过敏性紫癜肾炎诊诒进展.ppt

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1、过敏性紫癜肾炎诊治进展过敏性紫癜肾炎诊治进展（HSP N）(Henoch-Schnlein purpura nephritis)1837年由Schnlein首次报道紫癜与关节疼痛的相关性；1874年Henoch 报道 4例儿童患有 皮疹、肠绞痛、血便、关节疼痛；1899年Henoch 出血性肾小球肾炎 加入综合征，由此完成了过敏性紫癜的经典定义。Henoch-Schnlein purpura(HSP)是一种系统性血管炎，以皮疹、胃肠道病变、关节炎、肾小球肾炎 为主要临床表现由IgA免疫复合物沉积引起小血管炎 (1994年系统脉管炎命名国际商讨会议)过敏性紫癜概述紫癜性肾炎（HSPN）概述发病率

2、发病率儿童过敏性紫癜，大概为15万/年，其中1562%肾脏受累，是儿童肾病的常见病因。大多呈良性、自限性过程，也有反复发作或迁延数年，约515%患儿进展至肾功能不全成人过敏性紫癜患者中4585%肾脏受累，临床表现相对较重，预后相对较差，约30%进展至肾功能不全紫癜性肾炎病理改变：小血管无菌性炎症为病理基础IgA等免疫循环复合物沉积于肾小球毛细血管或基底膜是紫癜肾发病的主要机制。紫癜性肾炎肾小球肾小球小动脉小动脉小叶间动脉小叶间动脉讨论提纲发病机制发病机制临床及病理表现临床及病理表现转归和预后转归和预后治疗治疗诊断标准（儿童和成人）诊断标准（儿童和成人）病理分级（病理分级（WHO/ISKDC/南

3、京）南京）病因病因紫癜性肾炎病因外因外因主要为各种致敏因素，如感染、食物、药物，其他如花粉、油漆、寄生虫等使机体发生变态反应而引起，其中呼吸道感染及药物过敏很常见国外有接种肝炎疫苗、艾滋病病人及肾移植后病员发病的报道。另外，Novak J 等发现HSP与幽门螺旋杆菌（HP）感染有关，与HP相关的IgG抗体多见于急性期，IgA抗体与慢性胃肠症状相关。内因内因机体本身的某些遗传素质可能与HSPN发病有关。发病机制炎症炎症自身抗体自身抗体机体机体导敏源导敏源紫癜性肾炎的发病机制尚有多种因素参与紫癜性肾炎的发病过程尚有多种因素参与紫癜性肾炎的发病过程T细胞激活功能受损C4基因缺失IgA1分子绞链区氧联

4、低聚糖存在异常糖基化?超抗原?临床表现肾外表现水泡和出血水泡和出血坏死性皮损坏死性皮损胃肠道受累胃肠道受累48%48%96%96%35%35%61%61%J Am Soc Nephrol 13:1271-1278,2002J Am Soc Nephrol 13:1271-1278,2002 Pillebout Pillebout 对对250250例成人例成人HSPNHSPN进行分进行分析，肾外表析，肾外表现出现的几现出现的几率率临床表现首发症状关节炎关节炎肾脏受累肾脏受累 Pillebout Pillebout 对对250250例成人例成人HSPNHSPN进行分进行分析，各临床析，各临床表现作

5、为首表现作为首发症状的几发症状的几率率J Am Soc Nephrol 13:1271-1278,2002J Am Soc Nephrol 13:1271-1278,200283%83%9%9%8%8%2/2502/250临床表现主要临床表现 Vol 369 March 24,2007紫癜关节炎腹痛肾炎复发临床表现次要临床表现 Vol 369 March 24,2007神经症状肠套叠胰腺炎肺出血紫癜性肾炎的病理表现光镜光镜最常见为局灶节段性或弥漫性系膜增生可伴不同程度的新月体形成局灶性节段性肾小球坏死、毛细血管腔内血栓形成伴纤维素样坏死，并可进展至球型硬化偶见类似系膜毛细血管性肾炎的变化有些病

6、例呈膜增生性，有肾小球基底膜双轨征电镜电镜可见系膜细胞增生、基质增加，有广泛的系膜区及内皮细胞下不规则电子致密物沉积免疫荧光免疫荧光IgA在系膜区呈颗粒样沉积，也可有IgG、IgM、C3、备解素和纤维蛋白相关抗原沉积。内皮细胞下、毛细血管袢亦可见沉积紫癜性肾炎的病理表现a ab ba:HEa:HE染色：节段坏死新月体性染色：节段坏死新月体性（segmental necrotizing crescentic glomerulonephritissegmental necrotizing crescentic glomerulonephritis）b b：免疫荧光：系膜区：免疫荧光：系膜区IgAI

7、gA沉积沉积C C：电镜：电镜：There are electron-dense There are electron-dense deposits in the mesangium(arrow),and deposits in the mesangium(arrow),and segmentally in subendothelial segmentally in subendothelial locations(arrowhead).locations(arrowhead).系膜区和内皮下系膜区和内皮下电子致密物沉积电子致密物沉积A A：PASPAS染色：染色：focal and segm

8、ental mesangial focal and segmental mesangial hypercellularity with associated hypercellularity with associated capillary luminal leukocytes(arrow).capillary luminal leukocytes(arrow).局灶节段系膜增生伴毛细血管白细胞浸润局灶节段系膜增生伴毛细血管白细胞浸润B B：免疫荧光：免疫荧光：IgA in IgA in mesangial regions and mesangial regions and segmenta

9、lly along segmentally along capillary capillary 在系膜区和毛在系膜区和毛细血管壁沉积细血管壁沉积 Mollica（1992年）提出，如HSP出现下列指标中的两项则诊断为肾脏损害 尿蛋白4mg/（m2h）血尿10RBC/HP 血压该年龄正常值+2SD 尿素氮 19.3mmol/L(54mg/dL),血肌酐)紫癜性肾炎的诊断标准紫癜性肾炎的诊断标准(儿童)目前国内尚无统一的临床诊断标准目前国内尚无统一的临床诊断标准19991999年上海市儿科专业组提出以下草案：年上海市儿科专业组提出以下草案：1、双下肢或四肢出现对称性紫癜，或同时 有胃肠道、关节疼痛

10、等症状；2、血小板计数正常；3、病程中或紫癜消失后出现血尿（镜下或肉眼）、蛋白尿或管型；4、尿蛋白定量0.1g/(kgd)可作为肾病综合征型中国新药与临床杂志，中国新药与临床杂志，19991999，1818（5 5）：）：307-309307-309紫癜性肾炎的诊断标准(儿童)2000年全国儿科肾小球疾病临床分类会议上提出年全国儿科肾小球疾病临床分类会议上提出HSPN诊断草案：诊断草案：HSPHSP病程中病程中(多数在多数在6 6月内月内)出现血尿和出现血尿和/或蛋白尿或蛋白尿临床分型为：1、单纯性血尿或单纯性蛋白尿；2、血尿和蛋白尿；3、急性肾炎型；4、肾病综合征型；5、急进性肾炎型；6、慢

11、性肾炎型。紫癜性肾炎的诊断标准(成人)成人诊断标准尚未统一成人诊断标准尚未统一国内拟用的标准为：国内拟用的标准为：1 有确切的皮肤紫癜史，伴有确切的皮肤紫癜史，伴/或不伴消化道或关节或不伴消化道或关节症状症状 2 尿检异常，伴尿检异常，伴/或不伴水肿、高血压、和肾功能或不伴水肿、高血压、和肾功能不全不全 3 肾活检免疫荧光以肾活检免疫荧光以IgA沉积为主沉积为主 4 排外排外IgAN、SLESLE及血小板减少性紫癜及血小板减少性紫癜 ISKDC病理分级（1975年国际儿童肾病研究会）:无异常:系膜增生伴新月体形成75%,.局灶性,.弥漫性。:系膜毛细血管性肾炎(膜增生性肾炎)。ISKDC分级与

12、预后相关，分级与预后相关，2000年我国儿科肾脏病年我国儿科肾脏病学组采用学组采用ISKDC分级分级紫癜性肾炎的病理分级(WHO)WHOWHO组织学分级（光镜）：组织学分级（光镜）：包括微小病变、微小病变伴局灶节段增生、局灶增生性肾炎（轻度）3种；：弥漫增生性肾炎（轻度）、弥漫增生性肾小球肾炎轻度伴局灶性节段病变明显；：局灶增生性肾炎（中度）、弥漫增生性肾小球肾炎（中度）；：弥漫增生性肾炎（重度）、终末期肾衰竭。紫癜性肾炎的病理分级(2007年南京福州总医院):轻微肾小球病变:系膜增生（A.局灶/节段性；B.弥漫性）:系膜增生，75%肾小球伴新月体形成/节段性病变（硬化、粘连、血栓、坏死）:膜

13、增生性肾小球肾炎我院紫癜肾炎综合分型轻型轻型临床表现临床表现 为镜下血尿,少量尿蛋白/24),通常无高血压和肾功能损害。病理改变病理改变 为肾小球系膜增生性病变,无明显肾小管间质损伤。(ISKDC分类II级以下，WHO分类I-II级)中型中型临床表现临床表现 介于轻型和重型之间,有以下情形之一者即属中型紫癜性肾炎:1、尿蛋白/24；2、大量镜下血尿和/或一过性以及孤立性肉眼血尿；3、伴有高血压;4、伴有轻度肾功能损害。病理改变病理改变 为肾小球弥漫系膜增生性病变或局灶节段硬化性病变,(ISKDC分类IIb-IIIa级，WHO分类II-III级)我院紫癜肾炎综合分型重型重型临床表现临床表现为肾病

14、综合症（尿蛋白/24）伴/不伴肉眼血尿、高血压、肾功能损害,部分患者表现为急进性肾小球肾炎。病理改变病理改变 为重度肾小球系膜增生性病变,可为膜增殖样病变,大量新月体形成(30%)、伴肾小球毛细血管袢坏死、血栓等急性病变。(ISKDC分类IIIb级以上，WHO分类III-IV级)我院紫癜肾炎综合分型 一般治疗 激素与免疫抑制剂 血浆置换 抗凝疗法 其它 紫癜性肾炎的治疗一般治疗 急性期有：发热、消化道和关节症状显著者，应注意休息，积极寻找和去除可能的过敏原有明确的感染或病灶时应选用敏感的抗生素，但应尽量避免盲目的预防性用抗生素。可选用抗组胺药物：曲尼思特、扑尔敏、赛庚啶、息斯敏等。激素与免疫抑

15、制剂传统治疗常以皮质激素 联合使用联合使用免疫抑制剂 但由于研究方法与标准的不统一，目前尚难对其治疗效果下结论。Effect of early corticosteroid therapy on development of Henoch-Schnlein nephritis.（摘要）157例无肾脏损害的HSP患儿对照试验：强的松组（n=61）对照组（n=96）强的松：1-2mg/kg/d1-2周，后1周内减完口服激素治疗试验1（2007年）J Nephrol.2007 Jul-Aug;20(4):406-9 试验结果强的松组17例患者（27.8%）对照组18例患者（18.7%）发生肾脏损害

16、表明HSP早期使用激素 不能防止肾脏损害的发生口服激素治疗试验2（2006年）Early prednisone therapy in Henoch-Schnlein purpura:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial171例HSP患者 616岁，尿检RBC10/HP，尿蛋白50%新月体形成者使用甲泼尼龙冲击治疗（连续3天），此后改为口服强的松（）和环磷酰胺（2mg/kg/d），可以有效防止疾病进展。Pediatr Nephrol,1998,12:238-243 目前激素使用观点 有严重的关节或腹部症状，泼尼松1-2mg/（kgd

17、）用7-14天即停用 表现为肾病综合症，泼尼松1-2mg/（kgd）不短于8周，取效后逐渐减量到停药 急进性肾炎或肾活检提示50%新月体形成者，可用甲基泼尼松龙冲击连续3日为一疗程，此后改为口服强的松环磷酰胺（CTX）试验1（2004年）Henoch-Schnlein purpura nephritis:course of disease and efficacy of cyclophosphamide56例HSPN患儿 eGFR 35 ml/min/1.73 m2,肾组织活检ISKDC病理分级级或以上 大量蛋白尿至少一月n环磷酰胺组 对照组 环磷酰胺组：环磷酰胺90 mg/m2/d42d和支

18、持治疗 对照组：支持治疗，包括饮食调节、利尿、维生素、树脂n随访至少5年n结果：治疗组和对照组没有区别，包括肾脏缓解率和进展至ESRD的比例。Pediatr Nephrol(2004)19:5156激素联合免疫抑制剂回顾性研究（2007年）Outcome of Henoch-Schnlein purpura nephritis treated with long-term immunosuppression.27例患儿ISKDC分级3b，平均eGFR91.3 ml/min per 1.73 m2，平均尿蛋白/肌酐 556 mg/mmol 治疗方案：每日激素+环磷酰胺 8-12周，后改为强的松间

19、日服用+硫唑嘌呤 8-12 月。平均随访时间：7年结果：37%完全缓解，40.7%有持续性蛋白尿，7.4%有持续性蛋白尿和高血压，14.8%进展至ESKF。尽管长期免疫抑制治疗，3b及以上的HSPN多有持续性肾脏损害。Pediatr Nephrol.2007,22(10):1717-22.环孢素A（CsA）试验1（2005年）Henoch-Schnlein purpura nephritis with nephrotic-range proteinuria:histological regression possibly associated with cyclosporin A and st

20、eroid treatment 8例HSPN患儿环孢素A联合激素治疗结果：6例患儿重复肾活检 病理改变减轻，治疗前3例a 和3例b；治疗后1例和5例级。活动指数降低（8.3+/-1.6 vs.3.5+/-1.5,p=0.031）慢性化指数和小管间质评分没有改变 尿蛋白减少（3.2+/-2.3 to 0.1+/-0.1 g/m2）肾功能均正常 环孢素A可以减轻HSPN患儿的尿蛋白和病理改变Scand J Rheumatol.2005;34(5):392-5.Cyclosporin A therapy for severe Henoch-Schnlein nephritis with nephro

21、tic syndrome 7例HSPN患者，表现为肾病综合征平均随访年（2-9）结果 24小时尿蛋白由9.2 g/m2/d 降至 0.3 g/m2/d(p=0.016)血肌酐 由 2.1 g/dl 升至 4.6 g/dl(p=0.016)重复肾活检示活动指数降低6.4+/-3.3 vs 3.5+/-1.2,p=0.042,慢性化指数和小管间质评分没有改变 CsA可用于肾病综合征型HSPN 环孢素A（CsA）试验2（2005年）Pediatr Nephrol.2005 Aug;20(8):1093-7 霉酚酸酯（MMF，骁悉）我国学者报道霉酚酸酯联合激素治疗HSPN患者（病理级及以上），发现血肌

22、酐、血尿素氮、缓解缓解尿蛋白定量血尿均明显缺乏大宗随机对照试验来氟米特（来氟米特（LEF）我国学者报道来氟米特（LEF）或霉酚酸酯（MMF）联合激素治疗临床表现为肾病综合征的HSPN结果：结果：临床缓解率相似，不良反应轻微价格经济，适合长期服用 优点优点治疗多了一种选择缺点：缺点：只观察了6个月，大部分病例仅获部分缓解，其远期疗效还有待进一步随访。孙剑等孙剑等.来氟米特与霉酚酸酯治疗表现为肾病综合征的过敏紫癜性肾炎的来氟米特与霉酚酸酯治疗表现为肾病综合征的过敏紫癜性肾炎的疗效比较疗效比较.中国中西医结合肾病杂志中国中西医结合肾病杂志.2008,9(8):691-693.血浆置换试验1（2007

23、年）Treating severe Henoch-Schnlein and IgA nephritis with plasmapheresis alone.14例HSPN患儿和2例IgAN患儿ISKDC分级3级，平均eGFR56 ml/min per 1.73 m2，平均尿蛋白/肌酐 590 mg/mmol在2周内至少给与9次血浆置换90 ml/kg（单用血浆置换）平均随访4年（）结果：除一例患者需要肾移植外，其余eGFR正常，尿蛋白/肌酐比值正常或轻度升高，没有高血压 严重HSPN单用血浆置换而不需免疫抑制剂可以获得很好的恢复 不足之处：需要随机对照试验Pediatr Nephrol.200

24、7 Aug;22(8):1167-71 血浆置换Hattori等对9名急进性紫癜性肾炎患儿（其中6例没有应用其他任何治疗情况下）行单一血浆置换法，4例痊愈，两例仅有镜下血尿，3例在改善后反弹。可祛除血浆中免疫介质及产物，改善肾功能。HSPN病员中大多有血IgA升高、循环免疫复合物出现及组织中IgA复合物沉积，故血浆置换法，特别是选择性双重血浆置换法（DFPP）理论上是很有效和具有前景的治疗手段。目前国内报道不多，国外学者多主张对重症病例或在病程早期采用该法。抗凝药物本病的发病机制及病情发展过程中有明显的血管炎表现，存在血管强烈收缩、微血栓形成、血小板聚集性增加、PGI2 减少、TAX2增加等异

25、常，故抗凝治疗为必要。常用药物有4类：1、血小板抑制剂：如吲哚美新、阿司匹林。2、增加血小板内环腺苷酸(cAMP）PGE：双嘧达莫。3、凝血酶抑制剂：如肝素或低分子肝素4、另有学者推荐使用尿激酶静脉冲击疗法治疗重症HSPN，剂量为2500u/kg，尿激酶治疗HSPN的机制尚不清楚，可能是通过对系膜基质的消化来起作用的。ACEI/ARBACEI/ARB近年来认识到肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在本病发生发展中起作用ACEI和ARB能减轻蛋白尿、控制高血压、保护肾功能常用苯那普利10mg/d或氯沙坦50mg/d口服。有人使用双倍剂量。其他治疗大剂量丙种球蛋白 可中和抗原、封闭抗体、抑制炎

26、症反应。国内外均有使用成功报道，但缺乏大样本资料。中医中药 研究很活跃，对其辨证施治的组方较多，特别是雷公藤多甙、火把花根、川芎嗪等已具有较明确的疗效。扁桃体摘除术 一个回顾性研究发现HSPN早期行扁桃体摘除术可能缩短疾病病程。但需要随机对照试验证实。干细胞移植 有前途的治疗。其它可供选择的疗法其它可供选择的疗法其它可供选择的疗法其它可供选择的疗法静脉免疫静脉免疫球蛋白球蛋白 扁桃腺扁桃腺切除术切除术 他汀类他汀类药物药物 抗氧抗氧化剂化剂 我院治疗方案轻型轻型HSPN急性期治疗急性期治疗强的松0.6/(),服用4周后逐渐减量,每2周隔日减5,逐渐减量至隔日顿服,维持量为隔日10雷公藤多甙1/

27、()曲尼思特0.1 tid维持期治疗维持期治疗经上述治疗至尿蛋白转阴者,可停用激素,继续用雷公藤多甙和曲尼思特维持,总疗程不得短于1年我院治疗方案中型中型-方案一方案一急性期治疗急性期治疗甲基强的松龙()冲击0.5/,静滴3天强的松0.5/(),服用4周后逐渐减量,每2周隔日减5,逐渐减量至隔日顿服,维持量为隔日10。雷公藤多甙1/()。曲尼思特0.1,3次/。维持期治疗维持期治疗经上述治疗至尿蛋白转阴者,可停用激素,继续以下药物治疗,总疗程不得短于2年。维持期应注重控制慢性纤维化病变的发展。雷公藤多甙1/()。曲尼思特0.1,3次/。或我院治疗方案中型中型-方案二方案二急性期治疗急性期治疗甲

28、基强的松龙()冲击0.5/,静滴3天强的松0.5/(),服用4周后逐渐减量,每2周隔日减5,逐渐减量至隔日顿服,维持量为隔日10。爱若华（来氟米特）前三天50mg/d，以后2040mg/d，推荐30mg/d。曲尼思特0.1,3次/。维持期治疗维持期治疗 n经上述治疗至尿蛋白转阴者,可停用激素,继续以下药物治疗,总疗程不得短于2年。维持期应注重控制慢性纤维化病变的发展。爱若华2040mg/d。6-12月后改为雷公藤多甙20mg tid维持。曲尼思特0.1,3次/。或我院治疗方案重型重型急性期治疗急性期治疗 方案方案1（骁悉）合并冲击治疗（骁悉）合并冲击治疗）(1)禁忌证:3000/3、,或伴活动

29、性感染。(2)用法:起始治疗剂量/6个月1 5/6个月1.0/12个月。总疗程2年以上。（体重在50Kg以上选择较大剂量，否则，选较低剂量）治疗过程中出现3000/3,剂量减半;如2000/3,暂停,并发感染如肺炎,减至0.5/或暂停,激素同时减量,待感染完全控制后1周加至原剂量。克3天为一疗程，必要时重复12疗程。我院治疗方案重型重型急性期急性期-方案二方案二（与环磷酰胺()双冲击疗法）(1)适应证:重型患者急性期、无条件使用者。(2)禁忌证:感染、3000/3、肝酶(、)升高。(3)治疗方案:和强的松用法同方案。(4)用法:0.75/2,静脉滴注,每月1次,连续用6个月改为每3个月静滴1次

30、,总剂量8.0。剂量调整:肾功能不全者剂量减半;首剂冲击后710检查血常规,如3000/3,下次剂量减至0.6;如果1500/3,停用本方案;(5)曲尼思特0.1 tid紫癜性肾炎的转归HSPN中儿童约515%、出现肾功能不全出现肾功能不全成人约30%至今尚无任何研究证明何种治疗可预防肾衰竭的发生。紫癜性肾炎的预后病员预后与以下独立因素相关：1、发病年龄：成人发病预后较儿童差（大于50岁预后更差）2、临床症状、性别与预后无关3、发病初即有肾功能不全者预后很差4、尿蛋白大于1g/24h者预后差；有肉眼血尿者可能出现急性肾功能不全；5、病理表现中间质纤维化面积、肾小球纤维素样坏死、肾小球硬化的程度决定预后。6、病理分级和新月体出现的多少或程度对预后的影响现争论较多，但多数学者认为有一定关系。7、Rigante D提示临床表现中儿童持续1月以上的皮疹与肾损害及病情复发有关 LOGO谢谢！