之间的相关性和客观疗效之间的相关性26症状改善症状改善与肿瘤缓解与肿瘤缓解/稳定相关稳定相关症状改善率症状改善率 (%)1312n:20313454客观缓解客观缓解肿瘤稳定肿瘤稳定疾病进展疾病进展Douillard et al 200227IDEAL 2(250 mg/day):根据症状改善分析的生存曲线根据症状改善分析的生存曲线Douillard et al 20021.00.80.60.40.20.0201612840自随机开始的时间自随机开始的时间4458265613.63.7YesNo患者患者(n)死亡死亡(n)中位生存中位生存(月月)症状改善症状改善存活比例存活比例28