药物化学抗精神病药.ppt

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1、抗精神失常药分类抗精神失常药分类抗精神病药（本节）抗精神病药（本节）抗抑郁药抗抑郁药（4节）节）抗躁狂症抗躁狂症 抗焦虑药抗焦虑药 奥地利精神病医生弗洛伊德奥地利精神病医生弗洛伊德2 2抗精神病药抗精神病药抗精神病药抗精神病药不影响意识不影响意识不影响意识不影响意识 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 激活精神，改善退缩、淡漠等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状 强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药3 3作

2、用机制作用机制精神分裂症可能与患者脑内精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关过多有关 本类药物本类药物 能阻断中脑能阻断中脑-边缘系统及中脑边缘系统及中脑-皮质通路的皮质通路的DADA受体，减低受体，减低DADA功能功能 5 5化学结构分类化学结构分类1,吩噻嗪类吩噻嗪类 2,噻吨类（硫杂蒽类）噻吨类（硫杂蒽类）3,丁酰苯类丁酰苯类 4,二苯氮卓类二苯氮卓类5,其它类其它类 6 6本节主要授课内容本节主要授课内容1.盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 2.氯氮平氯氮平7 78 8盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪Chlorpromazine Hydrochloride冬冬眠眠灵灵9 9结构和命名结构和命名 NN，N-N-二

3、甲基二甲基二甲基二甲基-2-2-氯氯氯氯-1010HH-吩噻嗪吩噻嗪吩噻嗪吩噻嗪-10-10-丙胺丙胺丙胺丙胺 盐盐盐盐酸盐酸盐酸盐酸盐2-Chloro-N,N-dimethyl-102-Chloro-N,N-dimethyl-10HH-henothazine-henothazine-10-propanamine10-propanamine1010复习指示氢复习指示氢-10H-1 1H H-吡咯吡咯2 2H H-吡咯吡咯3 3H H-吡咯吡咯1111三环类抗精神病药物三环类抗精神病药物母环母环吩噻嗪吩噻嗪的基本结构的基本结构两个苯环，并两个苯环，并两个苯环，并两个苯环，并噻嗪噻嗪噻嗪噻嗪环环环

4、环 1212发现发现在使用抗组织胺药在使用抗组织胺药异丙嗪异丙嗪的过程中，发现的过程中，发现具具具具 镇静作用镇静作用镇静作用镇静作用并并并并 能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间 1313发现发现研究构效关系研究构效关系发现发现Chlorpromazine（1952）具有很强）具有很强的抗精神失常作用的抗精神失常作用 为精神病的化学治疗开辟了新的领域为精神病的化学治疗开辟了新的领域为精神病的化学治疗开辟了新的领域为精神病的化学治疗开辟了新的领域141415151616精神病的治疗精神病的治疗1917 疟疾治疗疟疾治疗

5、1922 睡眠治疗睡眠治疗1927 胰岛素休克治疗胰岛素休克治疗1936 精神外科治疗精神外科治疗1936 电休克治疗电休克治疗1949 锂盐治疗锂盐治疗1952 氯丙嗪氯丙嗪1717合成分析合成分析吩吩噻噻嗪嗪的的合合成成1818合成路线合成路线母核母核+侧链侧链1919理化性质理化性质1，还原性，还原性2,鉴别反应鉴别反应2020还原性还原性 苯并噻嗪苯并噻嗪苯并噻嗪苯并噻嗪母环，易氧化母环，易氧化 注射液注射液 在日光作用下在日光作用下 变质，变质，pHpH值下降值下降 部分病人部分病人 用药后发生用药后发生 严重的严重的光化毒反应光化毒反应 2121光化毒反应光化毒反应2222用抗氧剂

6、用抗氧剂注射液中加入注射液中加入抗氧剂抗氧剂可阻止变色可阻止变色对氢醌对氢醌对氢醌对氢醌连二亚硫酸钠连二亚硫酸钠连二亚硫酸钠连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠维生素维生素维生素维生素C C等等等等2323鉴别反应鉴别反应a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加加加加硝酸硝酸硝酸硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显后可能形成自由基或醌式结构而显后可能形成自由基或醌式结构而显后可能形成自由基或醌式结构而显红色红色红色红色2424鉴别反应鉴别反应b,与与三氯化铁三氯化铁三氯化铁三氯化铁试液作用试液作用显稳定的红色显稳定的红色显稳定的红色显稳定的红色 c,苦味酸

7、盐苦味酸盐苦味酸盐苦味酸盐结晶结晶（mp.175179mp.175179）2525体内代谢体内代谢在肝脏经在肝脏经 微粒体药物代谢酶微粒体药物代谢酶 氧化氧化 体内代谢极体内代谢极 复杂复杂 在尿中存在在尿中存在在尿中存在在尿中存在2020多种代谢物多种代谢物多种代谢物多种代谢物可检测的代谢物有可检测的代谢物有可检测的代谢物有可检测的代谢物有100100多种多种多种多种 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和甲基和侧链的氧化等侧链的氧化等2626代谢过程代谢过程侧链去侧链去N-甲基甲基侧链的氧化侧链的氧化苯核羟化苯核羟化硫原子氧化硫原子氧化2727临床应用临床应用多

8、方面的药理作用，安定作用较强多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 2828X-线衍射结构测定线衍射结构测定ChlorpromazineChlorpromazine和多巴胺的构象和多巴胺的构象能部分重叠能部分重叠Chlorpromazine多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象29292位的氯原子的作用位的氯原子的作用 引起引起 分子分子 不对称性不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征抗精神病作用药物的重要的结构特征抗精神病作用药物

9、的重要的结构特征抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于侧链倾斜于侧链倾斜于侧链倾斜于 含氯原子的苯核含氯原子的苯核含氯原子的苯核含氯原子的苯核 失去氯失去氯 无抗精神病作用无抗精神病作用3030大脑的多巴通道大脑的多巴通道3131Chlorpromazine类的构效关系类的构效关系3232Chlorpromazine的衍生物的衍生物乙酰丙嗪乙酰丙嗪3333Chlorpromazine的衍生物的衍生物奋乃静奋乃静氟奋乃静氟奋乃静3434Chlorpromazine的衍生物的衍生物三氟拉嗪三氟拉嗪哌泊塞嗪哌泊塞嗪3535Chlorpromazine的衍生物的衍生物 美索达嗪美索达嗪363637

10、37奋乃静（奋乃静（Perphenazine）过非那嗪过非那嗪3838氟奋乃静的氟奋乃静的长效药物长效药物侧链醇羟基与长链脂肪酸成侧链醇羟基与长链脂肪酸成侧链醇羟基与长链脂肪酸成侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯酯酯酯前药前药前药前药 改变脂溶性，延长作用时间改变脂溶性，延长作用时间改变脂溶性，延长作用时间改变脂溶性，延长作用时间 供肌注供肌注供肌注供肌注 适用于拒服药、以及需适用于拒服药、以及需适用于拒服药、以及需适用于拒服药、以及需 长期治疗的患者长期治疗的患者长期治疗的患者长期治疗的患者3939氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯药效两周药效两周药效四周药效四周4040氯普噻吨Chlor

11、prothixene泰尔登泰尔登泰尔登泰尔登4141结构特点结构特点有双键有双键 存在几何异构体存在几何异构体存在几何异构体存在几何异构体顺式（顺式（顺式（顺式（）和反式（）和反式（）和反式（）和反式（）抗精神病作用抗精神病作用抗精神病作用抗精神病作用 顺式比反式强顺式比反式强顺式比反式强顺式比反式强7 7倍倍倍倍 4242解释解释顺式异构体顺式异构体 与与 多巴胺分子多巴胺分子 部分重叠部分重叠 4343作用作用与与Chlorpromazine相似相似 用于用于 伴有抑郁和焦虑的精神分裂症伴有抑郁和焦虑的精神分裂症伴有抑郁和焦虑的精神分裂症伴有抑郁和焦虑的精神分裂症更年期抑郁症更年期抑郁症更

12、年期抑郁症更年期抑郁症焦虑性神经官能症焦虑性神经官能症焦虑性神经官能症焦虑性神经官能症 4444结构改造结构改造-泰尔登类似物泰尔登类似物珠氯噻醇珠氯噻醇氟哌噻吨氟哌噻吨45454646氯氮平氯氮平Clozapine氯扎平氯扎平4747结构特点结构特点属苯二氮卓类抗精神病药属苯二氮卓类抗精神病药 三环母核不在同一平面三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限使哌嗪环自由旋转受限使哌嗪环自由旋转受限使哌嗪环自由旋转受限4848作用作用广谱抗精神病药，作用强广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻锥体外系反应轻锥体外系反应轻锥体外系反应轻

13、对其它药物治疗无效的病人也可能有效对其它药物治疗无效的病人也可能有效对其它药物治疗无效的病人也可能有效对其它药物治疗无效的病人也可能有效4949作用靶点作用靶点可以增高多巴胺的更新率可以增高多巴胺的更新率同于其它抗精神病药同于其它抗精神病药同于其它抗精神病药同于其它抗精神病药 但阻断多巴胺受体的作用弱但阻断多巴胺受体的作用弱 5050治疗毒性治疗毒性在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生产生硫醚硫醚类代谢物类代谢物从而产生毒性从而产生毒性 5151药物代谢药物代谢口服吸收好，口服吸收好，肝脏首过代谢肝脏首过代谢 生物利用度生物利用度 50%在体内经在体内经N-

14、氧化，氧化，N-去甲基，去卤素等广去甲基，去卤素等广泛代谢泛代谢 代谢产物主要从尿、粪便中排出代谢产物主要从尿、粪便中排出仅仅5%以原药排出以原药排出5252构效关系构效关系 集中在集中在2，5，8位位 的的 取代取代得到一系列常用得到一系列常用 药物药物 5353研究目标研究目标分开分开 抗精神病作用与锥体外系副作用抗精神病作用与锥体外系副作用 ClozapineClozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外具有较好的抗精神病作用，锥体外具有较好的抗精神病作用，锥体外具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍 5454非经典的抗精神病药非经典的抗精神病药利培酮利培酮奥氮平奥氮平5555主要内容主要内容1、重点药物、重点药物 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 2 2、其它抗精神病药物、其它抗精神病药物、其它抗精神病药物、其它抗精神病药物 三环类三环类三环类三环类 非典型非典型非典型非典型5656谢谢！谢谢！5757