脑水通道蛋白的分布、功能及调控机制.doc

《脑水通道蛋白的分布、功能及调控机制.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《脑水通道蛋白的分布、功能及调控机制.doc（8页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、脑水通道蛋白的分布、功能及调控机制刘健锋1，丁艳平2，王建林1，邵宝平1 (1兰州大学生命科学学院，甘肃省兰州市 ；2西北师范大学生命科学学院，甘肃省兰州市 )文章亮点：1 此问题的已知信息：在哺乳动物脑中主要表达的水通道蛋白是水通道蛋白1、水通道蛋白4和水通道蛋白9，其他的仅为零星表达。2 文章增加的新信息：在哺乳动物脑中主要表达的水通道蛋白中，水通道蛋白1除了主要分布于脑室脉络丛顶膜作为跨细胞膜的水通道外，在其他不同类型细胞中其气体小分子CO2，NO，NH3 及O2也可通过该通道；水通道蛋白4在不同脑疾病中其表达特征及其作用不尽相同，在水分子的快速跨膜转运中发挥着重要作用；水通道蛋白9除了

2、参与水的代谢外，主要参与神经元的能量代谢。3 临床应用的意义：水通道蛋白被认为是对脑中水运输提供关键路径的主要水通道，有关水通道蛋白分布、功能及调控机制的研究对于攻克脑相关疾病起重要作用。尽管，到目前为止，人们对脑中主要表达的水通道蛋白进行了较为深入地探讨，但是，其在维持脑正常生理及相关疾病中表达的调节机制尚未明晰，相关分子信号通路尚待更加深入、系统地研究。关键词：组织构建；组织工程；水通道蛋白1；水通道蛋白4；水通道蛋白9；脑；能量代谢；调节机制；国家自然科学基金主题词：水通道蛋白质1；水通道蛋白质4；脑；能量代谢；综述 基金资助：国家自然科学基金项目(，)；中央高校基本科研业务费专项资金资

3、助项目(lzujbky-2012-102)摘要背景：在哺乳动物脑中主要表达的水通道蛋白是水通道蛋白1、水通道蛋白4和水通道蛋白9，其他的仅为零星表达。目前国内外尚未见到系统分析维持脑正常生理功能的水通道蛋白分布、功能及其调节机制的综述报道。目的：综述近年国内外维持脑正常生理功能的水通道蛋白分布、功能及其调节机制的研究进展。方法：应用计算机检索1980年1月至2013年7月PubMed数据库、中国期刊全文数据库有关脑正常生理功能维持中水通道蛋白分布、功能及其调节机制的文章，英文检索词“AQP1, AQP4，AQP9, function, brain, adjusting mechanism”；中

4、文检索词“水通道蛋白，功能，脑，调节机制”。共检索到163篇相关文献，85篇文献符合纳入标准。结果与结论：近年来，有大量学者对脑水通道蛋白的表达、功能及其调节机制进行了较深层次的研究，具体归纳为如下3个方面：水通道蛋白1主要表达于脑室脉络丛参与脑脊液的形成；在其他类型的细胞中，气体小分子CO2，NO，NH3 及O2也可通过水通道蛋白1。水通道蛋白4主要表达在胶质细胞足突、胶质界膜以及室管膜中，帮助水进出脑组织，并加速胶质细胞迁移及改变神经活动。水通道蛋白9主要分布于星形胶质细胞及儿茶酚胺等神经元中，主要功能是参与脑内能量代谢。水通道蛋白被认为是对脑中水运输提供关键路径的主要水通道，有关水通道蛋

5、白分布、功能及调控机制的研究对于攻克脑相关疾病起重要作用。水通道蛋白在维持脑正常生理及相关疾病中表达的调节机制尚未明晰，相关分子信号通路尚待更加深入、系统地研究。刘健锋，丁艳平，王建林，邵宝平. 脑水通道蛋白的分布、功能及调控机制J.中国组织工程研究，2014，18(2):314-321.Distribution, function and regulation mechanism of aquaporin in the brain Liu Jian-feng1, Ding Yan-ping2, Wang Jian-lin1, Shao Bao-ping1 (1School of Life S

6、ciences, Institute of Zoology, Lanzhou University, Lanzhou , Gansu Province, China; 2School of Life Sciences, Northwest Normal University, Lanzhou , Gansu Province, China)刘健锋，男，1988年生，重庆市人，汉族，兰州大学在读硕士，主要从事高原动物对高原脑水肿的抗性机理研究。通讯作者：邵宝平，博士，副教授，兰州大学生命科学学院，甘肃省兰州市 doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.02.025 ht

7、tp:/www.crter.org中图分类号:R318文献标识码:A文章编号:2095-4344(2014)02-00314-08稿件接受：2013-11-19Liu Jian-feng, Studying for masters degree, School of Life Sciences, Institute of Zoology, Lanzhou University, Lanzhou , Gansu Province, ChinaCorresponding author: Shao Bao-ping, M.D., Associate professor, School of Life

8、 Sciences, Institute of Zoology, Lanzhou University, Lanzhou , Gansu Province, ChinaAccepted: 2013-11-19AbstractBACKGROUND: The aquaporin (AQP), mainly AQP1, AQP4 and AQP9, are expressed in mammalian brain, while the others are sporadically expressed. There is no evidence concerning the distribution

9、, function and regulation mechanism of AQP in the brain.OBJECTIVE: To comprehensively analyze the research progress of the distribution, function and regulation mechanism of AQP in maintaining normal physiological function of the brain.METHODS: An online retrieval of PubMed database and CNKI databas

10、e between January 1980 and July 2013 was performed for articles on the distribution, function and regulation mechanism of AQP, with the key words of “AQP1, AQP4, AQP9, function, brain, adjusting mechanism” in English and Chinese. A total of 163 papers were screened out and 85 of them met the inclusi

11、ve criteria.RESULTS AND CONCLUSION: The existing studies about the expression, function and regulating mechanism of AQP1, AQP4 and AQP9 in the brain can be summarized as the following three aspects: (1) AQP1 is expressed in the choroid plexus and participates in forming cerebrospinal fluid; in other

12、 types of cells, gas micromolecules CO2, NO, NH3 and O2 also cross through AQP1. (2) AQP4 is mainly expressed in the astrocytes, ependymal foot process and gelatin membranes, which can help the water in and out of the brain tissue, accelerate glial cell migration and change neural activity. (3) AQP9

13、 is mainly distributed in astrocytes and catecholamine neurons, the main function is involved in energy metabolism in the brain. Therefore, AQP is the key for water transport in the brain. Understanding the distribution, function and regulation mechanism of AQP will play an important role in the tre

14、atment of brain diseases. The regulatory mechanism on the expression of AQPs in normal pathology and related disease remains unclear and related molecular signal pathway needs further exploration.Subject headings: aquaporin 1; aquaporin 4; brain; energy metabolism; reviewFunding: the National Natura

15、l Science Foundation of China, No. , ; Fundamental Research Funds for the Central Universities, No. lzujbky-2012-102Liu JF, Ding YP, Wang JL, Shao BP. Distribution, function and regulation mechanism of aquaporin in the brain. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2014;18(2):314-321.0 引言 Introduction 水是活细

16、胞中参与生理、生化过程的重要分子，它通过细胞质膜中水通道蛋白迅速扩散，该类通道蛋白的分布极其广泛。1988年，Peter Agre发现了第1个水通道蛋白，而在2003年获得诺贝尔化学奖1。从被发现至今，水通道蛋白家族成员的数量一直在增加，发现在哺乳动物机体中有13种水通道蛋白表达，其脑中主要表达水通道蛋白1、水通道蛋白4和水通道蛋白9，而在低等生物中却已超过300种。此外，2006年Gorelick等2应用免疫组织化学及Western blot方法对小鼠脑部水通道蛋白11进行了研究，结果表明水通道蛋白11在鼠小脑Purkinje细胞、海马CA1区和CA2区神经元及大脑皮质神经元中也有表达。同年

17、，Shin等3在鼠的脑脉络丛中发现并证实了水通道蛋白7的表达，同时推测在鼠发育过程中水通道蛋白7参与脑脊液的形成。最近有文献报道，在哺乳动物脑中还有水通道蛋白3、水通道蛋白5和水通道蛋白8的零星表达4，但还尚未见其相关功能具体的研究报道。最近，有研究表明，水通道蛋白具有广泛的通透性，其包括气体(CO2和NO)和其他小分子溶质(如甘油、尿素等)，这些分子可以透过细胞膜脑中水通道蛋白的发现对脑内物质跨膜转运和细胞内外环境平衡调节机制的研究及临床脑疾病的发现、认识和治疗，具有划时代的意义。迅速扩散5。目前，根据其序列同源性和通透性将水通道蛋白家族划分为水通道蛋白、水甘油通道蛋白和超水通道蛋白，其中水

18、通道蛋白1和水通道蛋白4属于水通道蛋白；而水通道蛋白9属于水甘油通道蛋白6。脑中70%的物质是水，因此，脑中水通道蛋白的发现对脑内物质跨膜转运和细胞内外环境平衡调节机制的研究及临床脑疾病的发现、认识和治疗，具有划时代的意义。文章目的在于综述近年国内外维持脑正常生理功能的水通道蛋白分布、功能及其调节机制的研究进展。1 资料和方法 Data and methods1.1 资料来源 由第一作者检索1980年1月至2013年7月PubMed数据(http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed)及CNKI中国期刊全文数据库( AQP4,AQP9, function, brain, a

19、djusting mechanism”为英文检索词，“水通道蛋白1，水通道蛋白4，水通道蛋白9，功能，脑，调节机制”为中文检索词，检索摘要内同时包含上述检索词的文献，总计英文文献103篇，中文文献60篇。1.2 纳入标准 文章所述内容需为脑正常生理功能维持中水通道蛋白的分布，或者水通道蛋白功能研究及调控机制方面相关的报道。同一领域选择近期发表或在权威杂志上发表的文章。1.3 排除标准 在选择分析的基础上，排除重复或类似的研究。1.4 数据的提取 计算机初检得到163篇文献，阅读标题和摘要进行初筛，排除中英文文献重复报道及文献内容与水通道蛋白研究不相关的内容。 1.5 质量评估 符合纳入标准的8

20、5篇文献中，文献1-28是水通道蛋白功能的相关报道，文献29-45是水通道蛋白在脑中分布的相关报道，文献46-85探讨了水通道蛋白调控机制相关研究的进展。2 结果 Results2.1 脑中水通道蛋白1的表达、功能及其调节机制2.1.1 脑中水通道蛋白1的表达及功能 水通道蛋白1主要表达在哺乳动物脑脉络丛顶膜，与 Na+-K+-ATP 酶共同定位于该组织中。此外，最近有人发现水通道蛋白1表达于鼠嗅神经鞘胶质细胞及人的胶质细胞7-10；且在啮齿动物三叉神经节神经元上也观察到水通道蛋白1的免疫反应产物及mRNA的表达11-15。但是，到目前为止，水通道蛋白1在人的三叉神经系统或在啮齿动物三叉神经其

21、他更具体的部位未见表达的报道16。另外，据报道，水通道蛋白1在哺乳动物脑中的表达具有时空差异性，但对于为何出现该差异性表达还不清楚。例如，早期报道大鼠与小鼠的胶质细胞中均有水通道蛋白4的表达，但均未见水通道蛋白1的表达17-19；相反，有人报道在人的胶质细胞中同时发现水通道蛋白4与水通道蛋白1的表达8-9。上述结果表明，水通道蛋白1在神经系统中发挥着重要作用，并且其在不同物种脑中的表达具有多样性。脑中水通道蛋白1主要参与脑脊液的形成并调节其水和离子的平衡20。MacAulay等21发现水通道蛋白1能够使脉络丛细胞探测脑脊液的渗透性从而对水分子转运作出调整；而且，由于脑积水与脑脊液相关，通过调节

22、水通道蛋白1可为治疗该相关疾病提供一种新的思路22。然而，在星形胶质瘤中，水通道蛋白1在肿瘤组织血管内皮细胞膜和肿瘤性星形胶质细胞膜上表达是异常高的；在脉络丛肿瘤中，随着水通道蛋白1的表达上调，而脑脊液的分泌增加23，其再次表明水通道蛋白1在脑脊液的分泌中发挥着重要作用。此外，有趣的是，水通道蛋白1在外围血管内皮细胞中大量表达，而在正常脑毛细血管内皮细胞中未曾发现24-25，但是，在培养的不含胶质细胞终板的脑瘤毛细血管内皮细胞中却有水通道蛋白1的表达26；Dolman等24进一步研究表明，在正常脑组织中，星形胶质细胞可能抑制水通道蛋白1在脑毛细血管内皮细胞中的表达，而在脑星形胶质瘤组织中，由于

23、缺乏功能正常的星形胶质细胞，从而在其内皮细胞中出现大量水通道蛋白1的表达。研究发现在星形细胞瘤中随着肿瘤恶性程度的增加，水通道蛋白1表达也明显增 加27。由此推测，胶质细胞终板可能传递某些信号给附近内皮细胞，而阻止正常脑组织毛细血管内皮细胞水通道蛋白1的表达。另外，有研究报道在其他类型的细胞中，气体小分子CO2, NO, NH3 及O2也可通过水通道蛋白128。2.1.2 脑中水通道蛋白1的调节机制 水通道蛋白1作为离子通道时，其功能依赖于细胞内cGMP，该离子通道是通过cGMP信号降低脉络丛基底到顶膜的净流速来激活的29。Conner等30发现调节水通道蛋白1的异常途径，即通过低渗环境直接刺

24、激后由于瞬时受体电位通道导致细胞内部钙离子数目升高；其瞬时受体电位通道能够触发水通道蛋白1向细胞膜处迁移，这种迁移可改变水的运输而调节细胞体积的变化。在生物系统中，钙离子起着第二信使的作用，并且在体内普遍存在；钙离子在水通道蛋白1迁移调节方面作用的发现，为脑中水流快速调节机制的研究提供了理论依据；且水流的快速调节对于维持体内稳态及病理生理进程至关重 要31。Kreegpuu等32应用磷酸化位点数据库分析了人、大鼠和小鼠水通道蛋白1的氨基酸序列，表明在机体组织中通过分泌激素也可调节水通道蛋白1的表达。其为探讨水通道蛋白维持脑功能的调节机制提供了一个新的研究方向。最近Ozu等33通过压力模型得出结

25、论水通道蛋白1是一个既定的开始通道，并由膜张力进行控制。2.2 脑中水通道蛋白4的表达、功能及其调节机制2.2.1 脑中水通道蛋白4的表达及功能 水通道蛋白4是哺乳动物脑内最重要的水通道蛋白，该蛋白是率先从大鼠肺组织中发现并分布于电兴奋组织中34，包括脑、脊髓、视网膜、内耳和骨骼肌19, 34-39。水通道蛋白4在兴奋性细胞中不表达，但存在于中枢神经系统的星形胶质细胞和室管膜细胞等上皮支持细胞中40。水通道蛋白4在脑实质与主要液体隔室之间大量表达，即星形胶质细胞足突(血-脑)、胶质界膜(脑-蛛网膜下腔的脑脊液)及室管膜细胞与室管膜下星形胶质细胞之间(脑-脑室的脑脊液)19, 36。尽管水通道蛋

26、白4的表达集中在内皮细胞邻近的星形胶质细胞足突中，对于缺乏内皮的细胞(如培养的星形胶质细胞和恶性星形胶质细胞41-43，胶质界膜和室周器官18, 36)，而水通道蛋白4会在整个星形胶质细胞膜上重新分布，其表明内皮细胞可能发出信号给星形胶质细胞来上调水通道蛋白4在该细胞膜上的表达；水通道蛋白4主要分布于毛细血管内皮细胞、软脑膜和脑室室管膜侧的胶质细胞膜或足突上，呈明显的极性现象，提示水通道蛋白4的分布与脑内水分的转运具有同向性，其对脑脊液的分泌和重吸收也起着非常重要的作用；而分布于海马与小脑神经细胞上的水通道蛋白4主要参与调节细胞间隙的大小以及细胞间隙K+的浓度，进一步与钾离子通道Kir4.1联

27、系在一起协同调节相关神经元的兴奋性44-45。在不同疾病中水通道蛋白4的表达有所不同。通常在与脑水肿相关的胶质细胞中水通道蛋白4的表达上调。例如，水通道蛋白4在存在脑水肿的星形细胞瘤中过表达42-43；啮齿动物在大脑局部贫血或创伤性脑损伤后水通道蛋白4的表达也上调46-48，上述研究进一步表明水通道蛋白4在脑水肿的形成与消除中发挥着非常重要的作用。而水通道蛋白4在反应性星形胶质细胞或反应性小胶质细胞中的表达也上调41, 49，其表明水通道蛋白4的表达可能与胶质瘢痕的形成相关。早期有人从脑中克隆出了水通道蛋白4的2个剪接变异体(水通道蛋白4-M1和水通道蛋白4-M23)；最近，Alikina等5

28、0进一步发现这两个异构体由3个mRNA编码，即水通道蛋白4-M1由M1 mRNA编码，而水通道蛋白4-M23由M23 mRNA及M23X mRNA编码；几乎同时，Sorbo等51通过质谱分析法首次从大鼠脑中分离出水通道蛋白4的第3个异构体，上述异构体在细胞膜上形成正交排列阵列52-53；且可通过M23:M1的摩尔比来预测水通道蛋白4分布阵列的大小54，此阵列甚至可包含成百个四聚体53。水通道蛋白4的分布为何要形成正交排列阵列尚且未知。但是，与不互相作用的水通道蛋白4四聚体相比，四聚体正交连接能使水通道蛋白4更有效地锚定在胞内蛋白上，如-互养蛋白45。例如，要将水通道蛋白4限制在星形胶质细胞终板

29、处表达，与一个阵列一个锚定点相比，相互独立的水通道蛋白4四聚体可能需要各自在胞内的锚定点。此外，在视神经脊髓炎患者血清中观察到水通道蛋白4自身抗体，处于髓鞘脱失状态28；应用视神经脊髓炎血清对老鼠大脑进行免疫染色，其出现了类似于上述水通道蛋白4的免疫学特征，而水通道蛋白4敲除鼠中没有其免疫反应；视神经脊髓炎血清也能对表达的水通道蛋白4免疫染色，但在培养的水通道蛋白4缺陷型细胞中则没有该特征；最近已证实水通道蛋白4抗体能够作为专一性对视神经脊髓炎和其他中枢神经系统自身免疫疾病进行区分诊断的试剂55。有报道提出水通道蛋白4自身抗体能够诱发视神经脊髓炎，可能是由于抑制了水通道蛋白4表达56-57。在

30、视神经脊髓炎中发现水通道蛋白4自身抗体是个有趣的发现，其暗示其他水通道蛋白的自身抗体可能对其他疾病起作用。除视神经脊髓炎之外，水通道蛋白4基因还能够影响慢性眼高压鼠中胶质细胞活性并导致视网膜损伤58。其表明，对水通道蛋白4的研究也可为眼疾病的研究与治疗提供一个重要方向。最近，Promeneur等59建立了脑型疟鼠模型，与水通道蛋白4敲除鼠对比发现，水通道蛋白4敲除鼠表现出病情更加严重并产生更大的脑水肿，尽管2组小鼠血脑屏障均受到破坏，但依然可说明水通道蛋白4对脑型疟疾病有一定的保护功能，这也为水通道蛋白的功能研究提供一个新的思路。2.2.2 脑中水通道蛋白4的调节机制 -互养蛋白可能是调节水通

31、道蛋白4定位的一种关键蛋白，研究认为水通道蛋白4是通过羧基端与胶质细胞膜上的-互养蛋白结合并固定其上的，当敲除-互养蛋白基因时，水通道蛋白4在脑内血管周围和软膜的胶质细胞膜上表达显著降低，同时胶质细胞的足突出现水肿，但水通道蛋白4在其他部位的表达不变60。水通道蛋白4分子在脑中的分布与数目都有严格的要求61。相互作用的蛋白质、组织缺氧、渗透性、氨产生及转录信号为脑中水通道蛋白4的表达提供了长时程调节62；短时程调节是主要通过受体介导插入细胞质膜，其中多数是G蛋白偶联受体62，这些受体的活化剂包括多肽激素、前列腺素、儿茶酚胺及氨基酸62，而其受体与配体相互作用的结果是水通道蛋白4分子出现磷酸化或

32、去磷酸62。研究发现，蛋白激酶C可识别水通道蛋白4基因编码肽链上潜在的磷酸化位点并使其去磷酸化，从而调节水通道蛋白4的渗透性62；水通道蛋白4的磷酸化属于环单磷酸腺苷依赖性，当其处于磷酸化状态时，所在膜对水的转运远高于其非磷酸化状态；腺苷酸环化酶在某些因素影响下被激活后会上调细胞内cAMP的含量，继而活化蛋白激酶C，蛋白激酶C再催化水通道蛋白4的丝氨酸磷酸化，最终增加膜对水的通透性。上述表明，体内存在潜在水通道蛋白4调节，并使水通道蛋白4能可逆地开放或停止血脑屏障结构对水的转运。水通道蛋白4可逆磷酸化导致转运蛋白构象变化，该变化对于膜转运63-64、水通道蛋白4渗透性调节及正交排列阵列的形成至

33、关重要65。水通道蛋白4 D环的Ser180区域是调节蛋白激酶C磷酸化的位点，能够激活蛋白激酶C从而降低水通道蛋白4的功能62；B环上Ser111区域磷酸化能够增加水通道蛋白4渗透率，通过Ser111残基磷酸化已证明谷氨酸与水通道蛋白4表达相关66；而谷氨酸与星形胶质细胞的代谢型谷氨酸受体(mGluR)结合，从而触发胞内钙库释放并激活水通道蛋白466-67；另一个磷酸化位点Ser321已被确定在水通道蛋白4的C末端，其对于该蛋白的分布及通道的膜的稳定性起着重要作用68。也有报道金属，如汞、锌和铜能通过一个未知胞内信号途径与D环的Cys178残基相互作用也可降低水通道蛋白4的渗透率67。有证据表

34、明，精氨酸加压素能够调节各种组织中的水通道蛋白462, 69-70。精氨酸加压素结合V1受体能激活磷脂酶C及Ca2+和蛋白激酶C的合成释放62。在缺血性脑卒中鼠模型中，精氨酸加压素与V1的拮抗作用将导致水通道蛋白4的上调，而含水量、伤害及脑水肿程度均被降 低69。上述研究结果表明，可以通过精氨酸加压素与V1受体的拮抗作用来调节水通道蛋白4的表达，其为探讨神经保护和缺血诱发细胞毒性脑水肿的治疗提供一个重要思路。此外，血管内皮生长因子也参与水通道蛋白4的表达调节，但它并不直接影响水通道蛋白4的表达。血管内皮生长因子诱发血管源性脑水肿后，胶质细胞中的水通道蛋白4将进行重新分配，从而促进该细胞对多余液

35、体的重吸收71。最近，Lee等72在小鼠中发现纹状体内的腺苷信号能够调控水通道蛋白4的表达；活化的T细胞核因子5也参与水通道蛋白4的转录调控73。综上所述，水通道蛋白4的表达是受多种途径调控的，其确切的调控机制还有待更加深入、系统地研究。2.3 脑中水通道蛋白9的表达、功能及其调节机制2.3.1 脑中水通道蛋白9的表达及功能 水通道蛋白9是Kuriyama等74在1997年进行人类脂肪组织基因序列系统分析过程中首次发现的。在脑组织中，其分布于脑室周围室管膜细胞、蛛网膜下腔和脑室周围的星形胶质细胞、白质及海马的星形胶质细胞、下丘脑视上核、室旁核和视交叉上核。有研究发现，在脑出血早期，水通道蛋白9

36、的表达降低，能够减少细胞间液进入细胞内并延缓细胞内水肿的形成，而在缺血1 h后，水通道蛋白9的表达迅速增高，促进脑水肿的形成75。水通道蛋白9在脑组织中的分布提示其对脑组织水的转运和脑脊液循环发挥着重要作用，其可能对渗透压的变化起调节作用，可能是渗透压感受器或受体，并与下丘脑的神经内分泌功能及脑水肿的产生密切相关74。然而，水通道蛋白9与大脑能量代谢、水电解质平衡密切相关76。有研究进一步表明，水通道蛋白9表达的神经元绝大部分是儿茶酚胺神经元，在大鼠和小鼠中这些神经元以表达酪氨酸羟化酶为特征76，且在儿茶酚胺神经元中免疫组化产物的分布与该区域其mRNA的分布存在着较强的相关性，而儿茶酚胺神经元

37、与神经肽Y等其他类型神经元相连接参与动物体能量代谢的调节。事实上，儿茶酚胺神经元的电位活动在甘油和乳酸浓度上升时被改变，包括摄食行为的最终改变。由此推测，在脑中水通道蛋白9作为代谢通道参与了能量代谢，而且，Zelenina 31的最新研究报道也进一步证实了此观点。水通道蛋白9的存在可促进甘油和单羧酸盐的扩散，为神经元的能量代谢提供底物，进一步而言其对控制大脑能量代谢起着非常重要的作用；并且，水通道蛋白9在多巴胺神经元和星型胶质细胞的线粒体中也存在。有趣的是，该研究结果表明水通道蛋白9在脑细胞中有2种亚型存在，其小亚型(26 ku)存在于线粒体内膜中，而大亚型(30 ku)存在于细胞膜中5；通过

38、葡萄糖敏感型儿茶酚胺能神经元内和线粒体内均有水通道蛋白9免疫反应产物存在的报道77-78，其为上述观点进一步提供了有力证据。通常在一些脑疾病中，例如，大鼠脑梗死边缘区的胶质细胞中，水通道蛋白9的表达是上调的，其有助于再灌注损伤后乳酸的清除77。此外，从水通道蛋白9的别名“神经元通道”可以看出，作为水甘油通道蛋白家族的水通道蛋白9具有广泛的通透性特征。水通道蛋白9不仅对水具有通透性，而且对尿素、甘油、甘露醇及山梨糖醇也具有通透性；另外，水通道蛋白9可以透过嘌呤(腺嘌呤)、嘧啶(尿嘧啶和化学疗法中使用的氟尿嘧啶)及一元羧酸(乳酸和-羟基丁酸)79；有研究表明，氨也可以透过水通道蛋白9，但是，其环形

39、糖、核苷、谷氨酸盐及甘氨酸不能透过水通道蛋白979。有趣的是，水通道蛋白9对一元羧酸，比如乳酸和-羟基丁酸的通透效率取决于pH，尤其在pH为5.5时通透性急剧增加79，其表明单羧酸盐只有在质子化时才能通过水通道蛋白9。水通道蛋白9还可以促进类金属材料的运输，这表明水通道蛋白9可能是哺乳动物细胞摄取亚砷酸盐的主要途径34。进一步研究表明，缺血再灌注早期水通道蛋白9表达升高为保护性作用，后期表达下降可能与再灌注血液供应以及能量代谢恢复有关80。最近，有人用小片段RNA定向敲除胶质细胞中水通道蛋白9后，发现甘油吸收减弱并且与糖摄取与氧化代谢相 关80；Liu等81也进一步证实水通道蛋白9与体内能量代

40、谢密切相关。上述研究表明，水通道蛋白9不仅参与水的运输与平衡，而且在能量代谢中发挥着非常重要的作用。2.3.2 脑中水通道蛋白9的调节机制 到目前为止，有关脑水通道蛋白9调节机制的相关研究远少于水通道蛋白1和水通道蛋白4的。在国内外仅可见到为数不多的相关研究报道，例如，水通道蛋白9可直接通过磷脂酶C和蛋白激酶C的介导磷酸化；也可通过Rac1和蛋白激酶C介导途径激活G蛋白偶联甲酰肽受体而使水通道蛋白9磷酸化82；无需蛋白质合成的蛋白激酶C途径的激活将会下调水通道蛋白9 mRNA和蛋白质的表达83；与水通道蛋白4相比较，丁酰环磷酸腺苷通过对蛋白激酶A的激活会诱导星型胶质细胞中水通道蛋白9 mRNA

41、和蛋白质表达量的减少，且在渗透性应激后，P38MAP激酶与水通道蛋白9表达量的升高相关84。进一步研究表明，在局部脑缺血中，MAP激酶通路的激活，将会导致其梗死周围星型胶质细胞水通道蛋白9表达的增加85。3 结语 Summary 综上所述，在哺乳动物脑中主要表达的水通道蛋白是水通道蛋白1、水通道蛋白4和水通道蛋白9，但也有水通道蛋白3、水通道蛋白5、水通道蛋白7、水通道蛋白8及水通道蛋白11的零星表达。在其主要表达的水通道蛋白中，水通道蛋白1除了主要分布于脑室脉络丛顶膜作为跨细胞膜的水通道外，在其他不同类型细胞中其气体小分子CO2, NO, NH3 及O2也可通过该通道。水通道蛋白4是脑中分布

42、最为广泛的水通道蛋白，其在脑组织水的代谢中发挥着主导作用，同时，水通道蛋白4在不同脑疾病中其表达特征及其作用不尽相同，是参与脑水肿形成和消除的最重要的水通道蛋白，在水分子的快速跨膜转运中发挥着重要作用。水通道蛋白9是脑中表达的第二大水通道蛋白，除了参与水的代谢外，其做为“神经元通道”主要参与神经元的能量代谢。尽管，到目前为止，人们对脑中主要表达的水通道蛋白进行了较为深入地探讨，但是，其在维持脑正常生理及相关疾病中表达的调节机制尚未明晰，相关分子信号通路尚待更加深入、系统地研究。作者贡献：第一作者和通讯作者构思并设计综述，分析并解析数据，所有作者共同起草，经通讯作者审校，通讯作者对文章负责。利益

43、冲突：文章及内容不涉及相关利益冲突。伦理要求：无涉及伦理冲突的内容。学术术语：水通道蛋白-是对水专一的通道蛋白，普遍存在于动、植物及微生物中。它所介导的自由水快速被动的跨生物膜转运，是水进出细胞的主要途径。作者声明：文章为原创作品，无抄袭剽窃，无泄密及署名和专利争议，内容及数据真实，文责自负。4 参考文献 References 1 Denker BM, Smith BL, Kuhajda FP, et al. Identification, purification, and partial characterization of a novel Mr 28,000 integral memb

44、rane protein from erythrocytes and renal tubules.J Biol Chem. 1988;263(30): 15634-15642.2 Gorelick DA, Praetorius J, Tsunenari T, et al. Aquaporin-11: a channel protein lacking apparent transport function expressed in brain.BMC Biochem. 2006;7: 14.3 Shin I, Kim HJ, Lee JE, et al. Aquaporin7 expressi

45、on during perinatal development of mouse brain.Neurosci Lett. 2006; 409(2): 106-111.4 Yang M, Gao F, Liu H, et al. Hyperosmotic induction of aquaporin expression in rat astrocytes through a different MAPK pathway.J Cell Biochem. 2013;114(1): 111-119.5 邵宝平, 余华晟, 王建林. AQP9在脑疾病中的研究进展J. 动物医学进展,2012,33(1

46、):87-91.6 Badaut J. Aquaglyceroporin 9 in brain pathologies.Neuroscience. 2010;168(4): 1047-1057.7 Shields SD, Moore KD, Phelps PE, et al. Olfactory ensheathing glia express aquaporin 1. J Comp Neurol. 2010;518(21): 4329-4341.8 Perez E, Barrachina M, Rodriguez A, et al. Aquaporin expression in the c

47、erebral cortex is increased at early stages of Alzheimer disease.Brain Res. 2007;1128(1): 164-174.9 Satoh J, Tabunoki H, Yamamura T, et al. Human astrocytes express aquaporin-1 and aquaporin-4 in vitro and in vivo.Neuropathology. 2007;27(3): 245-256.10 Moftakhar P, Lynch MD, Pomakian JL, et al. Aquaporin expression in the brains of patients with or without cerebral amyloid angiopathy. J Neuropathol Exp Neurol. 2010;69(12): 1201-1209.11 Shields SD, Mazario J, Skinner K, et al. Anatomical and functional analysis of aquaporin 1, a water channel in primary affe