《otch信号通路》PPT课件.ppt

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1、notch信号通路Notch基因最早于1917年由Thomas Hunt Morgan在果蝇中发现因其功能部分缺失会在果蝇翅膀的边缘造成切迹而命名，1980年此基因首次被克隆出来。Notch信号通路是一条影响细胞命运的、保守而重要的信号转导通路，几乎涉及所有细胞的增殖和分化活动，在调节细胞分化，增殖和凋亡，及一系列生理、病理过程中都起重要作用。Notch信号途径由Notch、Notch配体（DSL蛋白）和CSL（一类DNA结合蛋白）等组成。Notch及其配体均为单次跨膜蛋白。途径可概括为：DeltaNotch酶切ICN进入细胞核CLS-ICN复合体基因转录。成员成员notch配体notch受体

2、转录因子CSL调节因子相关的酶notch信号靶分子notch配体即，Delta/Serrate/LAG-2 (DSL)家族在果蝇中Notch个配体为Delta和Serrate，线虫为Lag-2，取首写字母，Notch的配体又被称为DSL蛋白（在哺乳动物中叫做Jagged）特点：单次跨膜蛋白糖蛋白胞外有数量不等的EGF样重复区N 端有一个结合 Notch 受体必需的 DSL基序 与Notch 受体不同的是,配体分子的胞浆区很短,只有70 215个氨基酸残基.Notch 受体 异源二聚体 约300kb的蛋白 胞外亚单位（ECN）EGF样的重复片段（EGF-R）3个lin12重复片段（LNF）阻止N

3、otch受体在结合Notch配体前的异常激活 跨膜亚单位（NTM）RAM23结构域（RAM）与csl结合cdc10/ankrin重复片段（ANK）C-末端的PEST序列（P)，与Notch蛋白的降解有关NCR（调节功能）notch1-notch4TAD（2个核定位信号(nuclear localization signal，NLS）转录因子 CSL哺乳动物-CBF1果蝇-Suppressor of Hairless (Su(H)线虫-Lag-1CSL能识别并结合特定的DNA序列（GTGGGAA），这个序列位于Notch诱导基因的启动子上。ICN不存在时，CSL为转录抑制因子。当结合ICN时，C

4、SL能诱导相关基因的表达。加工或调节分子起始或调节Notch受体的蛋白裂解过程Furin 样转化酶将notch从单链前体异源二聚体，然后被转运到细胞膜、ADAM 金属蛋白酶家族 ADAM 10/Kuz Kuz(Kuzbanian)ADAM 17/TACE、早老素（presenilin）早老素 1/2，Pen-2，Aph1 和 Nicastrin 组成的 -促分泌酶复合体酶切释放 Notch 受体的活化形式 NICD最近研究表明,哺乳动物中 ps、nieastrin、Aph一l 和 pen 一2 四个膜蛋白在高尔基体中共同组装成有活性的 Y-分泌酶,催化 Notch 蛋 白水解。认为 P S 是

5、真正切割 Notch 的酶,而 nieastrin Aph一l 和 pen 一2可能通过修饰ps酶或其底物来 调控-促分泌酶复合体酶的活性调节因子 胞外的Fringe蛋白（FNG）抑制Delta和Serrate配体对Notch受体的激活胞内的Deltex（Dtx）Numb蛋白抑制notch信号Notch信号的靶基因多为碱性螺旋-环-螺旋类转录因子（basic helix-loop-helix，bHLH）它们又调节其它与细胞分化直接相关的基因的转录。如哺乳动物中的HES（hairy/enhancer of split）、果蝇中的E（spl）（enhancer of split）及非洲爪蟾中的XHey-1，人类的Hes1，Hes5等。