临床药理学-药物的临床研究优秀PPT.ppt

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1、主要内容 药物临床探讨的基本条件 I期临床试验探讨 临床随机比照试验探讨人体生物利用度和生物等效性探讨第一节 药物临床探讨的基本条件 临床试验（clinical trial）定义指任何在人体（患者或健康志愿者）进行药物的系统性探讨，以证明或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸取、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与平安性。是临床药理学最基本、最重要的内容和工作之一。范围包括新药临床评价、老药重新评价以及新的临床用药方案探讨等。药物临床探讨的基本条件 新药临床探讨的申报与批准：新药在进新药临床探讨的申报与批准：新药在进行临床试验之前，应完成系统的药学、行临床试验之前，应完成系统

2、的药学、药理学及毒理学探讨，然后呈报国家食药理学及毒理学探讨，然后呈报国家食品药品监督管理局审批。新药的临床探品药品监督管理局审批。新药的临床探讨经批准后在国家药物临床试验机构进讨经批准后在国家药物临床试验机构进行。行。药物临床探讨的基本条件临床试验单位及探讨人员应具备的条件：临床试验单位及探讨人员应具备的条件：新药的临床探讨经批准后在国家药品临新药的临床探讨经批准后在国家药品临床试验机构进行，这些机构应具有较好床试验机构进行，这些机构应具有较好的医疗条件及药效、毒效等检测条件；的医疗条件及药效、毒效等检测条件；药物临床探讨人员经过严格的培训、具药物临床探讨人员经过严格的培训、具有较丰富临床阅

3、历及科研实力。有较丰富临床阅历及科研实力。药物临床探讨的基本条件药物临床试验中必需遵循的原则：必需药物临床试验中必需遵循的原则：必需完成临床前探讨；临床探讨必需在国家完成临床前探讨；临床探讨必需在国家药物临床试验机构进行，必需由具备资药物临床试验机构进行，必需由具备资格的人员负责和参与；必需制订出完整格的人员负责和参与；必需制订出完整的、具体的临床探讨方案；临床试验方的、具体的临床探讨方案；临床试验方案必需获得伦理委员会的批准；受试者案必需获得伦理委员会的批准；受试者选择等的开展必需遵守国家指导原则的选择等的开展必需遵守国家指导原则的规定；试验前，必需获得受试者自愿签规定；试验前，必需获得受试

4、者自愿签署的知情同意书。署的知情同意书。药物临床探讨的分类I I期临床试验：初步的临床药理学及人体期临床试验：初步的临床药理学及人体平安性评价试验。视察人体对于新药的平安性评价试验。视察人体对于新药的耐受程度和药代动力学特征。耐受程度和药代动力学特征。IIII期临床试验：治疗作用初步评价阶段。期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和平安性，也包括为者的治疗作用和平安性，也包括为IIIIII期期临床试验探讨设计和给药剂量方案的确临床试验探讨设计和给药剂量方案的确定供应依据。定供应依据。药物临床探讨的分类 III期临床试验

5、：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和平安性，评价利益与风险关系，最终为药品注册申请的审查供应充分的依据。IV期临床试验：新药上市后应用探讨阶段。其目的是考察在广泛运用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在一般或者特殊人群中运用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。药物临床探讨的分类生物等效性试验：是指用生物利用度探生物等效性试验：是指用生物利用度探讨的方法，以药代动力学参数为指标，讨的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸取程度和速度

6、有无统计学意义的人分吸取程度和速度有无统计学意义的人体试验。体试验。药物临床探讨的要求（化学药品）属注册分类属注册分类1 1和和2 2的新药：临床试验的最低病例的新药：临床试验的最低病例数（试验组）要求：数（试验组）要求：I I期为期为20203030例，例，IIII期为期为100100例，例，IIIIII期为期为300300例，例，IVIV期为期为20002000例。例。属注册分类属注册分类3 3和和4 4的新药：应当进行人体药代动的新药：应当进行人体药代动力学探讨和至少力学探讨和至少100100对随机比照临床试验；多对随机比照临床试验；多个适应证的，每个主要适应证的病例数不少于个适应证的，

7、每个主要适应证的病例数不少于6060对；局部用药且仅发挥局部治疗作用的制剂，对；局部用药且仅发挥局部治疗作用的制剂，不吸取的口服制剂可免人体药代动力学探讨。不吸取的口服制剂可免人体药代动力学探讨。药物临床探讨的要求（化学药品）属注册分类属注册分类5 5的新药：口服固体制剂应当进行的新药：口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为生物等效性试验，一般为18241824例；难以进行例；难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为例数至少为100100对；缓释、控释制

8、剂应当进行对；缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比探讨单次和多次给药的人体药代动力学的对比探讨和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为病例数至少为100100对；单一活性成分注射剂，对；单一活性成分注射剂，临床试验的病例数至少为临床试验的病例数至少为100100对；多组分注射对；多组分注射剂，临床试验的病例数至少为剂，临床试验的病例数至少为300300例（试验药）例（试验药）；脂质体、微球、微乳等注射剂，应依据注册；脂质体、微球、微乳等注射剂，应依据注册分类分类1 1和和2 2的要求进行临床试验。的要求进行临床试验。药物

9、临床探讨的要求（化学药品）属注册分类属注册分类6 6的新药：口服固体制剂，应当进的新药：口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为行生物等效性试验，一般为18 2418 24例；须要例；须要用工艺和标准限制药品质量的，应当进行临床用工艺和标准限制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为试验，临床试验的病例数至少为100100对。对。其次节 期临床试验探讨期临床试验的目的探讨人体对新药的耐受程度，确定药物的平安剂量范围及其药代动力学特征，为期临床试验平安有效的用药方案的制定供应科学的依据。期临床试验的内容人体耐受性试验：视察人体对药物的耐人体耐受性试验：视察人体对药物的耐受程度，也

10、就是探讨人体对新药的最大受程度，也就是探讨人体对新药的最大耐受量或最大平安剂量以及试验期间产耐受量或最大平安剂量以及试验期间产生的不良反应，是人体的平安性试验。生的不良反应，是人体的平安性试验。人体药代动力学探讨：通过给药后药物人体药代动力学探讨：通过给药后药物在人体体液（血浆、尿液等）浓度的动在人体体液（血浆、尿液等）浓度的动态经时变更特点，探讨新药的吸取、分态经时变更特点，探讨新药的吸取、分布、代谢和排泄等体内过程的规律。布、代谢和排泄等体内过程的规律。人体耐受性试验设计与要求受试对象：选择年龄受试对象：选择年龄18 4018 40岁的健康志岁的健康志愿者（必要时也可选择少量轻症患者）愿者

11、（必要时也可选择少量轻症患者）为受试对象；通常男女各半，试验人员为受试对象；通常男女各半，试验人员应留意性别与药物耐受性有无明显差异。应留意性别与药物耐受性有无明显差异。试验前经体检验证符合要求者方可参与试验前经体检验证符合要求者方可参与试验。某些药物因毒性反应太大或药效试验。某些药物因毒性反应太大或药效在患者的反应与健康者差异较大（如抗在患者的反应与健康者差异较大（如抗癌药、抗心率失常药及降血压药等），癌药、抗心率失常药及降血压药等），可干脆在患者进行试验。可干脆在患者进行试验。人体耐受性试验设计与要求初始剂量的确定方法：初始剂量的确定方法：有同样药临床耐受性试验资料，取其1/2起始量作为初

12、始剂量；有同类药临床耐受性试验资料，取其1/4起始量作为初始剂量；同类药临床有效量的1/10作为起始量；无临床试验相关资料，可用临床前动物试验结果推算，Black well法：初始剂量不超过敏感动物LD50的1/600或最小有效剂量的1/60。改良Black well法：两种动物LD50的1/600及两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60，这四者中取其最低量。Dollery法：最敏感动物的最有效剂量的1%2%及同类药物临床治疗量的1/10。人体耐受性试验设计与要求最大剂量的确定方法：以临床应用的同最大剂量的确定方法：以临床应用的同类药（或结构接近的药物）单次最大剂类药（或结构接近的药物）

13、单次最大剂量；接受临床前动物长期毒性试验中引量；接受临床前动物长期毒性试验中引起症状或脏器可逆性损害的剂量的起症状或脏器可逆性损害的剂量的1/10；）接受临床前动物急性毒性试验的最；）接受临床前动物急性毒性试验的最大耐受剂量的大耐受剂量的1/5 1/2。标准体重动物的由动物标准体重动物的由动物a到动物到动物b的的mgkg-1 剂量折算表（表中数值为换算系数剂量折算表（表中数值为换算系数Rab）注：例注：例1 已知已知150 g（标准体重）大鼠用（标准体重）大鼠用5 mg.kg-1，求成人（标准体重）的用药剂量。查表，求成人（标准体重）的用药剂量。查表2，大鼠，大鼠a行，成人行，成人b列的列的R

14、ab=0.162，故成人的剂量，故成人的剂量=Db.Rab=d*0.162=0.81 mg.kg-1。例例2 已知已知20 g（标准体重）小鼠用（标准体重）小鼠用4 mg.kg-1，求，求8 g（标准体重）犬的用药剂量。查表（标准体重）犬的用药剂量。查表2，小鼠，小鼠a行，犬行，犬b列的列的Rab=0.150，故犬的剂量故犬的剂量=Db.Rab=4*0.150=0.600 mg.kg-1。例例3 已知已知8 kg（标准体重）比格犬用标准体重）比格犬用00.68 mg.kg-1，求，求22 g小鼠、小鼠、38 g老龄鼠的用药剂量。（老龄鼠的用药剂量。（1）查表）查表2，犬，犬a行，小鼠行，小鼠b

15、列列的的Rab=6.67，故，故20 g小鼠的剂量小鼠的剂量=Db.Rab=0.68*6.67=4.536 mg.kg-1；（；（2）现）现22 g小鼠与标准体重相差不到小鼠与标准体重相差不到20%，按体重用，按体重用4.536 mg.kg-1，基本可行。依据标准体重，基本可行。依据标准体重W标标=20 g，实际体重，实际体重Wb=22 g，B=22/20=1.1，查表，查表3，Sb=0.969，故剂量，故剂量=Db.Rab.Sb=0.68*6.67*0.969=4.395 mg.kg-1，与前剂量相差不到，与前剂量相差不到3%；（；（3）38 g老龄鼠：依据老龄鼠：依据B=38/20=1.9

16、，查表，查表3，Sb=0.807，故剂量，故剂量=Db.Rab.Sb=0.68*6.67*0.807=3.660 mg.kg-1，该剂量也可用于，该剂量也可用于31 46 g的老龄鼠。的老龄鼠。人体耐受性试验设计与要求试验分组及剂量递增：在初始剂量至最试验分组及剂量递增：在初始剂量至最大剂量一般设大剂量一般设4 6个剂量组为宜；剂量个剂量组为宜；剂量组间起先递增快，以后按组间起先递增快，以后按+1/3递增，即递增，即+100%，+67%，+50%，+30%+35%；试验时，剂量由小到大，逐组进行，；试验时，剂量由小到大，逐组进行，不得在同一受试者中进行剂量递增的连不得在同一受试者中进行剂量递增

17、的连续耐受性试验；在低剂量时，每组可仅续耐受性试验；在低剂量时，每组可仅试验试验2 3例，接近治疗量时，每组例，接近治疗量时，每组6 8例。例。人体耐受性试验设计与要求给药途径：应与预期的临床用药一样。给药途径：应与预期的临床用药一样。视察指标：全面的临床（症状、体征）视察指标：全面的临床（症状、体征）及室验室检查等。及室验室检查等。其他：为了解除探讨过程中示意产生的其他：为了解除探讨过程中示意产生的头晕、胃肠道不适等主观症状的干扰，头晕、胃肠道不适等主观症状的干扰，在各组受试者中可少数人服用劝慰剂在各组受试者中可少数人服用劝慰剂（双盲法）；统计学分析应与临床实际（双盲法）；统计学分析应与临床

18、实际相结合；要重视个例的检测数值异样。相结合；要重视个例的检测数值异样。人体药代动力学探讨设计与要求受试对象：每组受试者要求受试对象：每组受试者要求8 12例，其例，其余与人体耐受性试验相同。余与人体耐受性试验相同。剂量设计：在人体耐受性试验证明无明剂量设计：在人体耐受性试验证明无明显不良反应及拟举荐临床应用的剂量范显不良反应及拟举荐临床应用的剂量范围；通常设低、中、高三个剂量。高剂围；通常设低、中、高三个剂量。高剂量必需接近或等于人体耐受性试验确定量必需接近或等于人体耐受性试验确定的最大平安剂量；中剂量宜为预期的临的最大平安剂量；中剂量宜为预期的临床常用剂量。床常用剂量。人体药代动力学探讨设

19、计与要求给药途径：应与预期的临床用药一样。给药途径：应与预期的临床用药一样。分析方法：应选用灵敏度高、专属性强、分析方法：应选用灵敏度高、专属性强、误差小的分析方法，目前以误差小的分析方法，目前以HPLC、LC-MS最常用；主要测定原形药或最常用；主要测定原形药或/及其活性及其活性代谢物的血、尿浓度。代谢物的血、尿浓度。分析方法确证要求：特异性；标准曲线分析方法确证要求：特异性；标准曲线和定量范围；定量下限；精密度与精确和定量范围；定量下限；精密度与精确度；样品稳定性；提取回收率；质控。度；样品稳定性；提取回收率；质控。人体药代动力学探讨设计与要求血浆样本采集血浆样本采集单次给药：用药前采空白

20、血样品，采样点应包单次给药：用药前采空白血样品，采样点应包括给药后的吸取相、峰浓度旁边和消退相。一括给药后的吸取相、峰浓度旁边和消退相。一般在吸取相至少须要般在吸取相至少须要2 3个采样点，峰浓度旁个采样点，峰浓度旁边至少须要边至少须要3个采样点，消退相至少须要个采样点，消退相至少须要3 5个采样点。一般不少于个采样点。一般不少于11 12个采样点。个采样点。多次给药：连续测定多次给药：连续测定3次（一般为连续次（一般为连续3天的）天的）谷浓度（给药前）以确定已达稳态浓度，采样谷浓度（给药前）以确定已达稳态浓度，采样点最好支配在早上空腹给药前。当确定已达稳点最好支配在早上空腹给药前。当确定已达

21、稳态浓度后，在最终一次给药后，采集一系列血态浓度后，在最终一次给药后，采集一系列血样，包括各时相（同单次给药）。样，包括各时相（同单次给药）。人体药代动力学探讨设计与要求尿液样本采集：应收集给药前尿样及给尿液样本采集：应收集给药前尿样及给药后不同时间段的尿样；每次应排空膀药后不同时间段的尿样；每次应排空膀胱，并记录总尿量；取样点应依据人体胱，并记录总尿量；取样点应依据人体药代动力学预试验的结果确定，应包括药代动力学预试验的结果确定，应包括人体药代动力学时间点的全过程。人体药代动力学时间点的全过程。人体药代动力学探讨设计与要求药代动力学参数的估算和评价：依据血药浓度药代动力学参数的估算和评价：依

22、据血药浓度-时间数据进行药代动力学参数的计算；主要药时间数据进行药代动力学参数的计算；主要药代动力学参数，单次给药有：代动力学参数，单次给药有：tmax（实测值），（实测值），Cmax（实测值），（实测值），AUC0t，AUC0，Vd或或Vd/F，Kel、t1/2，MRT、CL或或CL/F；多次给药有：多次给药有：tmax、(Css)min、(Css)max、(Css)av、t1/2、CL或或CL/F、AUCss及及DF等；等；对药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，对药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，并对并对期临床探讨方案提出建议；从尿药浓度期临床探讨方案提出建议；从尿药浓度估算药物

23、经肾排泄的速率和总量。估算药物经肾排泄的速率和总量。第三节 临床随机比照试验探讨临床随机比照试验探讨期、期、临床试验以及临床探讨中不属于前二者的其他临床随机比照试验探讨，其目的各有不同，但其随机、盲法、比照设计的核心是一样的，因此，着重介绍临床随机比照设计的基本原则与方法。临床随机比照试验探讨设计原则明确探讨目的：提出本次临床探讨所要解决的问明确探讨目的：提出本次临床探讨所要解决的问题，以便进行合理的设计，探讨结束时能对问题题，以便进行合理的设计，探讨结束时能对问题作出回答。作出回答。代表性：指受试对象应按统计学中样本抽样，应代表性：指受试对象应按统计学中样本抽样，应符合总体规律的原则。符合总

24、体规律的原则。重复性：目的是经得起重复验证，试验结果精确重复性：目的是经得起重复验证，试验结果精确牢靠。牢靠。随机性：要求试验中两组患者的支配是匀整的，随机性：要求试验中两组患者的支配是匀整的，不随主观意志为转移。不随主观意志为转移。合理性：指试验设计既要符合专业要求与统计学合理性：指试验设计既要符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。要求，又要切实可行。临床随机比照试验探讨设计方法随机：受试者被随机支配到试验组和比照组，随机：受试者被随机支配到试验组和比照组，以解除分组中的偏性，均衡组间的影响预后的以解除分组中的偏性，均衡组间的影响预后的因素；为更好保证可比性，可接受分层随机。因素；为更好保

25、证可比性，可接受分层随机。随机的方法常用随机数字表，也可利用计算机随机的方法常用随机数字表，也可利用计算机产生随机数字，或抽签。产生随机数字，或抽签。配对：异体配对，以预后因素作为配对条件，配对：异体配对，以预后因素作为配对条件，如把同年龄段如把同年龄段(如相差如相差5 5岁岁)、同性别、同病、同性别、同病型或分期的受试者配成对，使一些重要的预后型或分期的受试者配成对，使一些重要的预后因素在组间的差异减低到最小；自身配对，同因素在组间的差异减低到最小；自身配对，同一受试者先后接受两种不同的处理一受试者先后接受两种不同的处理(也称自身也称自身前后比照前后比照)；也同一受试者不同部位；也同一受试者

26、不同部位(如左右对如左右对称部位称部位)接受不同的处理。接受不同的处理。临床随机比照试验探讨设计方法交叉：同时期随机比照和自身前后比照结合的交叉：同时期随机比照和自身前后比照结合的特殊形式，兼有两者的优点及缺点；为更好保特殊形式，兼有两者的优点及缺点；为更好保证可比性，可接受分层随机。随机的方法常用证可比性，可接受分层随机。随机的方法常用随机数字表，也可利用计算机产生随机数字，随机数字表，也可利用计算机产生随机数字，或抽签。或抽签。撤药：用来视察长期服药的患者，在停药或减撤药：用来视察长期服药的患者，在停药或减量后对效果的影响和反应，评价药物的有效持量后对效果的影响和反应，评价药物的有效持续时

27、间、是否必需终身服药、确定并解除致病续时间、是否必需终身服药、确定并解除致病因素等。因素等。多中心：由一位主要探讨者总负责，多位探讨多中心：由一位主要探讨者总负责，多位探讨者参与，按同一试验方案在不同地点和单位同者参与，按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。时进行的临床试验。临床随机比照试验探讨设计方法比照比照 空白比照：比照组不施加任何处理因素。空白比照：比照组不施加任何处理因素。劝慰比照：劝慰剂是一种不含活性药物的制剂，劝慰比照：劝慰剂是一种不含活性药物的制剂，并加工成大小、形态、颜色等均与试验药物一并加工成大小、形态、颜色等均与试验药物一样。劝慰剂对患者来说，本身没有效能，但

28、可样。劝慰剂对患者来说，本身没有效能，但可能产生效果或不良反应。能产生效果或不良反应。标准比照：也称阳性比照。在设立比照时，必需标准比照：也称阳性比照。在设立比照时，必需选择公认的、效果好的方法作为标准比照。选择公认的、效果好的方法作为标准比照。双模拟比照：假如两组的剂型不同，但又要双盲，双模拟比照：假如两组的剂型不同，但又要双盲，这时可用双模拟比照，事实上是同时运用不同这时可用双模拟比照，事实上是同时运用不同制剂的标准比照和劝慰比照。制剂的标准比照和劝慰比照。临床随机比照试验探讨设计方法盲法盲法 不盲：受试者和探讨者均知道分组状况。不盲：受试者和探讨者均知道分组状况。单盲：受试者或探讨者一方

29、被盲，未盲者的偏性单盲：受试者或探讨者一方被盲，未盲者的偏性照旧可能产生。照旧可能产生。双盲：受试者和探讨者均不知道分组状况，保证双盲：受试者和探讨者均不知道分组状况，保证资料的获得和评价不偏不倚，客观地进行。资料的获得和评价不偏不倚，客观地进行。三盲：在双盲的基础上，数据分析人员也不知道三盲：在双盲的基础上，数据分析人员也不知道分组状况，全部资料统计分析结束后再揭盲。分组状况，全部资料统计分析结束后再揭盲。临床随机比照试验探讨设计方法受试者的选择：诊断标准、入选标准、受试者的选择：诊断标准、入选标准、解除标准、退出标准、剔除标准。解除标准、退出标准、剔除标准。试验例数的估算：按统计学方法计算

30、各试验例数的估算：按统计学方法计算各组所需例数；临床试验的最低例数，组所需例数；临床试验的最低例数，期为期为100例，例，期为期为300例，例，期为期为2000例（比照组另计）；一般药品进行随机例（比照组另计）；一般药品进行随机比照临床试验不少于比照临床试验不少于100对，多个适应证对，多个适应证的，每个主要适应证的病例数不少于的，每个主要适应证的病例数不少于60对。对。临床随机比照试验探讨设计方法试验组和比照组的干预措施及支配：应具体说试验组和比照组的干预措施及支配：应具体说明给药途径、剂量、次数、疗程等。明给药途径、剂量、次数、疗程等。临床和试验室检查：检查项目的设置要与试验临床和试验室检

31、查：检查项目的设置要与试验的目的相关，还要考虑费用和时间的问题。的目的相关，还要考虑费用和时间的问题。疗效推断标准：可以用某一项重要指标，如治疗效推断标准：可以用某一项重要指标，如治愈率作为疗效推断标准；也可接受几项指标反愈率作为疗效推断标准；也可接受几项指标反映疗效，如生存率、复发率、远处转移率；或映疗效，如生存率、复发率、远处转移率；或者接受多因素分析，对结果进行推断；还可综者接受多因素分析，对结果进行推断；还可综合多项指标，如症状、体征、试验室检查、病合多项指标，如症状、体征、试验室检查、病因学指标等，形成一项最终推断结果，如痊愈、因学指标等，形成一项最终推断结果，如痊愈、显效、好转、无

32、效。任何标准应科学、专业、显效、好转、无效。任何标准应科学、专业、合理，易被同行专家接受。合理，易被同行专家接受。临床随机比照试验探讨设计方法不良反应的处理、记录及推断：药物临床探讨不良反应的处理、记录及推断：药物临床探讨的不良事务必需按我国药品不良反应报告和的不良事务必需按我国药品不良反应报告和监测管理方法有关要求进行处理。监测管理方法有关要求进行处理。结果分析：分析统计人员要对数据类型、分布结果分析：分析统计人员要对数据类型、分布有正确的相识，严格按统计学要求对数据进行有正确的相识，严格按统计学要求对数据进行处理，选择正确的方法进行分析。处理，选择正确的方法进行分析。质量限制和质量保证：统

33、一各种标准、仪器、质量限制和质量保证：统一各种标准、仪器、操作；制定各种标准操作规程（操作；制定各种标准操作规程（SOP）并严格）并严格遵照执行。遵照执行。第四节 人体生物利用度和生物等效性探讨人体生物利用度（BA）和生物等效性探讨(BE)与临床随机比照试验的区分评价指标不同：评价指标不同：BABA及及BEBE是以血药浓度为指标，是以血药浓度为指标，间接疗效与不良反应一样，而临床随机比照试间接疗效与不良反应一样，而临床随机比照试验是干脆视察参比药和受试药的干脆疗效和不验是干脆视察参比药和受试药的干脆疗效和不良反应。良反应。适用范围较窄：临床随机比照试验可用于各种适用范围较窄：临床随机比照试验可

34、用于各种给药途径的制剂（包括局部用药及全身用药）给药途径的制剂（包括局部用药及全身用药）或不同用药方案和不同药物间比较，但或不同用药方案和不同药物间比较，但BABA及及BEBE试验主要用于同一种药物的口服固体制剂的评试验主要用于同一种药物的口服固体制剂的评价。价。简便易行：简便易行：BABA及及BEBE方法简洁，受试例数少，受方法简洁，受试例数少，受试选择便利，能大量节约试验中耗费的人力、试选择便利，能大量节约试验中耗费的人力、时间和经济。时间和经济。人体生物利用度和生物等效性探讨设计受试对象及人数：多为男性，受试对象及人数：多为男性，18 24例，其余例，其余与人体耐受性试验同。与人体耐受性

35、试验同。参比制剂：确定生物利用度探讨，需选择静脉参比制剂：确定生物利用度探讨，需选择静脉注射剂作参比制剂；相对生物利用度探讨，可注射剂作参比制剂；相对生物利用度探讨，可选择国内已批准上市相同剂型药物中的原创药、选择国内已批准上市相同剂型药物中的原创药、上市主导产品、上市主导产品、相同药物的其他药剂学性质相相同药物的其他药剂学性质相近的上市剂型。近的上市剂型。给药途径与剂量：给药途径必需与该制剂供临给药途径与剂量：给药途径必需与该制剂供临床应用时的途径一样。一般接受该制剂临床治床应用时的途径一样。一般接受该制剂临床治疗的剂量。疗的剂量。人体生物利用度和生物等效性探讨设计给药方案：接受自身交叉比照

36、随机分组的方法给药方案：接受自身交叉比照随机分组的方法进行给药，而不接受按药物分批先后给药的方进行给药，而不接受按药物分批先后给药的方法，目的是解除每种制剂因排列依次而造成的法，目的是解除每种制剂因排列依次而造成的差异。差异。单剂量给药：参比剂与受试剂按双周期随机交单剂量给药：参比剂与受试剂按双周期随机交叉设计。如探讨某一种制剂的相对生物利用度叉设计。如探讨某一种制剂的相对生物利用度时，接受双周期随机交叉方法；犹如时对两个时，接受双周期随机交叉方法；犹如时对两个受试制剂进行相对生物利用度试验时，则接受受试制剂进行相对生物利用度试验时，则接受拉丁方设计方法。拉丁方设计方法。多剂量给药：交叉给药方

37、法，以该制剂临床用多剂量给药：交叉给药方法，以该制剂临床用药方案赐予。药方案赐予。人体生物利用度和生物等效性探讨设计血（尿）药浓度测定方法：同血（尿）药浓度测定方法：同“人体药代动力人体药代动力学探讨学探讨”。取样时间：同取样时间：同“人体药代动力学探讨人体药代动力学探讨”。人体生物利用度和生物等效性探讨设计药代动力学参数计算：一般用非房室数学模型分析方药代动力学参数计算：一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动力学参数。法来估算药代动力学参数。单次给药：供应全部受试者运用受试制剂和参比制剂单次给药：供应全部受试者运用受试制剂和参比制剂的的AUC0t，AUC0、Cmax、tmax、t1/2、C

38、L、Vd、F等参数及其平均值和标准差。等参数及其平均值和标准差。Cmax和和tmax均均以实测值表示。以实测值表示。AUC0t以梯形法计算；以梯形法计算；AUC0 AUC0t Ct/z；F（AUCTDR/AUCRDT）100%（AUCT、AUCR分别为分别为T 和和R 的的AUC；DR、DT分别分别为为T和和R的剂量）的剂量）人体生物利用度和生物等效性探讨设计药代动力学参数计算：一般用非房室数学模型分析方药代动力学参数计算：一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动力学参数。法来估算药代动力学参数。多次给药：供应受试制剂和参比制剂的三次谷浓度数多次给药：供应受试制剂和参比制剂的三次谷浓度数据（据

39、（Cmin），达稳态后的），达稳态后的AUCss、Css-max、Css-min、Tss-max、t1/2、F、DF等参数。当受试制剂与等参数。当受试制剂与参比制剂剂量相等时，参比制剂剂量相等时，FAUCss T/AUCss R100%（式中（式中AUCss T 和和AUCss R分别为分别为T和和R稳稳态条件下的态条件下的AUC）人体生物利用度和生物等效性探讨设计统计分析及生物等效性评价统计分析及生物等效性评价对数转换：对数转换：AUC和和Cmax在进行等效性检验前需作对在进行等效性检验前需作对数转换。数转换。生物等效性试验的统计分析方法：接受方差分析和双生物等效性试验的统计分析方法：接受方差分析和双单侧单侧t 检验相结合的方法。方差分析法主要视察制剂间、检验相结合的方法。方差分析法主要视察制剂间、个体间和用药周期间的药动学参数有无统计学意义；个体间和用药周期间的药动学参数有无统计学意义；通过双单侧通过双单侧t检验推断两种制剂是否生物等效。检验推断两种制剂是否生物等效。等效推断标准：目前我国规定经对数转换后等效推断标准：目前我国规定经对数转换后Cmax的的等效标准为等效标准为70%143%，AUC的等效标准为的等效标准为80%125%。