吗啡剂量个体化癌痛治疗优秀PPT.ppt
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1、内容提要内容提要n n为什么进行剂量个体化?为什么进行剂量个体化?n n剂量个体化带来的临床好处剂量个体化带来的临床好处n n如何进行剂量个体化如何进行剂量个体化n n硫酸吗啡缓释片优势硫酸吗啡缓释片优势2002-20062002-20062002-20062002-2006年中国年中国年中国年中国/美国吗啡消耗量美国吗啡消耗量美国吗啡消耗量美国吗啡消耗量数据来自数据来自INCBINCB(国际麻醉品管制局)(国际麻醉品管制局)20072007年报告年报告 中国医用吗啡消耗量严峻不足中国医用吗啡消耗量严峻不足n n 年头年头年头年头 1984 1989 1999 2000 2001 2002 2
2、003 2004 1984 1989 1999 2000 2001 2002 2003 2004 1984 1989 1999 2000 2001 2002 2003 2004 1984 1989 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 20062005 20062005 20062005 2006n n 吗啡吗啡吗啡吗啡(公斤公斤公斤公斤)4 10 140 161 211 253 281 415 )4 10 140 161 211 253 281 415 )4 10 140 161 211 253 281 415 )4 10 140 161 211 253 28
3、1 415 458 548 458 548 458 548 458 548 n n 人均人均人均人均(mg)0.003 0.08 0.11 0.13 0.16 0.19 0.22 0.31 (mg)0.003 0.08 0.11 0.13 0.16 0.19 0.22 0.31 (mg)0.003 0.08 0.11 0.13 0.16 0.19 0.22 0.31 (mg)0.003 0.08 0.11 0.13 0.16 0.19 0.22 0.31 0.34 0.41 0.34 0.41 0.34 0.41 0.34 0.41 n n 而美国而美国2006年人均吗啡消耗年人均吗啡消耗57
4、.85mgCai Zhiji,MEDICINE AND PHILOSOPHY,2007,28(12),17-18,21.中国医用吗啡消耗量严峻不足中国医用吗啡消耗量严峻不足许德凤,中国肿瘤,2001;10(7):393-39519991999年针对上海市年针对上海市76 76 所医院所医院14151415名医生进行的癌症难过治疗相识调查显示,名医生进行的癌症难过治疗相识调查显示,医生应用大剂量吗啡的顾虑:医生应用大剂量吗啡的顾虑:不良反应和成瘾性不良反应和成瘾性 是处方大剂量吗啡的主要顾虑是处方大剂量吗啡的主要顾虑748.51120平均美施康定运用剂量(mg/d)200400600800100
5、01200国外女性国外男性Bercovitch et al.Cancer 1999;86:8717.国外女性患者平均美施康定用量达748.5mg,其中最高用药剂量达1800mg男性患者平均用量达1120mg,其中最高用药剂量达5400mg中国两项探讨中,上海患者平均用量61.2mg,最大剂量1140mg,北京患者平均用量139.1mg,最大剂量1080mg61.2139.13上海北京国内数据国外数据国内美施康定运用剂量国内美施康定运用剂量 显著低于国外运用剂量显著低于国外运用剂量许德凤许德凤.中国肿瘤临床中国肿瘤临床.1999;08.刘淑俊刘淑俊,等等.中国肿瘤临床中国肿瘤临床.1999;08
6、.(N=126)(N=146)(N=184)(N=269)志向限制癌痛志向限制癌痛 部分病人须要口服大剂量吗啡部分病人须要口服大剂量吗啡47.5%40.4%12.0%8%4%n n 宁养院运用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查:宁养院运用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查:宁养院运用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查:宁养院运用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查:n n 本探讨共视察本探讨共视察本探讨共视察本探讨共视察651651例患者,以例患者,以例患者,以例患者,以EdmontonEdmonton系统分类法来分类癌痛系统分类法来分类癌痛系统分类法来分类癌痛系
7、统分类法来分类癌痛n n 患患患患者者者者,其其其其中中中中453453例例例例(69.58%69.58%)稳稳稳稳定定定定剂剂剂剂量量量量吗吗吗吗啡啡啡啡一一一一线线线线治治治治疗疗疗疗,5555例例例例须须须须要要要要n n 大剂量吗啡治疗(超过大剂量吗啡治疗(超过大剂量吗啡治疗(超过大剂量吗啡治疗(超过299mg/299mg/日),其中日),其中日),其中日),其中1919例例例例300-599mg/300-599mg/日、日、日、日、n n 36 36例例例例599mg/599mg/日。日。日。日。Ref:Michaela Berovitch.cancer.1999 871-877Re
8、f:Michaela Berovitch.cancer.1999 871-877志向限制癌痛志向限制癌痛 部分病人须要口服大剂量吗啡部分病人须要口服大剂量吗啡n n 宁养院运用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查:宁养院运用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查:宁养院运用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查:宁养院运用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查:n n 本本本本探探探探讨讨讨讨共共共共视视视视察察察察473473例例例例患患患患者者者者,最最最最大大大大吗吗吗吗啡啡啡啡日日日日运运运运用用用用量量量量在在在在1299mg/1299mg/天天天天的的的的为为为为
9、432432例例例例(91.3%);(91.3%);最最最最大大大大吗吗吗吗啡啡啡啡日日日日运运运运用用用用量量量量在在在在300599mg/300599mg/天天天天为为为为3636例例例例(7.6%)(7.6%);最大吗啡使日用量在;最大吗啡使日用量在;最大吗啡使日用量在;最大吗啡使日用量在600mg/600mg/天天天天5 5例例例例(1.1%)(1.1%)。WHOWHO三阶梯三阶梯&NCCN&NCCN 指南指南n nWHOWHOWHOWHO基本原则基本原则基本原则基本原则n n n n 按阶梯给药按阶梯给药按阶梯给药按阶梯给药n n 尽量口服尽量口服尽量口服尽量口服n n 按时给药按时
10、给药按时给药按时给药n n 个体化个体化个体化个体化n n 留意具体细微环节留意具体细微环节留意具体细微环节留意具体细微环节n nNCCNNCCNNCCNNCCN指南指南指南指南n n 按阶梯给药按阶梯给药按阶梯给药按阶梯给药n n 二阶梯弱化二阶梯弱化二阶梯弱化二阶梯弱化n n 尽量口服尽量口服尽量口服尽量口服n n 按时给药按时给药按时给药按时给药n n 短效阿片滴定敏捷短效阿片滴定敏捷短效阿片滴定敏捷短效阿片滴定敏捷n n 个体化个体化个体化个体化n n 留意具体细微环节留意具体细微环节留意具体细微环节留意具体细微环节为什么要进行剂量个体化为什么要进行剂量个体化n nWHOWHO癌症三阶
11、梯止痛治疗原则之一癌症三阶梯止痛治疗原则之一癌症三阶梯止痛治疗原则之一癌症三阶梯止痛治疗原则之一n n药物反应的个体差异药物反应的个体差异药物反应的个体差异药物反应的个体差异剂量个体化的确定因素剂量个体化的确定因素剂量个体化的确定因素剂量个体化的确定因素n n以吗啡为代表的药理学学问回顾以吗啡为代表的药理学学问回顾以吗啡为代表的药理学学问回顾以吗啡为代表的药理学学问回顾n n药物因素药物因素药物因素药物因素n n机体因素机体因素机体因素机体因素药物反应的个体差异药物反应的个体差异 药物因素药物因素药物反应的个体差异药物反应的个体差异 药物相互作用药物相互作用n n两两两两种种种种或或或或两两两
12、两种种种种以以以以上上上上药药药药物物物物同同同同时时时时或或或或先先先先后后后后序序序序贯贯贯贯应应应应用用用用时时时时,药药药药物物物物之之之之间间间间的的的的相相相相互互互互影影影影响响响响和和和和干干干干扰扰扰扰,可可可可变变变变更更更更药药药药物物物物的的的的体体体体内内内内代代代代谢谢谢谢过过过过程程程程及及及及机机机机体体体体对对对对药药药药物物物物的的的的反反反反应应应应性性性性,从从从从而而而而使使使使药药药药物物物物的的的的药理效应或毒性发生变更。药理效应或毒性发生变更。药理效应或毒性发生变更。药理效应或毒性发生变更。n n与下列药物合用,应削减吗啡剂量与下列药物合用,应削
13、减吗啡剂量与下列药物合用,应削减吗啡剂量与下列药物合用,应削减吗啡剂量n n增加吗啡的中枢抑制作用、延长作用时间:增加吗啡的中枢抑制作用、延长作用时间:增加吗啡的中枢抑制作用、延长作用时间:增加吗啡的中枢抑制作用、延长作用时间:n n 冷静催眠药、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类药、冷静催眠药、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类药、冷静催眠药、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类药、冷静催眠药、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类药、胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药n n 溴化新斯的明、乙醇溴化新斯的明、乙醇溴化新斯的明、乙醇溴化新斯的明、乙醇n n增加吗啡镇痛作用、延长作用时间:增加吗啡镇痛作用、延长作用时间
14、:增加吗啡镇痛作用、延长作用时间:增加吗啡镇痛作用、延长作用时间:n n 吩吩吩吩噻噻噻噻嗪嗪嗪嗪类类类类药药药药,如如如如:氯氯氯氯丙丙丙丙嗪嗪嗪嗪、小小小小剂剂剂剂量量量量苯苯苯苯丙丙丙丙胺胺胺胺(同同同同时时时时削削削削减减减减困困困困倦倦倦倦、减减减减轻轻轻轻对对对对呼呼呼呼吸、血压及心率的抑制作用,但加重头晕、恶心、呕吐及震颤等症状)吸、血压及心率的抑制作用,但加重头晕、恶心、呕吐及震颤等症状)吸、血压及心率的抑制作用,但加重头晕、恶心、呕吐及震颤等症状)吸、血压及心率的抑制作用,但加重头晕、恶心、呕吐及震颤等症状)药理学 周宏灏主编 科学出版社药物反应的个体差异药物反应的个体差异
15、机体因素机体因素年龄因素年龄因素随着年龄增长随着年龄增长随着年龄增长随着年龄增长机体血浆蛋白量降低,脂肪在机体中所占比例增大,体水削减,药物机体血浆蛋白量降低,脂肪在机体中所占比例增大,体水削减,药物机体血浆蛋白量降低,脂肪在机体中所占比例增大,体水削减,药物机体血浆蛋白量降低,脂肪在机体中所占比例增大,体水削减,药物血浆蛋白结合率偏低,吗啡(水溶性药物)分布容积减小,血浆浓血浆蛋白结合率偏低,吗啡(水溶性药物)分布容积减小,血浆浓血浆蛋白结合率偏低,吗啡(水溶性药物)分布容积减小,血浆浓血浆蛋白结合率偏低,吗啡(水溶性药物)分布容积减小,血浆浓度上升。度上升。度上升。度上升。肝肾功能随年龄增
16、长而自然衰退,肝脏首过代谢降低,血浆清除率下肝肾功能随年龄增长而自然衰退,肝脏首过代谢降低,血浆清除率下肝肾功能随年龄增长而自然衰退,肝脏首过代谢降低,血浆清除率下肝肾功能随年龄增长而自然衰退,肝脏首过代谢降低,血浆清除率下降。降。降。降。药物血浆半衰期都有程度不同的延长药物血浆半衰期都有程度不同的延长药物血浆半衰期都有程度不同的延长药物血浆半衰期都有程度不同的延长 削减吗啡初始剂量削减吗啡初始剂量削减吗啡初始剂量削减吗啡初始剂量Ref:Ref:药理学第六版人民卫生出版社药理学第六版人民卫生出版社性别因素性别因素n n一般状况下,同等程度难过,女性所需吗啡剂量小。一般状况下,同等程度难过,女性
17、所需吗啡剂量小。一般状况下,同等程度难过,女性所需吗啡剂量小。一般状况下,同等程度难过,女性所需吗啡剂量小。n n女性体重一般轻于男性女性体重一般轻于男性女性体重一般轻于男性女性体重一般轻于男性n n女性脂肪女性脂肪女性脂肪女性脂肪/水比值较高,吗啡(水溶性药物)分布容水比值较高,吗啡(水溶性药物)分布容水比值较高,吗啡(水溶性药物)分布容水比值较高,吗啡(水溶性药物)分布容 积小,血浆浓度积小,血浆浓度积小,血浆浓度积小,血浆浓度高。高。高。高。n n女性的难过阈值较男性高。女性的难过阈值较男性高。女性的难过阈值较男性高。女性的难过阈值较男性高。n 对对242 例例临临终终患患者者运运用用阿
18、阿片片类类药药物物止止痛痛的的基基本本状状况况的的探探讨讨表表明明:日日平平均均吗吗啡啡口口服服剂剂量量:男男性性明明显显高于女性高于女性166.67mg107.66mg日日吗吗啡啡平平均均需需要要量量男性男性女性女性p0.018Ref:药理学 周宏灏主编 科学出版社李小梅 等,恶性肿瘤患者临终前的阿片类药物止痛回顾,中国肿瘤临床 2005,32(23):1358-63.疾病状态疾病状态 难过程度影响吗啡剂量难过程度影响吗啡剂量n n药药药药理理理理效效效效应应应应的的的的强强强强弱弱弱弱与与与与其其其其剂剂剂剂量量量量大大大大小小小小或或或或浓浓浓浓度度度度凹凹凹凹凸凸凸凸呈呈呈呈确确确确定
19、定定定关关关关系即量效关系系即量效关系系即量效关系系即量效关系n n吗吗吗吗啡啡啡啡没没没没有有有有封封封封顶顶顶顶效效效效应应应应,随随随随着着着着药药药药物物物物剂剂剂剂量量量量或或或或浓浓浓浓度度度度的的的的增增增增加加加加,效应也随之增加效应也随之增加效应也随之增加效应也随之增加n n限制不同程度的难过,应赐予不同剂量的吗啡限制不同程度的难过,应赐予不同剂量的吗啡限制不同程度的难过,应赐予不同剂量的吗啡限制不同程度的难过,应赐予不同剂量的吗啡药理学第六版 人民卫生出版社 疾病状态疾病状态 患者生理功能状态患者生理功能状态 口服吗啡经肠道吸取进入机体后主要在肝内代谢为吗啡口服吗啡经肠道吸
20、取进入机体后主要在肝内代谢为吗啡口服吗啡经肠道吸取进入机体后主要在肝内代谢为吗啡口服吗啡经肠道吸取进入机体后主要在肝内代谢为吗啡-6-6-葡糖醛酸,并葡糖醛酸,并葡糖醛酸,并葡糖醛酸,并主要以吗啡主要以吗啡主要以吗啡主要以吗啡-6-6-葡糖醛酸的形式经肾脏随尿液排泄。葡糖醛酸的形式经肾脏随尿液排泄。葡糖醛酸的形式经肾脏随尿液排泄。葡糖醛酸的形式经肾脏随尿液排泄。小肠粘膜水肿(小肠或胰腺疾病、心衰、肾病综合征)时,会因吸取障碍而小肠粘膜水肿(小肠或胰腺疾病、心衰、肾病综合征)时,会因吸取障碍而小肠粘膜水肿(小肠或胰腺疾病、心衰、肾病综合征)时,会因吸取障碍而小肠粘膜水肿(小肠或胰腺疾病、心衰、肾
21、病综合征)时,会因吸取障碍而影响药物吸取。影响药物吸取。影响药物吸取。影响药物吸取。肝肾功能损伤,易引起药物体内蓄积,产生过强或过久的药物作用。探讨显肝肾功能损伤,易引起药物体内蓄积,产生过强或过久的药物作用。探讨显肝肾功能损伤,易引起药物体内蓄积,产生过强或过久的药物作用。探讨显肝肾功能损伤,易引起药物体内蓄积,产生过强或过久的药物作用。探讨显示血清肌酐值与血浆吗啡及示血清肌酐值与血浆吗啡及示血清肌酐值与血浆吗啡及示血清肌酐值与血浆吗啡及M6GM6G的浓度呈正相关的浓度呈正相关的浓度呈正相关的浓度呈正相关 1 1,既应依据肾功能损,既应依据肾功能损,既应依据肾功能损,既应依据肾功能损害程度,
22、削减吗啡用量。害程度,削减吗啡用量。害程度,削减吗啡用量。害程度,削减吗啡用量。国外一项针对肝癌患者吗啡的药代动力学探讨表明:由于肝细胞群削减和首国外一项针对肝癌患者吗啡的药代动力学探讨表明:由于肝细胞群削减和首国外一项针对肝癌患者吗啡的药代动力学探讨表明:由于肝细胞群削减和首国外一项针对肝癌患者吗啡的药代动力学探讨表明:由于肝细胞群削减和首过消退代谢减弱,肝癌患者组(包括继发性转移癌)较健康比照组,血过消退代谢减弱,肝癌患者组(包括继发性转移癌)较健康比照组,血过消退代谢减弱,肝癌患者组(包括继发性转移癌)较健康比照组,血过消退代谢减弱,肝癌患者组(包括继发性转移癌)较健康比照组,血浆吗啡峰
23、浓度提高浆吗啡峰浓度提高浆吗啡峰浓度提高浆吗啡峰浓度提高3-43-4倍,吗啡的生物利用度提高倍,吗啡的生物利用度提高倍,吗啡的生物利用度提高倍,吗啡的生物利用度提高3 3倍,而且肝癌患者的吗倍,而且肝癌患者的吗倍,而且肝癌患者的吗倍,而且肝癌患者的吗啡清除半衰期明显延长啡清除半衰期明显延长啡清除半衰期明显延长啡清除半衰期明显延长2 2。11 Wollf T,Wollf T,Pain.1996 Dec;68(2-3):209-16 22 H.I.M Kotbl,et al.British Journal of Anaesthesia 2005 94(1):959Ref:基因是影响药代、药效的主要
24、因素基因是影响药代、药效的主要因素n n基因是确定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性和功能表基因是确定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性和功能表基因是确定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性和功能表基因是确定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性和功能表达的结构基础,是药物代谢与反应的确定因素达的结构基础,是药物代谢与反应的确定因素达的结构基础,是药物代谢与反应的确定因素达的结构基础,是药物代谢与反应的确定因素n n药物代谢酶、转运蛋白和受体的遗传多态性是导致药物反应药物代谢酶、转运蛋白和受体的遗传多态性是导致药物反应药物代谢酶、转运蛋白和受体的遗传多态性是导致药物反应药物代谢酶、转运蛋白和受体的遗
25、传多态性是导致药物反应个体和群体差异的重要缘由个体和群体差异的重要缘由个体和群体差异的重要缘由个体和群体差异的重要缘由n n遗传多态性是一种孟德尔单基因性状、由单核苷酸多态性遗传多态性是一种孟德尔单基因性状、由单核苷酸多态性遗传多态性是一种孟德尔单基因性状、由单核苷酸多态性遗传多态性是一种孟德尔单基因性状、由单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)single nucleotide polymorphism,SNP)引起同一人群的同一引起同一人群的同一引起同一人群的同一引起同一人群的同一基因位点出现多种等位基因并导致多种基因型,不同的基因基因位点出
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