国家GCP培训资料优秀PPT.ppt

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1、临床药动学探讨蒋学华蒋学华四川高校华西药学院四川高校华西药学院四川高校华西药学院提提 要要什么是临床药动学？什么是临床药动学？临床药动学有哪些探讨内容？临床药动学有哪些探讨内容？临床药动学探讨与药物临床应用有何关系临床药动学探讨与药物临床应用有何关系？新药临床药动学探讨有哪些基本要求？新药临床药动学探讨有哪些基本要求？新药临床药动学探讨记录与保存文件有哪新药临床药动学探讨记录与保存文件有哪些要求？些要求？四川高校华西药学院内 容1 药动学与临床药动学的概念药动学与临床药动学的概念2 临床药动学探讨的基本内容临床药动学探讨的基本内容 3 新药临床药动学探讨的基本内容新药临床药动学探讨的基本内容

2、4 临床药动学探讨的意义临床药动学探讨的意义5 新药临床药动学探讨的试验设计新药临床药动学探讨的试验设计6 生物样品中的药物浓度检测生物样品中的药物浓度检测7 新药临床药动学探讨的数据处理新药临床药动学探讨的数据处理8 新药临床药动学探讨的记录、文件及试验室资格新药临床药动学探讨的记录、文件及试验室资格认定认定四川高校华西药学院1 药动学与临床药动学的概念药动学药动学(pharmacokinetics)：应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变更规律的学科。体内动态变更规律的学科。临床药动学临床药动学(Clinical Pharmaco

3、kinetics)：探讨药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计探讨药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计个体给药方案的综合性应用技术学科。个体给药方案的综合性应用技术学科。临床药动学应用血药浓度数据、药动学原则和药效临床药动学应用血药浓度数据、药动学原则和药效学指标使临床药物治疗方案合理化。学指标使临床药物治疗方案合理化。四川高校华西药学院2 临床药动学探讨的基本内容新药临床药动学探讨；新药临床药动学探讨；药物制剂生物等效性评价；药物制剂生物等效性评价；药物浓度与药物效应关系探讨；药物浓度与药物效应关系探讨；疾病对药动学过程的影响探讨；疾病对药动学过程的影响探讨；合并用药对药物体内过程的影

4、响探讨；合并用药对药物体内过程的影响探讨；给药途径对药物体内过程的影响探讨；给药途径对药物体内过程的影响探讨；治疗药物监测（治疗药物监测（TDM）；）；四川高校华西药学院2 临床药动学探讨的基本内容注册分类注册分类1和和2的新药，需进行的新药，需进行期临床试验；期临床试验；注册分类注册分类3和和4的新药，应当进行人体药代动力的新药，应当进行人体药代动力学探讨；学探讨；注册分类注册分类5中速释、缓释、控释制剂要求进行中速释、缓释、控释制剂要求进行单次和多次给药人体药代动力学探讨；单次和多次给药人体药代动力学探讨；四川高校华西药学院2 临床药动学探讨的基本内容注：注：注册分类注册分类1：未在国内外

5、上市销售的药品：（：未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（方法制得的原料药及其制剂；（2）自然物质中提取或者通过发酵提取的）自然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（份的药物；（5）新的复方制剂；）新的复方制剂；注册分类注册分类2：变更给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂：变更给药

6、途径且尚未在国内外上市销售的制剂。注册分类注册分类3：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已）已在国外上市销售的原料药及其制剂；（在国外上市销售的原料药及其制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂）已在国外上市销售的复方制剂；（；（3）变更给药途径并已在国外上市销售的制剂）变更给药途径并已在国外上市销售的制剂。注册分类注册分类4：变更已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），：变更已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不变更其药理作用的原料药及其制剂。但不变更其药理作用的原料药及其制剂。注册分类注册分类5：变更国内已

7、上市销售药品的剂型，但不变更给药途径的制剂。：变更国内已上市销售药品的剂型，但不变更给药途径的制剂。四川高校华西药学院3 新药临床药动学探讨的内容在在新新药药期期临临床床试试验验中中，进进行行健健康康受受试试者者的的药药物动力学探讨，包括物动力学探讨，包括:单次给药的药物动力学探讨单次给药的药物动力学探讨;多次给药的药物动力学探讨多次给药的药物动力学探讨;如如为为口口服服制制剂剂，应应进进行行食食物物对对药药物物动动力力学学的的影影响响探探讨讨，以以视视察察口口服服药药物物在在饮饮食食前前、饮饮食食后后给给药药的的药药物物动动力力学学特特征征变变更更，特特殊殊是是食食物物对对药药物物吸取过程的

8、影响。吸取过程的影响。四川高校华西药学院3 新药临床药动学探讨的内容在在新新药药期期或或期期临临床床试试验验时时，探探讨讨新新药药在在相相应应病病人人体体内的药物动力学，主要内容有：内的药物动力学，主要内容有：单单次次给给药药和和多多次次给给药药的的药药物物动动力力学学探探讨讨，以以了了解解病病理理状状态对新药体内过程的影响；态对新药体内过程的影响；新新药药为为前前体体药药物物或或在在人人体体内内主主要要以以代代谢谢方方式式进进行行消消退退，则则需需进进行行新新药药的的代代谢谢途途径径、代代谢谢物物结结构构及及其其药药物物动动力力学学的探讨；的探讨；四川高校华西药学院3 新药临床药动学探讨的内

9、容新药期或期临床试验时，还应依据新药药理学特点、临床用药须要及试验条件的可行性，选择性地进行如下内容的探讨：新药与其它药物在体内过程的相互作用探讨；新药特殊药物动力学探讨（包括肝、肾功能受损，年龄等因素对药物动力学规律的影响）；群体或不同种族药物动力学的探讨；特殊人群的药物动力学探讨；人体内血药浓度和临床药理效应相关性的探讨四川高校华西药学院4 临床药动学探讨的意义4.1 血药浓度与药物效应血药浓度与药物效应4.2 与血药浓度亲密相关的药动学参数与血药浓度亲密相关的药动学参数4.3 给药方案设计的药动学基础给药方案设计的药动学基础四川高校华西药学院4.1 血药浓度与药物效应 治治疗疗浓浓度度范

10、范围围(Therapeutic range)是是指指有有利利的的临临床床反反应应概概率率相相对对的的高高，而而不不利利的的临临床床反反应应概率相对的低的血药浓度区间。概率相对的低的血药浓度区间。有有效效血血药药浓浓度度范范围围：最最低低有有效效浓浓度度（Minimum effect concentration,“MEC”）与与最最低低毒毒性性反反应应浓浓度度（Minimum toxic concentration,“MTC”）之之间间的的血药浓度范围血药浓度范围。四川高校华西药学院4.1 血药浓度与药物效应四川高校华西药学院4.2 与血药浓度亲密相关的药动学参数4.2.1 吸取速度常数吸取速度

11、常数“Ka”吸吸取取速速度度常常数数是是单单位位时时间间被被吸吸取取进进入入体体内内药药物物量占给药部位剩留药量的分数。量占给药部位剩留药量的分数。4.2.2 消退速度常数消退速度常数“K”消消退退速速度度常常数数是是单单位位时时间间机机体体消消退退体体内内剩剩留留药药量的分数。量的分数。4.2.3 生物利用度生物利用度“F”生生物物利利用用度度是是指指制制剂剂中中药药物物被被吸吸取取进进入入体体循循环环的速度与程度。的速度与程度。四川高校华西药学院4.3 与血药浓度亲密相关的药动学参数4.2.4 表观分布容积表观分布容积“V”药药物物的的表表观观分分布布容容积积是是指指体体内内药药物物量量按

12、按此此时时体体内内血药浓度溶解所需体液的理论体积。血药浓度溶解所需体液的理论体积。蛋白结合率蛋白结合率“P”血液中药物血液中药物-蛋白结合物占血液中药物总量的百蛋白结合物占血液中药物总量的百分率。分率。4.2.6 清除率清除率“CL”单位时间机体清除含药血浆的体积。单位时间机体清除含药血浆的体积。四川高校华西药学院4.3 给药方案设计的药动学基础4.3.1 依依据据平平均均稳稳态态血血药药浓浓度度 计计算算给给药药剂量剂量X0 X0 CssKVF CssClF四川高校华西药学院4.3 给药方案设计的药动学基础4.3.2 依依据据稳稳态态时时最最大大血血药药浓浓度度 与与最最小小血血药药浓度浓度

13、 设计给药方案设计给药方案静脉注射给药：静脉注射给药：平安有效剂量平安有效剂量 X0（）V 平安剂量平安剂量 X0 V（1-e-k）有效剂量有效剂量 X0 V（1-e-k）e-k 四川高校华西药学院4.3 给药方案设计的药动学基础4.3.2依依据据稳稳态态时时最最大大血血药药浓浓度度 与与最最小小血药浓度血药浓度 设计给药方案设计给药方案 （2.303/K）lg（）-（2.303/K）lg（1-X0V ）（2.303/K）lg（1X0V ）四川高校华西药学院4.3 给药方案设计的药动学基础4.3.2依依据据稳稳态态时时最最大大血血药药浓浓度度 与与最最小小血药浓度血药浓度 设计给药方案设计给药

14、方案血管外给药：血管外给药：X0 V（1-e-k）Fe-ktm X0 V(KaK)(1-e-k)FKae-k tm(2.303/K)lg()四川高校华西药学院4.3 给药方案设计的药动学基础4.3.3依依据据稳稳态态时时血血药药浓浓度度 设设计计静静脉脉滴滴注给药方案注给药方案 =K0/KV四川高校华西药学院5 新药临床药动学探讨的试验设计常规的药动学探讨试验设计：常规的药动学探讨试验设计：p70725.1 GCP要求要求5.2 受试药物的要求受试药物的要求 5.3 受试者的选择受试者的选择 5.4 给药剂量确定与给药方法给药剂量确定与给药方法 5.5 药时曲线的数据测定药时曲线的数据测定四川

15、高校华西药学院5.1 GCP要求要求临床药物动力学试验是新药的临床试验临床药物动力学试验是新药的临床试验内容，受试对象是人。因此，全过程必内容，受试对象是人。因此，全过程必需贯彻需贯彻GCP的精神与赫尔辛基宣言精神，的精神与赫尔辛基宣言精神，课题探讨方案必需经负责该课题单位的课题探讨方案必需经负责该课题单位的伦理委员会批准，并严格执行，试验的伦理委员会批准，并严格执行，试验的方案设计与试验过程中，均应留意对受方案设计与试验过程中，均应留意对受试者的爱护。试者的爱护。四川高校华西药学院5.2 受试药物的要求受试药物的要求药品注册管理方法第三十二条药品注册管理方法第三十二条 临床探讨用药物，应当临

16、床探讨用药物，应当在符合药品生产质量管理规范条件的车间制备。在符合药品生产质量管理规范条件的车间制备。制备过程应当严格执行药品生产质量管理规范的制备过程应当严格执行药品生产质量管理规范的要求。要求。药品注册管理方法第三十三条药品注册管理方法第三十三条 申请人可以依据国家申请人可以依据国家药品监督管理局审定的药品标准自行检验临床探讨用药品监督管理局审定的药品标准自行检验临床探讨用药物，也可以托付中国药品生物制品检定所或者国家药物，也可以托付中国药品生物制品检定所或者国家药品监督管理局指定的药品检验所进行检验，检验合药品监督管理局指定的药品检验所进行检验，检验合格后方可用于临床探讨。格后方可用于临

17、床探讨。申请人对临床探讨用药物的质量负有全部责任。申请人对临床探讨用药物的质量负有全部责任。最好是进行最好是进行期临床耐受性试验的同批药品。期临床耐受性试验的同批药品。四川高校华西药学院5.3 受试者的选择受试者的选择 期临床期临床选择经病史调查和体检证明的正常健康选择经病史调查和体检证明的正常健康者作受试者进行试验；者作受试者进行试验；当药物毒性过大，有可能对受试者身心当药物毒性过大，有可能对受试者身心造成损伤时，选择健康受试者是不适宜造成损伤时，选择健康受试者是不适宜的，应当选用患有相应疾病的病人作受的，应当选用患有相应疾病的病人作受试者，并在试者，并在、期临床试验时完成。期临床试验时完成

18、。如：细胞毒类抗肿瘤药物、抗心律失常如：细胞毒类抗肿瘤药物、抗心律失常药物、具有较大依耐性的镇痛药等。药物、具有较大依耐性的镇痛药等。四川高校华西药学院5.3 受试者的选择受试者的选择 期临床期临床受试者性别应当是男女兼有。受试者性别应当是男女兼有。年龄以年龄以18 45岁为宜。岁为宜。体重在标准体重（体重在标准体重（110%）以内）以内标准体标准体重（重（kg）：（身高）：（身高cm-80）0.7或身高或身高（cm）-1700.662或体重指数或体重指数BMI在在2024范围内范围内BMI：体重（：体重（kg）身高）身高（M）2。不吸烟、不嗜酒。不吸烟、不嗜酒。四川高校华西药学院5.3 受试

19、者的选择受试者的选择 期临床期临床不宜作为受试者的对象包括：不宜作为受试者的对象包括：体检不正常者；体检不正常者；病史调查中证明有药物过敏史或变态反应，有病史调查中证明有药物过敏史或变态反应，有心、肝、肾、消化道疾病史及与试验药物作用有心、肝、肾、消化道疾病史及与试验药物作用有关的病史者；关的病史者；儿童、妊娠妇女及经期妇女；儿童、妊娠妇女及经期妇女；ADIS(HIV)病毒感染者和药物滥用者；病毒感染者和药物滥用者；三个月内的献血者及试验采血者；三个月内的献血者及试验采血者；试验前两周运用过药物者。试验前两周运用过药物者。四川高校华西药学院53 受试者的要求受试者的要求、期临床期临床进进行行肝

20、肝脏脏或或肾肾脏脏功功能能不不全全对对药药物物体体内内过过程程的的影影响响探探讨讨的的受受试试者者为为肝肝、肾肾功功能能受受损的病人。损的病人。进进行行老老年年生生理理特特点点对对药药物物体体内内过过程程的的影影响探讨的受试者为响探讨的受试者为6065岁老年人。岁老年人。四川高校华西药学院5.4 给药剂量确定与给药方法给药剂量确定与给药方法给药剂量：给药剂量：依据依据期临床耐受性试验结果和期临床耐受性试验结果和期临床期临床试验拟接受的治疗剂量确定试验的给药剂试验拟接受的治疗剂量确定试验的给药剂量，通常要求量，通常要求2 3个剂量组。当分析技术个剂量组。当分析技术有困难，可稍高于治疗剂量，但必需

21、低于有困难，可稍高于治疗剂量，但必需低于人的最大耐受剂量。人的最大耐受剂量。给药方法：给药方法：p71四川高校华西药学院5.5 药时曲线的数据测定药时曲线的数据测定取血时间应留意各时相的时间点分布。血管内取血时间应留意各时相的时间点分布。血管内给药应当有分布相和消退相数据；血管外给药给药应当有分布相和消退相数据；血管外给药应当有吸取相、分布相、平衡相和消退相数据。应当有吸取相、分布相、平衡相和消退相数据。一般在服药前采空白血样，血药浓度一般在服药前采空白血样，血药浓度-时间曲时间曲线峰前部至少取线峰前部至少取4个点，峰后部取个点，峰后部取6或或6个以上个以上的点，一般共为的点，一般共为1113

22、个采样点。试验期应大个采样点。试验期应大于被测定药物于被测定药物t1/2的的3 倍以上或检测至倍以上或检测至1/10Cmax以后的血药浓度。以后的血药浓度。为使采样点尽量合理，通常须要进行预试验，为使采样点尽量合理，通常须要进行预试验，可依据预试验结果调整设计方案。可依据预试验结果调整设计方案。四川高校华西药学院5 新药临床药动学探讨的试验设计常规的药物动力学探讨试验设计：常规的药物动力学探讨试验设计：给药剂量！给药剂量！试验取样时间点确定！试验取样时间点确定！特殊目的的临床药物动力学探讨：特殊目的的临床药物动力学探讨：受试者分组与试验取样时间点确定！受试者分组与试验取样时间点确定！适宜的比照

23、设置适宜的比照设置四川高校华西药学院6 生物样品中的药物浓度检测生物样品中的药物浓度检测药动学探讨中常用的生物样品：药动学探讨中常用的生物样品：血液、血清、血浆、尿液、唾液及各种组织匀血液、血清、血浆、尿液、唾液及各种组织匀浆浆生物样品中药物检测的特点生物样品中药物检测的特点:浓度低；干扰多且不确定；样品量少且不能重浓度低；干扰多且不确定；样品量少且不能重复获得复获得生物样品中药物检测方法的基本要求生物样品中药物检测方法的基本要求:良好的选择性；足够高的灵敏度；较宽的线性良好的选择性；足够高的灵敏度；较宽的线性范围；足够的精确度与精密度范围；足够的精确度与精密度四川高校华西药学院6 生物样品中

24、的药物浓度检测生物样品中的药物浓度检测方法首选色谱法方法首选色谱法评价评价特异性（空白、比照品、比照品特异性（空白、比照品、比照品+空白、样品）空白、样品）标准曲线与线性范围（标准曲线与线性范围（5个点、包含全部样品浓度、个点、包含全部样品浓度、r：0.99）精密度（精密度（RSD15%、LOQ旁边旁边20%）精确度：精确度：方法回收率（方法回收率（85%115%、LOQ旁边旁边80%120%）萃取回收率（萃取回收率（50%）最低定量限（最低定量限（limit of quantitation,LOQ1/10 Cmax)样品稳定性（冰冻、冻融）样品稳定性（冰冻、冻融）方法质量限制（方法质量限制（

25、SD20%）四川高校华西药学院7 新药临床药动学探讨的数据处理新药临床药动学探讨的数据处理7.1 数据的权重数据的权重7.2 室模型及其选择室模型及其选择7.3 动力学参数的获得与说明动力学参数的获得与说明7.4 试验结果的统计分析试验结果的统计分析四川高校华西药学院7.1 数据的权重数据的权重由试验获得的血药浓度由试验获得的血药浓度cici，均需用非线，均需用非线性加权最小二乘法进行拟合，这是由试性加权最小二乘法进行拟合，这是由试验数据获得理论规律的最常用方法之一。验数据获得理论规律的最常用方法之一。此过程要求数据的方差应属齐性。通常此过程要求数据的方差应属齐性。通常状况下，试验数据的方差是

26、非齐性的，状况下，试验数据的方差是非齐性的，在接受最小二乘法运算前，需首先对数在接受最小二乘法运算前，需首先对数据进行权重。据进行权重。四川高校华西药学院7.2 室模型及其选择室模型：把药物体内分布与消退速率相像的部分用室来表征，从而将困难的机体模拟为室的组合，把药物体内过程描述为各室间药物量的变更过程，以处理药物动力学数据的方法。Single compartment modelTwo compartment model Multic compartment model室模型的特点：相对性；客观性；抽象性四川高校华西药学院7.2 室模型及其选择一室模型一室模型静脉注射给药：静脉注射给药：c=c

27、0e-kt静脉滴注给药：静脉滴注给药：c=k0/kv（1-e-kt）血管外给药：血管外给药：四川高校华西药学院7.2 室模型及其选择二室模型二室模型静脉注射给药：静脉注射给药：c=Ae-t Be-t 血管外给药：血管外给药：c=A1e-tA2e-tA3e-kat非线性药物体内浓度变更规律（米氏方程）非线性药物体内浓度变更规律（米氏方程）-dC/dt=VmC/(Km+C)Vm：理论上的体内药物最大消退速度：理论上的体内药物最大消退速度Km：米米氏氏常常数数。消消退退速速度度为为1/2 Vm时时的的血血药药浓度浓度四川高校华西药学院7.2 室模型及其选择非室模型简介非室模型简介零阶矩零阶矩 S0:

28、AUC0 一一阶阶矩矩 MRT:平平均均驻驻留留时时间间。药药物物从从体体内内消消退退剂量的剂量的63.2%所需时间。所需时间。二阶矩二阶矩 VRT：平均驻留时间的方差。：平均驻留时间的方差。四川高校华西药学院7.2 室模型及其选择室模型判别室模型判别作图法作图法如如，以以logC t作作图图，能能够够得得到到一一条条直直线线，表表明明符符合合一一室模型的规律。室模型的规律。F检验方法检验方法 当当 F检检验验有有显显著著意意义义时时（p0.05），即即计计算算的的F较较查查表表所所得得相相应应自自由由度度时时的的F0.05大大，表表明明相相临临两两个个模模型型拟拟和和结结果果间间有有显显著著

29、差差异异，应应当当依依据据拟拟和和判判据据选选取取适适宜宜的的室室模模型型；当当 F检检验验无无显显著著意意义义时时（p0.05），表表明明相相临临两两个个模模型型拟拟和和结结果果间间无无显显著著差差异异，此此时时以以房房室室数数少少的模型为宜。的模型为宜。四川高校华西药学院7.2 室模型及其选择拟和判据拟和判据残差平方和（残差平方和（SUM）与权重残数平方和（与权重残数平方和（RE）能使能使SUM或或Re最小的最小的c估计值所应用的室模型为优。估计值所应用的室模型为优。拟合度（拟合度（r 2）能使能使r 2最大的最大的c估计值所应用的室模型为优。估计值所应用的室模型为优。拟合优度法（拟合优度

30、法（Goodness of fit“GF”）能使能使GF最小的最小的c估计值所应用的室模型为优。估计值所应用的室模型为优。AIC法（法（Akaikes information criterion）能使能使AIC值最小的值最小的c估计值所应用的室模型为优。估计值所应用的室模型为优。四川高校华西药学院7.3 动力学参数的获得与说明单次给药单次给药(p72)iv给给 药药：t1/2（）、t1/2（）、K、V、Cl、AUC0 等；等；po给给 药药：Ka、t1/2、Cl、Cmax、tmax、V、AUC0等；等；多次给药多次给药(p72)t1/2、CL、AUCss及及DF等。等。非线性过程以米氏方程表达，应供应非线性过程以米氏方程表达，应供应Vm、Km。四川高校华西药学院