恶性肿瘤的分子靶向治疗优秀PPT.ppt

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1、肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗Molecular targeted therapy马鞍山市人民医院肿瘤科马鞍山市人民医院肿瘤科 张丰林张丰林n n肿瘤治疗发展趋势n n分子靶向治疗的概念及分类n n应用分子靶向药物应留意的问题n n常见靶向药物介绍n n问题与展望一、肿瘤治疗发展趋势n n多学科综合治疗多学科综合治疗n n生物治疗成为必要的手段之一生物治疗成为必要的手段之一n n靶向治疗成为生物治疗的新热点靶向治疗成为生物治疗的新热点肿瘤生物学特征侵袭性生长与转移侵袭性生长与转移宏宏 观观恶性增殖与无控生长恶性增殖与无控生长细细 胞胞遗传学表型的改改变遗传学表型的改改变分分 子子遗传表型

2、的变更遗传表型的变更恶性增殖恶性增殖无控生长无控生长微环境变更微环境变更侵袭与转移侵袭与转移分分子子靶靶向向治治疗疗二、分子靶向治疗（21世纪肿瘤治疗的策略）“找寻与破坏找寻与破坏”（Seek&Destroy）“靶向与限制靶向与限制”（Target&Control）Pro.Eschenbach（NCI）A“smart”bomb A“smart”bomb&A“cluster”bomb A“cluster”bombDr.Nevin Murray分子靶向治疗概念（Molecular Targeted Therapy）n n定义定义:肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞

3、癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。可分其完全消退的一种全新的生物治疗模式。可分为：器官靶向、细胞靶向、分子靶向。为：器官靶向、细胞靶向、分子靶向。分子靶向治疗（Molecular Targeted Therapy）n n是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传是指针对参与肿瘤发

4、生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段。导和其他生物学途径的治疗手段。n n其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或细胞内信号传导中重要的酶或蛋白质。细胞内信号传导中重要的酶或蛋白质。n n广义的分子靶向则包括参与肿瘤细胞分化、周广义的分子靶向则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移等过程的、期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移等过程的、从从DNADNA到蛋白到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子。酶水平的任何亚细胞分子。肿瘤靶向治疗的典型靶点 1.1.抑制或变更限制肿瘤细胞生长与存活的信号转抑制或变更限制肿瘤细胞生长与存活的信号转抑制或变

5、更限制肿瘤细胞生长与存活的信号转抑制或变更限制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路导通路导通路导通路2.2.增加抑癌基因的功能增加抑癌基因的功能增加抑癌基因的功能增加抑癌基因的功能3.3.阻断过表达的原癌基因阻断过表达的原癌基因阻断过表达的原癌基因阻断过表达的原癌基因4.4.干脆作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗干脆作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗干脆作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗干脆作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫原的机体免疫原的机体免疫原的机体免疫5.5.抑制肿瘤新生血管的生成抑制肿瘤新生血管的生成抑制肿瘤新生血管的生成抑制肿瘤新生血管的生成 KK 酪氨酸激酶受体抑

6、制剂(EGFR,c-erbB-2)信号信号传导传导抑制剂抑制剂新治疗策略新治疗策略 细胞内信号传导的抑制剂(PKA,Ras,MAPK,PKC,COX-2)抗凋亡信号的阻滞(bcl-2,akt)单克隆抗体小分子抑制剂 血管生成抑制剂(VEGFR)优势优势:u增加化疗及放疗的细胞毒作用.u低毒.u更好的选择性.u适合长期治疗.u口服给药(某些药物).免疫效应细胞与补体偶联核素或放射源偶联毒素或细胞毒药物影响信号通路：诱导凋亡单抗类药物抑瘤示意图人类表皮生长因子受体家族人类表皮生长因子受体家族 人类表皮生长因子受体（人类表皮生长因子受体（人类表皮生长因子受体（人类表皮生长因子受体（human epi

7、dermal human epidermal human epidermal human epidermal growth factor receptorgrowth factor receptorgrowth factor receptorgrowth factor receptor，HER/erbBHER/erbBHER/erbBHER/erbB）HER HER活化活化的主要生物学效应是刺激细胞增殖和分化，当细的主要生物学效应是刺激细胞增殖和分化，当细胞恶变时胞恶变时HERHER或其配体过表达，从而通过自分泌或其配体过表达，从而通过自分泌（AutocrineAutocrine）或旁分泌（）

8、或旁分泌（ParacrineParacrine）方式刺激）方式刺激细胞形成失控性增殖，并且启动多种蛋白水解酶细胞形成失控性增殖，并且启动多种蛋白水解酶和促血管生成因子（如和促血管生成因子（如VEGFVEGF）的表达，从而加速）的表达，从而加速癌细胞转移。一般来说，癌细胞转移。一般来说，HERHER过表达的肿瘤患者通过表达的肿瘤患者通常预后较差。常预后较差。n nHERHER家族共有家族共有4 4个成员，包括个成员，包括HER1HER1（EGFR/erbB1EGFR/erbB1），），HER2HER2（neu/erbB2neu/erbB2）,HER3,HER3（erbB3erbB3）和）和HER

9、HER（erbB4erbB4）,具有高度同源性及相像的结构具有高度同源性及相像的结构:能与特异性的配体结合能与特异性的配体结合的细胞外部分、跨膜部分、能将信号传导至下游的细的细胞外部分、跨膜部分、能将信号传导至下游的细胞内酪氨酸激酶部分胞内酪氨酸激酶部分,但在能结合的配体及酪氨酸激酶但在能结合的配体及酪氨酸激酶活性上有所差异活性上有所差异,HER1/EGFR,HER1/EGFR的配体包括表皮生长因子的配体包括表皮生长因子（epidermal growth factorepidermal growth factor，EGFEGF）、转化生长因子）、转化生长因子-（transforming gro

10、wth factor-,TGF-transforming growth factor-,TGF-）、二）、二性调整素（性调整素（AmphiregulinAmphiregulin）、）、-细胞素细胞素（BetacelluinBetacelluin）、表皮调整素（）、表皮调整素（EpiregulinEpiregulin）、结合）、结合肝素的肝素的EGFEGF样生长因子（样生长因子（Heparin-binding EGF-like Heparin-binding EGF-like growth factorgrowth factor）等）等;HER3/erbB3;HER3/erbB3，HER4/er

11、bB4HER4/erbB4的配体的配体包括神经调整素（包括神经调整素（NeuregulinNeuregulin）、）、HeregulinHeregulin、BetacelluinBetacelluin等；等；HER2/neuHER2/neu则尚没有已知的配体。则尚没有已知的配体。HERHER家族成员通过与特定的配体的结合时可形成同源或异家族成员通过与特定的配体的结合时可形成同源或异源二聚体，在源二聚体，在ATPATP存在的条件下通过细胞内片段的酪氨存在的条件下通过细胞内片段的酪氨酸残基的磷酸化，核向传导增殖信号，不同的配体与酸残基的磷酸化，核向传导增殖信号，不同的配体与不同的受体结合，其信号传

12、导通路会有明显差异，借不同的受体结合，其信号传导通路会有明显差异，借此形成此形成HERHER受体生物学功能的多样化。受体生物学功能的多样化。ErbB受体家族和配体HeregulinsEGFTGF-AmphiregulinBetacellulinHB-EGFNRG2NRG3HeregulinsBetacellulinErbB-1(EGFR)ErbB-2(HER2/neu)ErbB-3(HER3)ErbB-4(HER4)Fernandes et al,1999.Moghal et al,1999.Extracellular Ligand-binding DomainTyrosine Kinase

13、DomainNo specific ligands knownHer-2 like ligands靶向治疗的主要方式1.1.内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗2.2.单克隆抗体与单抗偶联物单克隆抗体与单抗偶联物单克隆抗体与单抗偶联物单克隆抗体与单抗偶联物3.3.小分子激酶抑制剂小分子激酶抑制剂小分子激酶抑制剂小分子激酶抑制剂4.4.基因治疗基因治疗基因治疗基因治疗5.5.肽疫苗与核酸疫苗肽疫苗与核酸疫苗肽疫苗与核酸疫苗肽疫苗与核酸疫苗志向的靶向治疗候选药n n能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻求找到能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻求找到原发灶及转移灶；原发灶及转移灶；n n不影响正常组

14、织及正常细胞；不影响正常组织及正常细胞；n n既进入肿瘤组织内部；既进入肿瘤组织内部；n n无免疫障碍；无免疫障碍；分子靶向药物的特点n n具有非细胞毒性和靶向性；具有非细胞毒性和靶向性；n n具有调整作用和细胞稳定性作用；具有调整作用和细胞稳定性作用；n n临床探讨中不确定非达到剂量限制性毒性临床探讨中不确定非达到剂量限制性毒性（DLTDLT）和最大耐受剂量（）和最大耐受剂量（MTDMTD）；）；n n毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性（cytotoxiccytotoxic）药物有很大的区分；）药物有很大的区分；n n与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果

15、与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。等等。分子靶向治疗的靶点n n细胞受体细胞受体n n信号转导信号转导n n细胞周期细胞周期n n血管生成血管生成肿瘤内科治疗的靶点n n传统靶点传统靶点n nDNADNA本身本身 烷化剂烷化剂n nDNADNA合成的前体合成的前体抗代谢抗代谢物物n n细胞分类细胞分类 多数植物油多数植物油 微管蛋白微管蛋白紫杉类紫杉类n n内分泌内分泌激素类激素类n nERERPRPR受体受体三苯氧胺、三苯氧胺、依昔美坦依昔美坦n n芳香化酶芳香化酶来曲唑、瑞来曲唑、瑞宁得宁得n n新靶点新靶点n n酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(TKI)格列卫、吉非

16、替尼、厄罗格列卫、吉非替尼、厄罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼、替尼、索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼范得他尼n n新生血管新生血管VEGFVEGFn n小分子化合小分子化合索拉非尼、索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼、恩度舒尼替尼、范得他尼、恩度n n单克隆抗体单克隆抗体 贝伐单抗贝伐单抗n n调控基因调控基因 曲妥珠单抗曲妥珠单抗n nEGFEGF受体受体n n小分子化合物小分子化合物 吉非替吉非替尼、厄罗替尼尼、厄罗替尼n n单克隆抗体单克隆抗体 西妥昔单西妥昔单抗、尼莫珠单抗抗、尼莫珠单抗n n表面受体表面受体 利妥昔单抗利妥昔单抗n n疫苗疫苗HBVHBV、HPVHPV疫苗，疫苗，EGFEGFVEG

17、FVEGF疫苗疫苗已经进入我国临床的EGFR抑制剂n n酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)(TKIs)n nGefitinib(IressaGefitinib(Iressa，吉非替尼，易瑞沙，吉非替尼，易瑞沙)n nErlotinib(TarcevaErlotinib(Tarceva，厄罗替尼，特罗凯，厄罗替尼，特罗凯)n nSorafinib(Sorafinib(索拉非尼，多吉美索拉非尼，多吉美)n nSutentinib(SutentSutentinib(Sutent，索坦，索坦)n nZactima(VandetanibZactima(Vandetanib，凡德他尼，凡德他尼)

18、n n单克隆抗体单克隆抗体(MAbs)(MAbs)n nCetuximab(CCetuximab(C一一225225，西妥昔单抗，西妥昔单抗)n nNimotuzumab(hR3Nimotuzumab(hR3，尼莫珠单抗，泰新生，尼莫珠单抗，泰新生)已经进入我国临床的VEGF抑制剂n nTKIsTKIsn nSorafinib(Sorafinib(索拉非尼，多吉美索拉非尼，多吉美)n nSutentinib(SutentSutentinib(Sutent，舒尼替尼，舒尼替尼)n nZactima(VandetanibZactima(Vandetanib，凡德他尼，凡德他尼)n n单克隆抗体单克

19、隆抗体n nBevacizumab(AvastinBevacizumab(Avastin，贝发单抗，贝发单抗)n n血管内皮抑素血管内皮抑素n n恩度恩度(Endostar)(Endostar)n n中药成分中药成分n n参一胶囊参一胶囊(Rg3)(Rg3)三、分子靶向药物的分类n n按药物分子大小分类：按药物分子大小分类：n n1 1、大分子单克隆抗体、大分子单克隆抗体n n作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传导。合受体，阻断信号传导。n nRituximab Trastuzumab Gemtuzumab Rituxi

20、mab Trastuzumab Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumzbozogamicin Alemtuzumzbn nMabthera Herceptin Mylotary CampathMabthera Herceptin Mylotary Campath 美罗华美罗华 赫赛汀赫赛汀 麦罗塔麦罗塔 坎帕斯坎帕斯n n2 2、小分子化合物、小分子化合物n n作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。酸化，阻断信号传导。n nImatinib Gefitinib Bevacizumb Cetuxi

21、mabImatinib Gefitinib Bevacizumb Cetuximab Glivec Iressa Avastin Erbitux Glivec Iressa Avastin Erbituxn n 格列卫格列卫 易瑞沙易瑞沙 阿瓦斯汀阿瓦斯汀 比特斯比特斯分子靶向药物的分类n n按药物作用靶点和性质分类：按药物作用靶点和性质分类：n n1 1、小分子表皮生成因子受体、小分子表皮生成因子受体酪氨酸激酶抑制剂：酪氨酸激酶抑制剂：n n Iressa Tarceva Iressa Tarcevan n2 2、抗、抗EGFREGFR的单抗：的单抗：ErbituxErbituxn n3 3

22、、抗、抗HER-2HER-2单抗：单抗：HerceptinHerceptinn n4 4、Bcr-Ab1Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂:Glivec:Glivecn n5 5、血管内皮生长因子受体抑制剂：、血管内皮生长因子受体抑制剂：AvastinAvastinn n6 6、抗、抗CD20CD20激酶抑制剂：激酶抑制剂：MebtheraMebtheran n7 7、IGFR-1IGFR-1激酶抑制剂：激酶抑制剂：NVP-AEW541NVP-AEW541n n8 8、mTORmTOR激酶抑制剂：激酶抑制剂：CCI-779CCI-779n n9 9、泛素、泛素-蛋白酶体抑制剂：蛋白

23、酶体抑制剂：BortezomibBortezomibn n1010、其他、其他三、临床应用分子靶向药物应注 意的问题n n单独应用或是联合应用n n特定人群的选择n n疗效评价单独应用或是联合应用n n在目前临床上小分子化合物类分子靶向药物倾向于单独应用，即吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼单独应用于NSCLC，但埃罗替尼也可联合吉西他滨应用于胰腺癌；伊马替尼(Imatinib)、尼罗替尼单独应用于慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤；单克隆抗体类分子靶向药物可与传统细胞毒化疗的联合应用。特定人群的选择n n靶点的确定：从蛋白表达、基因突变、基因拷贝数这靶点的确定：从蛋白表达、基因突变、基因拷贝

24、数这3 3个水平了解分子靶点，：个水平了解分子靶点，：接受接受WesternblotWesternblot法、法、ELISAELISA法、法、IHCIHC法测定蛋白表达水平；法测定蛋白表达水平；接受接受Northern-blotNorthern-blot法、法、RT-PCRRT-PCR法分析基因突变；法分析基因突变；接受接受Southern-blotSouthern-blot法、法、PCRPCR法、法、FISHFISH法测定基因扩增数。法测定基因扩增数。n n分子标准和临床标准：乳腺癌中分子标准和临床标准：乳腺癌中HERHER一一2 2状态即状态即IHCIHC检测检测(+)(+)或或FISHF

25、ISH检测检测(+)(+)已经明确成为运用曲妥珠单抗治已经明确成为运用曲妥珠单抗治疗的分子标准。胃肠间质瘤中疗的分子标准。胃肠间质瘤中IHCIHC检测检测CD117CD117阳性成为阳性成为伊马替尼治疗的分子标准伊马替尼治疗的分子标准 。另有探讨显示，在。另有探讨显示，在NSCLCNSCLC中表皮生长因子受体基因突变和基因扩增、中表皮生长因子受体基因突变和基因扩增、KRASKRAS基因基因未突变即野生型基因可作为吉非替尼和埃罗替尼治疗未突变即野生型基因可作为吉非替尼和埃罗替尼治疗的分子标准。也有学者认为的分子标准。也有学者认为KRASKRAS野生型基因可作为晚野生型基因可作为晚期结直肠癌患者对

26、西妥昔单抗有效性的分子标准，而期结直肠癌患者对西妥昔单抗有效性的分子标准，而在其他分子靶向药物中，是否存在明确的分子标准还在其他分子靶向药物中，是否存在明确的分子标准还没有明确规定，有待临床试验进一步证明探究。没有明确规定，有待临床试验进一步证明探究。3 疗效评价n n生活质量：大部分分子靶向药物的单药有效率生活质量：大部分分子靶向药物的单药有效率(运用既运用既往的评价标准如往的评价标准如WHOWHO评价标准或评价标准或RECISTRECIST评价标准评价标准)基本基本都在都在1010左右。分子靶向药物单药应用于二线、三线左右。分子靶向药物单药应用于二线、三线治疗中仍可显示无疾病生存期、总生存

27、期的优势，更治疗中仍可显示无疾病生存期、总生存期的优势，更重要的是重要的是QOLQOL优于细胞毒药物。优于细胞毒药物。n n稳定率：稳定率稳定率：稳定率(CR+PR+SD)(CR+PR+SD)。n n功能学评价：肿瘤细胞葡萄糖代谢率的降低早于肿瘤功能学评价：肿瘤细胞葡萄糖代谢率的降低早于肿瘤体积的缩小，体积的缩小，PETPETCTCT最常用测定方法为标准摄取值最常用测定方法为标准摄取值(SUV)(SUV)法，很多探讨证明，法，很多探讨证明，SUVSUV值的变更与治疗临床反值的变更与治疗临床反应显著相关，即治疗后应显著相关，即治疗后SUVSUV值下降表示值下降表示I I隘床有效隘床有效 。功。功

28、能磁共振成像是近年来发展较为快速的技术，通过磁能磁共振成像是近年来发展较为快速的技术，通过磁共振波谱分析、弥散加权成像和灌注加权成像共振波谱分析、弥散加权成像和灌注加权成像3 3种功能种功能成像，分别从肿瘤细胞的代谢、水分子弥散运动及微成像，分别从肿瘤细胞的代谢、水分子弥散运动及微血管分布血流灌注这血管分布血流灌注这3 3个分子水平对肿瘤细胞的状态进个分子水平对肿瘤细胞的状态进行评价。故临床上只要瘤体不再增大，瘤体的行评价。故临床上只要瘤体不再增大，瘤体的 PET-CT PET-CT的的SUVSUV值降低，弥散系数上升，微血管密度下降，血管值降低，弥散系数上升，微血管密度下降，血管灌注削减，灌

29、注削减，QOLQOL较好且能较长时间生存者，均可以算是较好且能较长时间生存者，均可以算是有效病例。有效病例。n n生物化疗使靶向治疗药物生物化疗使靶向治疗药物“无效不更方无效不更方”;”;n n靶向药物单药治疗过程出现肿瘤进展，改为生靶向药物单药治疗过程出现肿瘤进展，改为生物化疗模式后仍可接着运用原来的靶向治疗药物化疗模式后仍可接着运用原来的靶向治疗药物。物。n n生物化疗中靶向治疗逆转化疗耐药生物化疗中靶向治疗逆转化疗耐药;n n抗凋亡蛋白在肿瘤细胞的过度表达会使肿瘤细抗凋亡蛋白在肿瘤细胞的过度表达会使肿瘤细n n 胞对化疗药物产生耐药胞对化疗药物产生耐药n n 如：吉非替尼可以逆转非小细胞

30、肺癌对化疗如：吉非替尼可以逆转非小细胞肺癌对化疗的耐药。的耐药。靶向治疗的疗效预料n n个体化治疗的基础之一就是筛选出对某种治疗个体化治疗的基础之一就是筛选出对某种治疗n n 敏感的人群，因此，生物化疗敏感性预料敏感的人群，因此，生物化疗敏感性预料的探讨将是肿瘤治疗领域一个永恒的主题。的探讨将是肿瘤治疗领域一个永恒的主题。n nK-ras-K-ras-西妥昔单抗西妥昔单抗,Her-2-,Her-2-曲妥珠单抗，曲妥珠单抗，CD117-CD117-依马替尼，依马替尼，EGFREGFR突变突变-吉非替尼、吉非替尼、厄罗替尼等。厄罗替尼等。生物化疗的疗效评价n n功能影像学在肿瘤疗效评价功能影像学在

31、肿瘤疗效评价n n肿瘤的体积在传统的肿瘤的体积在传统的CTCT或或MRIMRI评价上有增大的评价上有增大的表现，并不能说明靶向治疗和免疫治疗的无效，表现，并不能说明靶向治疗和免疫治疗的无效，因为这时肿瘤的中心可能已经发生坏死，而肿因为这时肿瘤的中心可能已经发生坏死，而肿瘤体积的缩小可能要经过确定的时间后才会表瘤体积的缩小可能要经过确定的时间后才会表现出来。在生物化疗的治疗领域，似乎单纯肿现出来。在生物化疗的治疗领域，似乎单纯肿瘤体积或直径的缩小与患者的生存期也并不相瘤体积或直径的缩小与患者的生存期也并不相关关 。所以，功能影像学如。所以，功能影像学如PETPETCTCT用于肿瘤疗用于肿瘤疗效的

32、评价渐渐进入临床探讨。效的评价渐渐进入临床探讨。免疫治疗与化疗n n免疫治疗与化疗结合的主要缘由是化疗能够削免疫治疗与化疗结合的主要缘由是化疗能够削减肿瘤的负荷而免疫治疗能够解除机体对肿瘤减肿瘤的负荷而免疫治疗能够解除机体对肿瘤的免疫耐受，提高机体对肿瘤的免疫反应。免的免疫耐受，提高机体对肿瘤的免疫反应。免疫治疗可以逆转肿瘤对化疗药物的耐药，提高疫治疗可以逆转肿瘤对化疗药物的耐药，提高肿瘤对化疗的敏感性。肿瘤对化疗的敏感性。四、常用的分子靶向药物n n小分子表皮生长因子受体小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂n n抗抗EGFREGFR的单抗的单抗n n抗抗HER-2HER-2

33、的单抗的单抗n nBcr-Ab1Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂n n血管内皮生长因子受体抑制剂血管内皮生长因子受体抑制剂n n抗抗CD20CD20的单抗的单抗n n泛素泛素-蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂通用名与商品名n n利妥昔单抗，利妥昔单抗，RituximabRituximab，RituxanRituxan，MebtheraMebthera，美罗华，美罗华n n曲妥珠单抗，曲妥珠单抗，TrastuzumabTrastuzumab，HerceptinHerceptin，赫塞汀，赫塞汀 n n甲磺酸伊马替尼，甲磺酸伊马替尼，Imatinib mesylateImatinib m

34、esylate，GlivecGlivec，格列卫，格列卫n n吉非替尼，吉非替尼，GefitinibGefitinib，IressaIressa，ZD1839ZD1839，易瑞沙，易瑞沙n nBortezomibBortezomib，VelcadeVelcaden n西妥昔单抗，西妥昔单抗，CetuximabCetuximab，ErbituxErbitux，IMC-C225 IMC-C225 n nBevacizumabBevacizumab，Avastin Avastin n nErlotinibErlotinib，TarcevaTarceva厂商、上市时间及地点n n美罗华美罗华 Gene

35、ntech,Genentech,Nov 26,1997Nov 26,1997，美国，美国 n n赫塞汀赫塞汀 Genentech,Sep 25,1998 Genentech,Sep 25,1998，美国，美国 n n格列卫格列卫 Novartis Novartis，May 10,2001 May 10,2001，美国，美国 n n易瑞沙易瑞沙 AstraZeneca AstraZeneca，Jul 16,2002Jul 16,2002，日本，日本，May May 5,20035,2003，美国美国 n nVelcade Velcade Millennium Millennium Pharmac

36、euticals Pharmaceuticals May May 13,13,20032003，美国，美国 n nIMC-C225 ImClone SystemsIMC-C225 ImClone Systems，Feb 12,2004Feb 12,2004，美国，美国 n nAvastin GenentechAvastin Genentech，Feb 26,2004Feb 26,2004，美国，美国 n nTarceva OSI Pharmaceuticals,Tarceva OSI Pharmaceuticals,Nov 19,2004Nov 19,2004，美国，美国 结 构n n美罗华美

37、罗华 IgGl IgGl，152kD 152kD n n赫塞汀赫塞汀 IgG1 IgG1，145kD 145kD n n格列卫格列卫 化合物，苯氨嘧啶的衍生物化合物，苯氨嘧啶的衍生物 n n易瑞沙易瑞沙 化合物，化合物，C22H24ClFN4O3 C22H24ClFN4O3 n nVelcade Velcade 化合物，化合物，modified dipeptidyl boronic modified dipeptidyl boronic acid.acid.n nIMC-C225 IgG1IMC-C225 IgG1，152Kd 152Kd n nAvastin IgG1Avastin IgG1

38、，149Kd 149Kd n nTarceva Tarceva 化合物，化合物，C22H23N3O4 C22H23N3O4 n n美罗华美罗华 CD20 CD20抗原，膜外，须要抗原，膜外，须要 靶点及靶点检测n n赫塞汀赫塞汀 EGFR,HER-2/c-erbB-2 EGFR,HER-2/c-erbB-2，须要，须要 n n格列卫格列卫 Ph+Ph+，KitKit蛋白（蛋白（CD117CD117），须要），须要n n易瑞沙易瑞沙 EGFR-TK EGFR-TK，膜内，须要，膜内，须要 n nVelcade proteasomeVelcade proteasome，不须要，不须要 n nIMC

39、-C225 EGFR,HER1/c-ErbB-1IMC-C225 EGFR,HER1/c-ErbB-1，须要，须要n nAvastin VEGFAvastin VEGF，不须要，不须要 n nTarceva HER1/EGFR Tarceva HER1/EGFR，须要，须要 主要作用机制n n美罗华美罗华 激活补体介导的溶解及参与激活补体介导的溶解及参与ADCC ADCC n n赫塞汀赫塞汀 抑制抑制EGFR-TKEGFR-TK，阻断信号传导，加速，阻断信号传导，加速HER-2HER-2受体降解受体降解 n n格列卫格列卫 抑制酪氨酸激酶，阻断信号传导抑制酪氨酸激酶，阻断信号传导n n易瑞沙易

40、瑞沙 抑制抑制EGFR-TKEGFR-TK，阻断信号传导，阻断信号传导n nVelcade Velcade 抑制蛋白体酶抑制蛋白体酶n nIMC-C225 IMC-C225 抑制抑制EGFREGFR，阻断信号传导，阻断信号传导n nAvastin Avastin 抑制抑制VEGFVEGF，阻断信号传导，阻断信号传导n nTarceva Tarceva 抑制抑制EGFR-TKEGFR-TK，阻断信号传导，阻断信号传导适 应 证n n美罗华美罗华 难治或复发的滤泡型难治或复发的滤泡型B B细胞细胞NHLNHLn n 充溢性大充溢性大B B细胞型细胞型NHL NHL n n赫塞汀赫塞汀 转移性乳腺癌

41、转移性乳腺癌 n n格列卫格列卫 慢性髓细胞白血病，恶性胃肠道间质瘤慢性髓细胞白血病，恶性胃肠道间质瘤 n n易瑞沙易瑞沙 铂类、泰素帝等化疗失败的铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC NSCLC n nVelcade Velcade 复发或难治的多发性骨髓瘤复发或难治的多发性骨髓瘤 n nIMC-C225 IMC-C225 转移性大肠癌转移性大肠癌 n nAvastin Avastin 转移性大肠癌一线治疗转移性大肠癌一线治疗 n nTarceva Tarceva 局部晚期、转移性局部晚期、转移性NSCLC NSCLC 用 法n n美罗华美罗华 375mg/m 375mg/m2 2，每周，每周

42、1 1次静滴，次静滴，4 4次次 n n赫塞汀赫塞汀 初次静滴初次静滴4mg/kg4mg/kg，9090分钟，先于化疗用。随分钟，先于化疗用。随后每周后每周2mg/kg2mg/kg，3030分钟，与化疗同时。直到治疗失败。分钟，与化疗同时。直到治疗失败。n n格列卫格列卫 400 mg/d 400 mg/d，口服，直至疾病进展，口服，直至疾病进展 n n易瑞沙易瑞沙 250mg/d 250mg/d，口服，直至疾病进展，口服，直至疾病进展 n nVelcade Velcade 1.3 1.3 mg/mmg/m2 2，静静注注，2 2次次/周周，连连续续2 2周周，每每3 3周一疗程，直至疾病进展

43、周一疗程，直至疾病进展 n nIMC-C225 IMC-C225 初初次次静静滴滴400 400 mg/mmg/m2 2，120min120min，随随后后每每周周250 mg/m250 mg/m2 2，60min60min，直到治疗失败。，直到治疗失败。n nAvastin 5 mg/kg,Avastin 5 mg/kg,每每2 2 周周1 1次，静滴，直至疾病进展次，静滴，直至疾病进展 n nTarceva 150mg/dTarceva 150mg/d，口服，直至疾病进展，口服，直至疾病进展 与化疗合用n n美罗华美罗华 CHOP CHOP方案等方案等 n n赫塞汀赫塞汀 泰素帝，葸环类药

44、物泰素帝，葸环类药物 n n格列卫格列卫 化疗，不须要化疗，不须要n n易瑞沙易瑞沙 不须要不须要n nVelcade Velcade 不须要不须要n nIMC-C225 IMC-C225 化疗，如化疗，如irinotecan/FU irinotecan/FU n nAvastin Avastin 单药效果不佳，与化疗合用单药效果不佳，与化疗合用 n nTarceva Tarceva 不须要不须要主要副作用n n美罗华美罗华 过敏反应过敏反应 n n赫塞汀赫塞汀 心脏毒性心脏毒性 n n格列卫格列卫 皮疹，腹泻皮疹，腹泻 n n易瑞沙易瑞沙 间质性肺病，皮疹，腹泻间质性肺病，皮疹，腹泻 n n

45、Velcade Velcade 疲惫，恶心，腹泻疲惫，恶心，腹泻 n nIMC-C225 IMC-C225 过敏反应，呼吸困难，低血压过敏反应，呼吸困难，低血压 n nAvastin Avastin 胃肠穿孔，出血，心衰胃肠穿孔，出血，心衰 n nTarceva Tarceva 皮疹，腹泻皮疹，腹泻 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂n n作用机理：竞争性结合于细胞表面的作用机理：竞争性结合于细胞表面的EGFR-TKEGFR-TK催化区域催化区域Mg-ATPMg-ATP结合位点上，截断结合位点上，截断EGFREGFR生成信生成信号传导至细胞内，从而遏制细胞的异样增生和号传导至细胞内，从而遏

46、制细胞的异样增生和转移。转移。n n临床疗效：临床疗效：n nIressa:Iressa:适用于铂类、泰素帝等化疗失败的适用于铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC.NSCLC.n n客观缓解率客观缓解率 12-18%12-18%n n维持有效时间维持有效时间 3.2 3.2个月个月n n中位生存时间中位生存时间 6.5-7.6 6.5-7.6个月个月n nTarceva:Tarceva:单药治疗局部晚期、转移性单药治疗局部晚期、转移性NSCLCNSCLCn n中位生存期中位生存期 6.7 6.7个月个月n n副作用副作用:Iressa-:Iressa-皮疹、腹泻、间质性肺病皮疹、腹泻、间质性肺病

47、表皮生长因子受体（EGFR)n nErbBErbB家族成员之一家族成员之一n nEGFREGFR由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合配体（如过细胞外区结合配体（如EGFEGF、TGF-aTGF-a和和HBEGF)HBEGF)而被激活。配体与而被激活。配体与EGFREGFR结合导致细胞内区的自结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子（包括子（包括Scr2Scr2、GRB2GRB2、SH3SH3和和SOS

48、SOS）的激活。由）的激活。由上述受体上述受体-配体复合物介导的下游信号导致不配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活。同信号通路的激活。抗EGFR的单抗（Erbitux）n n作用机制：特异性与表皮生长因子受体（作用机制：特异性与表皮生长因子受体（EGFREGFR、HER1HER1、c-ErbB-1c-ErbB-1）结合，竞争性抑制表皮生长）结合，竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合，阻挡相应酪氨酸激酶磷因子与该受体的结合，阻挡相应酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程，从而抑制细胞生长，酸化后的信号传导过程，从而抑制细胞生长，诱导凋亡。抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生诱导凋亡。抑制基质金属蛋

49、白酶和血管内皮生长因子的激活。长因子的激活。n n临床疗效：适用于转移性大肠癌。临床疗效：适用于转移性大肠癌。n n1 1、与伊立替康合用治疗其他化疗失败的晚期、与伊立替康合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌，肿瘤缓解率大肠癌，肿瘤缓解率22.9%22.9%，肿瘤进展延迟，肿瘤进展延迟4.14.1个月。个月。n n2 2、伊立替康已治疗失败，可单独运用，肿瘤、伊立替康已治疗失败，可单独运用，肿瘤反应率反应率 10.8%,10.8%,肿瘤进展延迟肿瘤进展延迟1.51.5个月。个月。n n副作用：过敏反应、呼吸困难、低血压。副作用：过敏反应、呼吸困难、低血压。抗HER-2单抗（Herceptin）n

50、n作用机制：与作用机制：与HER-2HER-2受体结合，抑制细胞生长受体结合，抑制细胞生长信号传导通路；加速信号传导通路；加速HER-2HER-2受体降解，使受体降解，使HER-2HER-2受体表达下调；在受体表达下调；在PBMCPBMC存在时，对肿瘤细胞株存在时，对肿瘤细胞株可介导抗体依靠的细胞毒作用，杀伤靶细胞；可介导抗体依靠的细胞毒作用，杀伤靶细胞；抑制血管内皮生长因子的生长，阻断肿瘤内血抑制血管内皮生长因子的生长，阻断肿瘤内血管组织的生长。管组织的生长。n n临床疗效：适用于转移性乳腺癌。临床疗效：适用于转移性乳腺癌。n n单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌，肿瘤缓解单药治疗化疗失败的转移