1新版GMP对质量控制的基本要求太原.pptx

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1、单元单元1:新版新版GMP对质量控制的基本要求对质量控制的基本要求培训的内容：培训的内容：单元1:新版GMP对质量控制的基本要求单元2:制药企业实验室设计单元3:化学实验室人员培训与资格评定单元4:实验室安全管理单元5:取样管理单元6:实验室原始数据管理单元7:计算机（化）系统管理与验证单元8:实验室GMP审计与常见问题单元目录：单元目录：内容1：什么是质量控制？内容2：实验室在GMP的作用内容3：实验室的主要活动内容4：2010版GMP对质量控制（实验室）部分条款修订的思路内容5：部分疑难条款理解内容内容1：什么是质量控制？：什么是质量控制？什么是质量管理？什么是质量管理？什么是质量保证？什

2、么是质量保证？什么是质量控制？什么是质量控制？硬实力技术技术物理物理功能，外观，合格率功能，外观，合格率质量检验汽车表盘，速度表，油表汽车表盘，速度表，油表关系关系事理事理法律，制度，规章法律，制度，规章质量保证交通法规，罚款，扣分交通法规，罚款，扣分软实力管理管理人理人理文化，意识，价值观文化，意识，价值观管理质量驾驶技经验，素质驾驶技经验，素质药品生产中质量控制是什么含义？药品生产中质量控制是什么含义？案例分析：案例分析：关于关于XXXX批批PH值超限的调查报告值超限的调查报告 1.情况简介情况简介 2002年3月一共生产10批低浓度产品、1批中浓度产品、1批高浓度产品，在2002年4月1

3、7日经过内控质量检验合格后报送中检所进行成品检验，在5月23日接到中检所电话通知，得知其中200203201批（中浓度）中检所测定PH项目值为7.5，复测为7.4，超过质量标准规定的5.07.2的标准范围，得知这一信息后，质量部立即对在库产品进行复测，复测时，发现QC的PH计在测试时，仪器反应不够灵敏，测定的复样值为7.12，（该批出厂检验测定值为7.18），更换PH值电极后，PH计反应灵敏，测定的复样值为7.4与中检所测定的值相符，根据这一情况后，质量部与中检所进行联系请求放置一段时间后再进行复测，经过放置一个半月后，中检所复测仍为7.4，超出质量标准的规定上限，2002年7月19日电话通知

4、质量部该批将出具不合格报告。2. 调查过程及依据调查过程及依据 为了全面的、系统的调查此次不合格品产生的原因，调查分为以下几个步骤：l200203210批生产、质量检验过程的调查；lPH计计量校验情况和使用情况的调查；l历史上出厂校验与中检所检验数值差异统计分析；lPH调试小试试验结果分析。在调查时，查阅了以下的相关记录和文件：l 200203201批生产记录和检验记录；l PH计的计量检验记录和检验合格证；l中检所检验报告和1999年至今生产的产品检验报告；l生技部PH调节小试记录。 三三. 几点疑问几点疑问 通过调查相关的记录和试验结果，发现以下几点疑问：1. 为什么同时使用同一批稀释液生

5、产的高浓度成品，其PH值没有超标，QC检验PH值为6.9。2. 为什么在2002年3月生产的低浓度306310批有关PH项目的验证中，灭菌后后的成品PH值没有按事先预计的那样降低，反而升高0.10.3。3. 为什么在生产过程中，调节PH值时会出现反复调节的情况，调节次数越多，QC测的PH数值越反复无常。如在307调节7次、309调节6次、201和101调节5次。4. 为什么PH计在自校过程时，先在标准液PH6.8标定，后在PH4校正，在随后的测试过程中，仪器没有按线性规律变化，出现失准情况。5. 为什么PH计在2001年9月更换了电极后，生产了25批产品进行了测试，仅其出现一批不合格的情况。6

6、. 根据历年出厂检验与中检所检验差异统计，发现两个检验结果的最大差异为（0.50.9），为什么在出厂检验时，发现检验结果为PH7.2没有进行复测。7. 根据历年出厂检验与中检所检验差异统计，发现在2002年6月以前的产品基本为负误差（注：中检所出厂检验），偶尔出现正误差，2001年9月11月的产品出现正、负误差（0.30.3），2002年3月的产品出现均为正误差（0.00.3），为什么质量标准的上限没有考虑检验方法的误差，而制订上限标准为7.2。8. 根据中检所的检验数据可以看出，2001以前生产检验的结果，平均为PH6.5；2001年5月6月生产的产品检验结果，平均PH6.9；2001年9月

7、11月生产的产品检验结果，平均PH6.9，而2002年3月生产的产品检验结果，平均PH7.1，为什么会出现越来越高的趋势。9. 为什么在进行200203307310四批验证中，成品的PH值检验项目的测定值与验证时测的数值会有（0.00.3）的差异。10. 在调查过程中，查阅生产过程、质量检验过程没有查阅到相关的原始数据记录。 四四. 可能存在的原因可能存在的原因1.造成检验误差较大的原因主要有： 在2001年9月PH计更换了电极，从中检所与出厂检验的差异趋势上看，出现了异常的情况，电极的灵敏度影响了PH测定的精度； 由于PH计更换电极，反应不够灵敏影响了PH计的读数的准确性； 标准液配制可能出

8、现了一定的误差，有可能造成PH计标定时的准确性，进而影响PH计的测试的准确性。2.对于超常、超差的检验结果缺乏有效的复核、调查、分析和跟踪 目前，QC没有对检验出现的超常、超差的检验结果，进行有效控制的管理规定； 此次，出厂检验的结果为PH7.2，其值处在规定标准的上限，没有及时、有效的对此异常的情况，进行复核、分析和评价，采取相关的纠正措施。3.对稀释液、成品PH值的变化趋势和影响因素缺乏系统的了解 在生产过程中对PH调节的机理目前缺乏有效的了解，在生产过程中经常出现反复调节的情况，调节次数越多，变化规律约反复无常；可能生产工艺还不够完善； 从生技部目前进行的PH实验小试结果看，影响PH变化

9、的主要因素是稀释液在空气暴露的时间，空气暴露时间越长，PH下降越大，目前初配罐没有加盖，可能造成调节时间越长，暴露时间也约长，影响了稀释液的稳定性；但在7月份进行的小试中又没有这样的规律。有关PH的因素还有待进一步调查和验证。 稀释液调节好以后，加入原菌液，PH的变化规律是下降的趋势，但从20020307310批的验证结果看，经过灭菌以后，溶液的PH又现上升的趋势。4.质量内控标准的制订缺乏有效的、科学的、系统的依据 目前，稀释液内控质量标准规定PH7.07.5，从目前验证的结果来看，其标准规定的不够合理，缺乏有效的验证依据，目前验证情况，灭菌后，溶液的PH值会上升，其升降幅度为（0.10.3

10、），如果稀释液按标准调节到PH7.5，经过灭菌后又可能达到PH（7.27.6），处于标准的边缘值或超限。 不同规定浓度的成品使用同一个稀释液质量标准没有有效的验证依据，同时生产的高浓度成品的PH6.9，而中浓度成品为PH=7.2，说明原菌液的性状对稀释液的PH有一定的影响且影响的程度并不相同。 成品的内控质量标准PH规定为PH（5.07.2）没有全面的、系统的考虑检验方法的误差、与中检所的检验结果差异，从历史数据看，出厂检验与中检所检验的结果有（0.50.9）的差异，在制订内控质量标准时，并没有设定警戒线，防止检验误差造成送检不合格的结果。 案例的启示：？案例的启示：？ 质量控制的含义？ 质量

11、控制的价值？ 质量控制与实验室管理的区别？ 质量控制工作的范围、深度？质量控制的价值的实现途径：质量控制的价值的实现途径：途径1:检验方法与质量标准的建立途径2:实验室控制内容内容2：实验室在：实验室在GMP的作用的作用实验室在实验室在GMP的重要性的重要性样品样品释放释放实验室的客户是谁？实验室的客户是谁？ 谁是你的客户？ 他们在你这里能到什么？准确、一致、适用、完整、及时准确、一致、适用、完整、及时内容内容3：实验室的主要活动：实验室的主要活动QC实验室活动：实验室活动：样品取样与接收样品取样与接收样品记录样品记录样品取样与接收样品取样与接收样品测试样品测试结果复核结果复核报告释放报告释放

12、培训培训管理管理数据库数据库方法更新方法更新试剂与标准品试剂与标准品校准与维护校准与维护追溯追溯准确、有效的数据来自：准确、有效的数据来自：正确的方法正确的方法转移转移合格的合格的对照品对照品实验的信任实验的信任经确认的经确认的系统适应性系统适应性正确可靠的正确可靠的方法方法经培训具有资质经培训具有资质的分析人员的分析人员校准与确认校准与确认的仪器的仪器准确待报告准确待报告与记录信息与记录信息制药企业实验室的工作范围制药企业实验室的工作范围 物料、中间产品与成品的检测与放行 环境监控与趋势评价 工艺验证、清洁验证的取样与测试 新供应商的物料检测与小试、中试样品测试 质量标准与检测方法的转移、确

13、认与开发 产品稳定性的测试与评价内容内容4：2010版版GMP对质量控制（实验对质量控制（实验室）部分条款修订的思路室）部分条款修订的思路98版版GMP有关实验室要求的局限性有关实验室要求的局限性 内容局限于实验室现场的要求 内容局限于制度层面的要求 内容局限于产品静态控制要求。2010版版GMP对质量控制（实验室）部分条款修对质量控制（实验室）部分条款修订的思路（订的思路（1） 增加质量控制的体系管理管理的要求 完善技术要求，覆盖人员、设施和工作环境、设备、试剂与标准品 完善了质量控制从方法与标准建立到样品检测全过程的控制要求 增加对药品质量动态控制的要求， 如稳定性实验 物料与产品效期的研

14、究2010版版GMP对质量控制（实验室）部分条款对质量控制（实验室）部分条款修订的思路（修订的思路（2） 完善关键质量控制技术要求的实施原则取样、 OOS处理 工作标准品 提高质量控制人员的工作深度 标准与方法建立与转移 数据库的建立与分析内容内容5 5：部分疑难条款理解：部分疑难条款理解29疑难条款理解：疑难条款理解：第二百一十七条质量控制实验室的人员、设施、设备应当第二百一十七条质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。与产品性质和生产规模相适应。 企业通常不得进行委托检验，确需进行委托检验的，应当企业通常不得进行委托检验，确需进行委托检验的，应当按照第十一章中委托检

15、验部分阐述的原则，委托外部实验室按照第十一章中委托检验部分阐述的原则，委托外部实验室进行检验，但应当在检验报告中予以说明。进行检验，但应当在检验报告中予以说明。实验室的规模、设备、空间与人员的满足要求： 覆盖所有生产产品的成品检测项目，根据质量控制对物料、中间产品等部分项目的需要； 满足正常批量的检测能力所需要的设备、人员与空间需要。30疑难条款理解：第二百一十八条质量控制负责人应当具有足够的管理第二百一十八条质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室。个实验室。质量控制负责人的资质： 质量负责人的工作主

16、要范围： 其所负责部门与区域待质量文件（标准、方法、规程）的审核批准 其所负责待区域工作检测结果的评判与异常情况的处理 其所负责区域的安全与应急处理与指挥 应该关注其知识、经验与工作技能质量控制负责人的数量： 基于质量控制待专业性和复杂性，可以设置多个质量控制负责人 分类原则： 专业：理化质量控制、微生物质量控制 工作范围：产品质量控制、环境监测质量控制、原料药质量控制31疑难条款理解：疑难条款理解：第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：则，并符合下列要求：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：（一）质

17、量控制实验室应当至少有下列详细文件： 1. 质量标准；质量标准； 2. 取样操作规程和记录；取样操作规程和记录； 3. 检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）； 4. 检验报告或证书；检验报告或证书； 5. 必要的环境监测操作规程、记录和报告；必要的环境监测操作规程、记录和报告； 6. 必要的检验方法验证报告和记录；必要的检验方法验证报告和记录； 7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。（二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检（二）每批药品的

18、检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）。据、制药用水的微生物监测数据）。（四）除与批记录相关的资料信息外，还应保存其它原始资料或记录，以方（四）除与批记录相关的资料信息外，还应保存其它原始资料或记录，以方便查阅。便查阅。32质量控制文件系统：质量控制文件系统： 详细规定了实验室最基本的文件目录详细规定了实验室最基本的文件目录 覆盖质

19、量控制的系统要素：人员、设备、方法、操作、覆盖质量控制的系统要素：人员、设备、方法、操作、记录与信息。记录与信息。质量控制信息：质量控制信息： 完整的质量控制信息（物料、中间产品与成品）完整的质量控制信息（物料、中间产品与成品） 可追溯控制原则可追溯控制原则 数据库与定期统计评价（环境、物料与产品的定期年度数据库与定期统计评价（环境、物料与产品的定期年度回顾）回顾）33疑难条款理解：疑难条款理解：第二百二十五条企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调第二百二十五条企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考

20、察的样品不属于留样。于留样。 留样应当至少符合以下要求：留样应当至少符合以下要求：（一）应当按照操作规程对留样进行管理；（一）应当按照操作规程对留样进行管理；（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；（三）成品的留样：（三）成品的留样： 1. 1. 每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应保留一件最小市售包装的成品；装至少应保留一件最小市售包装的成品； 2. 2. 留样的包装形式应与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采留样的包装形式应与药品市售包装形式

21、相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；用市售包装形式的，可采用模拟包装； 3. 3. 每批药品的留样数量一般至少应当能确保按照注册批准的质量标准完每批药品的留样数量一般至少应当能确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）； 4. 4. 如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施；一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施； 5. 5. 留样观察应当有记录；

22、留样观察应当有记录； 6. 6. 留样应当按注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年；留样应当按注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年； 7. 7. 如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并告如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。34（四）物料的留样：（四）物料的留样： 1. 制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品当有留样。与药

23、品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；已有留样，可不必单独留样； 2. 物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；物料的留样量应当至少满足鉴别的需要； 3. 除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；料的有效期较短，则留样时间可相应缩短； 4. 物料的留样应当按照规

24、定的条件贮存，必要时还应当适当物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。包装密封。35留样管理系统的完善：留样管理系统的完善： 留样的目的：留样备查，用做同批产品质量追溯对照留样的目的：留样备查，用做同批产品质量追溯对照 留样的范围：物料、成品留样的范围：物料、成品 留样的技术要求：留样的技术要求： 留样的代表性留样的代表性 留样的包装形式：留样的包装形式： 留样的数量：满足样品物理与化学项目检测留样的数量：满足样品物理与化学项目检测 留样的保存条件：产品注册条件或物料存储条件留样的保存条件：产品注册条件或物料存储条件 留样时间：物料或产品效期留样时间：物料或产品效期问题：问

25、题： 留样备查与长期稳定性的意义不同留样备查与长期稳定性的意义不同 关于药材、内包装材料、物料的留样数量、时间关于药材、内包装材料、物料的留样数量、时间36第二百二十六条试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至第二百二十六条试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求：少符合以下要求：（一）试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购（一）试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应当对供应商，必要时应当对供应商进行评估；进行评估；（二）应当有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应当在试剂、试液、培养（二）应当有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应当在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日

26、期；基的容器上标注接收日期；（三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。（三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊特殊情况下，在接收或使用前，还应当对试剂进行鉴别或其它检验；情况下，在接收或使用前，还应当对试剂进行鉴别或其它检验；（四）试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配（四）试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应标注有效期及特殊贮存条件制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应标注最后

27、一次标化的日期和校正因子，并有标化记录；。标准液、滴定液还应标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录；（五）配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。应当有培养基使用记录（五）配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。应当有培养基使用记录；（六）应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操（六）应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录；作规程和相应记录；（七）检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期（七）检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人；、传代操

28、作人；（八）检定菌应当按规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应当对检定菌的生长特（八）检定菌应当按规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应当对检定菌的生长特性有不利影响。性有不利影响。 新增条款 细化实验室内试剂、试液、培养基和检定菌的管理。37疑难条款理解：第二百二十七条第二百二十七条 标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求：标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求：（一）标准品或对照品应当按照规定贮存和使用；（一）标准品或对照品应当按照规定贮存和使用；（二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、（二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（

29、如有）、首次开启日期、含批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件；量或效价、贮存条件；（三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品（三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对标化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳

30、定。标化的过程和结果应当照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录有相应的记录 。 细化标准品或对照品的管理。 增加了工作对照品的管理要求 增设试剂控制的要求增设试剂控制的要求 范围：试剂、培养基、菌毒种范围：试剂、培养基、菌毒种 控制的方法：控制的方法： 采购来源的控制：稳定和规范的供应商采购采购来源的控制：稳定和规范的供应商采购 使用前的必要控制：使用前的必要控制： 目检：性状观察目检：性状观察 检测：如试剂、培养基或菌毒种在保存期有可能检测：如试剂、培养基或菌毒种在保存期有可能 发生变化，应采用试验方法，确认其性能不会影发生变化，应采用试验方法，确认其性能不会影

31、 响其试验结果。响其试验结果。 防止混淆与差错发生：标示与使用前核对防止混淆与差错发生：标示与使用前核对 增加标准品管理要求增加标准品管理要求 增加的目的：增加的目的： 企业存在工作标准品自制待需求企业存在工作标准品自制待需求 企业普遍存在标准品或对照品购买困难的问题企业普遍存在标准品或对照品购买困难的问题 标准品管理的基本原则标准品管理的基本原则 建立自制标准品或对照品管理程序建立自制标准品或对照品管理程序 规定标准品的质量标准、制备方法、检测要求、存规定标准品的质量标准、制备方法、检测要求、存储条件与期限、定期标化等原则规定储条件与期限、定期标化等原则规定 问题：问题： 规范中规定需要法定的对照品进行标化，与国际通规范中规定需要法定的对照品进行标化，与国际通行的要求不一致行的要求不一致 没有目前规定标准品制备的通行方法没有目前规定标准品制备的通行方法