化学毒物在体内的生物转运.ppt

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1、化学毒物在体内的生化学毒物在体内的生物转运物转运 外源化学物生物转化酶所催化的外源化学物生物转化酶所催化的反应一般分为两大类，称为反应一般分为两大类，称为相反相反应和应和相反应。相反应。相反应包括水相反应包括水解反应、还原反应和氧化反应，这解反应、还原反应和氧化反应，这些反应涉及暴露或引入一个功能基些反应涉及暴露或引入一个功能基团，如团，如-OH-OH、-NH2-NH2、-SH-SH或或-COOH-COOH，通常仅导致水溶性少量的增加。通常仅导致水溶性少量的增加。相反应包括葡萄糖醛酸化、硫酸相反应包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化，与谷胱甘肽化、乙酰化、甲基化，与谷胱甘肽结合以及与氨基酸

2、结合，如甘氨酸、结合以及与氨基酸结合，如甘氨酸、牛磺酸和谷氨酸。这些反应的辅助牛磺酸和谷氨酸。这些反应的辅助因素与外源化学物功能基团反应，因素与外源化学物功能基团反应，功能基团可以是外源化学物原有组功能基团可以是外源化学物原有组成成分，也可以是经成成分，也可以是经相反应引入相反应引入或暴露的。大多数或暴露的。大多数相反应可导致相反应可导致外源化学物的水溶性显著增加，且外源化学物的水溶性显著增加，且加速其排泄。加速其排泄。外源化学物生物转化的另一结果是改变其外源化学物生物转化的另一结果是改变其毒效学性质。大多数情况是生物转化终止毒效学性质。大多数情况是生物转化终止了药物的药效作用或降低了外源化学

3、物的了药物的药效作用或降低了外源化学物的毒性，但对有的毒物却可使毒性增强，甚毒性，但对有的毒物却可使毒性增强，甚至产生致癌、致突变和致畸效应，又称为至产生致癌、致突变和致畸效应，又称为代谢活化代谢活化(metabolic activation)(metabolic activation)或生物或生物活化。活化。经代谢活化生成的活性代谢产物可以分为经代谢活化生成的活性代谢产物可以分为4 4类：类：生成亲电子剂，最为常见，苯并生成亲电子剂，最为常见，苯并(a)(a)芘和芘和2-2-乙酰氨基芴的代谢活化；乙酰氨基芴的代谢活化；生成自由基，如百草枯、硝化呋喃妥生成自由基，如百草枯、硝化呋喃妥英经催化还

4、原，四氯化碳还原脱卤，醌经英经催化还原，四氯化碳还原脱卤，醌经单电子还原，生成自由基等；单电子还原，生成自由基等；生成亲核剂，少见，如苦杏仁苷经肠生成亲核剂，少见，如苦杏仁苷经肠菌群酶催化生成氰化物，二卤甲烷经氧化菌群酶催化生成氰化物，二卤甲烷经氧化脱卤生成一氧化碳；脱卤生成一氧化碳；生成氧化还原剂，少见，如硝酸盐经生成氧化还原剂，少见，如硝酸盐经肠菌群酶催化生成亚硝酸盐，还原酶催化肠菌群酶催化生成亚硝酸盐，还原酶催化Cr(VI)Cr(VI)生成生成Cr(V)Cr(V)，Cr(V)Cr(V)再催化生成再催化生成HOHO。(二二)毒物代谢酶的基本特性毒物代谢酶的基本特性 生生物物转转化化酶酶类类

5、底底物物特特异异性性广广泛泛，一一类类或或一一种种酶酶可可代代谢谢几几种种外外源源化化学学物物，而而且且还还可可代代谢谢内内源源性性化化学学物物如如乙乙醇醇、丙丙酮酮、甾甾体体激激素素、维维生生素素A A和和D D、胆胆红红素素、胆胆酸酸、脂肪酸及花生酸等。脂肪酸及花生酸等。生生物物转转化化酶酶类类在在体体内内持持续续地地少少量量表表达达，可可称称为为结结构构酶酶；外外源源化化学学物物可可刺刺激激(诱诱导导)很很多多生生物物转转化化酶酶类类合合成成，可可称称为为诱诱导酶。导酶。某些某些生物转化酶具有多态性生物转化酶具有多态性，其结构，其结构(即氨基酸序列即氨基酸序列)和活性不同。不同个体和活性

6、不同。不同个体的生物转化酶多态性。的生物转化酶多态性。造成外源化学物造成外源化学物生物转化速度的个体差异。生物转化速度的个体差异。化学物生物化学物生物转化酶中氨基酸改变对催化活力的影响转化酶中氨基酸改变对催化活力的影响通常存在底物依赖性，例如，生物转化通常存在底物依赖性，例如，生物转化酶的等位变体可与某些底物及抑制剂正酶的等位变体可与某些底物及抑制剂正常地相互作用，但对于其他底物则反应常地相互作用，但对于其他底物则反应异常。异常。有有些些外外源源化化学学物物的的生生物物转转化化具具有有立立体体选选择择性性，即即一一种种对对映映体体(或或立立体体异异构构体体)的的生生物物转转化化速速率率要要快快

7、于于另另一一对对映映体体。例例如如，抗抗癫癫痫痫药药物物麦麦山山妥妥英英，它它是是R-R-和和S-S-型型外外消消旋旋混混合合物物，其其在在人人体体 S-S-对对映映体体迅迅速速由由细细胞胞色色素素2C192C19羟羟化化并并排排泄泄；而而R-R-对对映映体体则则较较慢慢。有有些些手手性性外外源源化化学学物物具具有有抑抑制制生生物物转转化化酶酶的的能能力力，也也具具有有立立体体选选择择性性。而而且且，在在某某些些情情况况非非手手性性分分子子(或或非非手手性性中中心心)可可转转变变成成对对映映体体代代谢谢物物的的混混合合物物，代代谢谢产产物物也也有有立立体体选选择择性性，即即一一种种对对映映体体

8、要要优优于于其其另另一一对映体的形成。对映体的形成。外源化学物生物转化酶的命名，由外源化学物生物转化酶的命名，由于其具有广泛的和交叉的底物特异于其具有广泛的和交叉的底物特异性，如按其催化反应来命名，不可性，如按其催化反应来命名，不可避免地造成混乱。现在，许多生物避免地造成混乱。现在，许多生物转化酶已被克隆和测序，基于单个转化酶已被克隆和测序，基于单个酶的氨基酸一级序列而建立的命名酶的氨基酸一级序列而建立的命名系统可避免在命名上的混乱。系统可避免在命名上的混乱。(三三)毒物代谢酶的分布毒物代谢酶的分布 毒物代谢过程主要在肝脏进行，但肝外组毒物代谢过程主要在肝脏进行，但肝外组织也有一定代谢能力，如

9、肾脏、小肠、肺脏和织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等皮肤等(表表3 3一一1)1)。在脊椎动物，肝脏是含外源。在脊椎动物，肝脏是含外源化学物生物转化酶最丰富组织，次之为皮肤、化学物生物转化酶最丰富组织，次之为皮肤、肺脏、鼻粘膜、眼及胃肠道。此外，其他组织肺脏、鼻粘膜、眼及胃肠道。此外，其他组织如肾脏、肾上腺、胰、脾、心、大脑、睾丸、如肾脏、肾上腺、胰、脾、心、大脑、睾丸、卵巢、胎盘、血浆、血细胞、血小板、淋巴细卵巢、胎盘、血浆、血细胞、血小板、淋巴细胞及大动脉等均有生物转化酶。肠道菌群在某胞及大动脉等均有生物转化酶。肠道菌群在某些外源化学物生物转化中起着重要的作用。由些外源化学物生

10、物转化中起着重要的作用。由胃肠道吸收的外源化学物，肝脏和肠道上皮限胃肠道吸收的外源化学物，肝脏和肠道上皮限制了经口摄入外源化学物的全身生物活性作用，制了经口摄入外源化学物的全身生物活性作用，称为首过消除。称为首过消除。不不同同的的组组织织对对外外源源化化学学物物生生物物转转化化能能力力的的显显著著区区别别对对于于解解释释化化学学物物损损伤伤的的组组织织特异性具有重要的毒理学意义。特异性具有重要的毒理学意义。外外源源化化学学物物生生物物转转化化酶酶广广泛泛分分布布于于全全身身组组织织，在在细细胞胞则则分分布布于于几几种种亚亚细细胞胞组组分分。在在肝肝脏脏及及大大多多数数组组织织中中，外外源源化化

11、学学物物生生物物转转化化酶酶主主要要位位于于内内质质网网(微微粒粒体体)或或脂脂质质的的可可溶溶部部分分(胞胞浆浆)，在在线线粒粒体体、细细胞胞核核及及溶溶酶酶体体则则较较少少分分布布。内内质质网网富富含含生生物物转转化化酶酶是是因因为为经经尿尿液液或或胆胆汁汁排排泄泄的的外外源源化化学学物物多多为为脂脂溶溶性性，在在内内质质网网脂脂质质双双层中易于溶解进行生物转化。层中易于溶解进行生物转化。生生物物转转化化的的I I相相反反应应(phase(phase biotransformation biotransformation)主主要要包括氧化、还原和水解反应包括氧化、还原和水解反应 二、二、相

12、反应相反应反反应应胞胞 浆浆线粒线粒体体微粒体微粒体溶酶溶酶体体其其 他他 氧氧化化醇脱氢酶、脱氢醇脱氢酶、脱氢酶、醛氧化酶、酶、醛氧化酶、黄嘌呤氧化酶、黄嘌呤氧化酶、双胺氧化酶双胺氧化酶 醛脱氢醛脱氢酶、酶、单单胺氧化胺氧化酶酶前列腺素前列腺素H H合成酶、合成酶、黄素加单氧酶、黄素加单氧酶、细胞色素细胞色素P-450P-450 /还还原原偶氮和硝基还原、偶氮和硝基还原、羰基还原、二硫羰基还原、二硫还原、硫氧化物还原、硫氧化物还原、醌还原还原、醌还原 /偶氮和硝基还原、偶氮和硝基还原、羰基还原、醌还羰基还原、醌还原、还原性脱卤原、还原性脱卤 /肠道菌群：肠道菌群：偶氮偶氮和硝基还和硝基还原血

13、：羰原血：羰基还原基还原水水解解 酯酶、环氧水酯酶、环氧水化酶化酶 /酯酶、环氧水酯酶、环氧水化酶化酶酯酶、酯酶、肽酶肽酶血：酯酶、血：酯酶、肽酶肽酶(一一)氧化作用氧化作用 1 1细胞色素细胞色素P-450P-450酶系酶系 微粒体细胞色素微粒体细胞色素P-450P-450酶系又称为微粒体混合功能氧化酶酶系又称为微粒体混合功能氧化酶(microsomal mixed function oxidasem(microsomal mixed function oxidasem，MFO)MFO)，或单加氧酶，或单加氧酶(monooxygenase)(monooxygenase)。该酶该酶系主要由三部

14、分组成，系主要由三部分组成，即即血红素蛋白类血红素蛋白类(细细胞色素胞色素P-450P-450和细胞色素和细胞色素b b5 5)、黄素蛋白类黄素蛋白类(NADPH-(NADPH-细胞色素细胞色素P-450P-450还原酶和还原酶和NADH-NADH-细胞细胞色素色素b b5 5还原酶还原酶)和和磷脂类磷脂类。其中以细胞色素。其中以细胞色素P-450(P-450(以下简称为以下简称为P-450)P-450)最为重要。最为重要。用用苯苯巴巴比比妥妥(PB)(PB)和和3-3-甲甲基基胆胆蒽蒽(3-MC)(3-MC)处处理理动动物物，对对大大鼠鼠肝肝微微粒粒体体的的药药物物氧氧化化代代谢谢有有不不同

15、同的的作作用用，将将诱诱导导型型P-450P-450分分为为PBPB型型和和3-MC3-MC型型。后后者者又又称称为为 P-448P-448，主主要要存存在在于于肝肝外外组组织织，其其催催化化的的底底物物及及其其他他性性质质不不同同于于P-450P-450。目目前前已已确确定定，P-450P-450是是一一个个蛋蛋白白质质超超家家族族，其其每每一一种种对对底底物物专专一一性性有有特特征征性性谱谱，其其中中某某些些是是P-450P-450结结构构型型的的，其其他他的的是是诱诱导导型型的的。很很多多P-450P-450的的cDNAcDNA和和基基因因结结构构已已经经阐阐明明。这这些些蛋蛋白白质根据

16、结构的相似性组成家族和亚族。质根据结构的相似性组成家族和亚族。目前已定位了人类目前已定位了人类目前已定位了人类目前已定位了人类P-450P-450P-450P-450基因组的基因组的基因组的基因组的17171717个基因亚个基因亚个基因亚个基因亚族和小鼠的族和小鼠的族和小鼠的族和小鼠的15151515个基因亚族，每个亚族代表着一个基因亚族，每个亚族代表着一个基因亚族，每个亚族代表着一个基因亚族，每个亚族代表着一紧密连接的基因簇。紧密连接的基因簇。紧密连接的基因簇。紧密连接的基因簇。P-450P-450P-450P-450的命名是用斜体词的命名是用斜体词的命名是用斜体词的命名是用斜体词根根根根C

17、YPCYPCYPCYP代表除小鼠之外所有物种的细胞色素代表除小鼠之外所有物种的细胞色素代表除小鼠之外所有物种的细胞色素代表除小鼠之外所有物种的细胞色素P-P-P-P-450450450450的基因和的基因和的基因和的基因和cDNA(cDNA(cDNA(cDNA(小鼠用小鼠用小鼠用小鼠用Cyp)Cyp)Cyp)Cyp)，词根后的阿拉，词根后的阿拉，词根后的阿拉，词根后的阿拉伯数字代表基因族，大写英文字母代表基因亚伯数字代表基因族，大写英文字母代表基因亚伯数字代表基因族，大写英文字母代表基因亚伯数字代表基因族，大写英文字母代表基因亚族，字母后的阿拉伯数字代表基因亚族中的一族，字母后的阿拉伯数字代表

18、基因亚族中的一族，字母后的阿拉伯数字代表基因亚族中的一族，字母后的阿拉伯数字代表基因亚族中的一个基因。如个基因。如个基因。如个基因。如 CYPlAl CYPlAl CYPlAl CYPlAl表示表示表示表示P-450P-450P-450P-450的的的的l l l l基因族基因族基因族基因族A A A A亚族亚族亚族亚族第第第第1 1 1 1基因。所有物种基因。所有物种基因。所有物种基因。所有物种P-450P-450P-450P-450的的的的mRNAmRNAmRNAmRNA和酶都用大写和酶都用大写和酶都用大写和酶都用大写字母表示。人肝脏主要含字母表示。人肝脏主要含字母表示。人肝脏主要含字母表

19、示。人肝脏主要含15151515种以上不同的生物种以上不同的生物种以上不同的生物种以上不同的生物转化毒物和转化毒物和转化毒物和转化毒物和(或或或或)内源性底物的内源性底物的内源性底物的内源性底物的P-450(CYPlA2P-450(CYPlA2P-450(CYPlA2P-450(CYPlA2，2A6,2862A6,2862A6,2862A6,286，2C82C82C82C8，2C92C92C92C9，2C182C182C182C18，2C192C192C192C19，2D62D62D62D6，2El2El2El2El，3A43A43A43A4，3A53A53A53A5，3A73A73A73A7

20、，4A94A94A94A9，和，和，和，和4A11)4A11)4A11)4A11)。P-450P-450的催化机制：的催化机制：氧化型细胞色素氧化型细胞色素P-P-450(Fe450(Fe3+3+)首先与首先与RHRH结合形成一种复合物；结合形成一种复合物；再在再在NADPHNADPH细胞色素细胞色素P-450P-450还原酶的作还原酶的作用下，由用下，由NADPHNADPH提供一个电子使其转变为提供一个电子使其转变为还原型细胞色素还原型细胞色素P-450(FeP-450(Fe2+2+)复合物；复合物；此复合物和一个分子氧结合形成含氧复此复合物和一个分子氧结合形成含氧复合物；合物；FeFe2

21、2+O+O2 2复合物再加上一个质子复合物再加上一个质子(H+)(H+)和由和由NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素P-450P-450还原酶或还原酶或由细胞色素由细胞色素 b b5 5提供的第二个电子，转变提供的第二个电子，转变成成FeFe2 2+OOH+OOH复合物；复合物；第二个质子的加入使第二个质子的加入使FeFe2 2+OOH+OOH复合物裂复合物裂解，形成水和解，形成水和(FeO)(FeO)3 3+复合物；复合物；(FeO)(FeO)3 3+复合物将氧原子转移到底物，生成复合物将氧原子转移到底物，生成ROHROH，并提供一个电子，使其中的并提供一个电子，使其中的O O2 2活化

22、，活活化，活化氧；化氧；释放释放ROHROH产物，此时产物，此时P-450(FeP-450(Fe2+2+)变为变为P-450(FeP-450(Fe3+3+），可再次参与氧化过程。），可再次参与氧化过程。P-450P-450的催化机制还有些附加反应，如果的催化机制还有些附加反应，如果催化循环在不同的步骤中断催化循环在不同的步骤中断(解偶联解偶联)，则可分别产生单电子还原、生成超氧阴则可分别产生单电子还原、生成超氧阴离子、生成过氧化氢和过氧化物旁路。离子、生成过氧化氢和过氧化物旁路。细细胞胞色色素素P-450P-450催催化化下下面面几几种种类类型型的的氧氧化化反应：反应：(1)(1)脂肪族或芳香

23、族碳的羟基化；脂肪族或芳香族碳的羟基化；(2)(2)双键的环氧化作用；双键的环氧化作用；(3)(3)杂原子杂原子(S-(S-、N-N-、I-)I-)的氧化和的氧化和N-N-羟羟 基化；基化；(4)(4)杂杂原原子子(O-(O-、S-S-、N-N-和和Si-)Si-)脱脱烷烷基基作作用用(5)(5)氧化基团的转运；氧化基团的转运；(6)(6)酯的裂解；酯的裂解；(7)(7)脱氢作用。脱氢作用。P-450 P-450 P-450 P-450催化的反应类型举例如下。催化的反应类型举例如下。催化的反应类型举例如下。催化的反应类型举例如下。(1)(1)(1)(1)脂脂脂脂肪肪肪肪族族族族和和和和芳芳芳芳

24、香香香香族族族族的的的的羟羟羟羟化化化化(hydroxylation(hydroxylation(hydroxylation(hydroxylation of of of of all all all all aliphatic aliphatic aliphatic aliphatic or or or or aromatic aromatic aromatic aromatic carbon)carbon)carbon)carbon)：又又又又可可可可称称称称为为为为碳碳碳碳羟羟羟羟化化化化反反反反应应应应。脂脂脂脂肪肪肪肪族族族族在在在在体体体体内内内内的的的的羟羟羟羟化化化化往往往往往

25、往往往是是是是末末末末端端端端的的的的或或或或倒倒倒倒数数数数第第第第二二二二个个个个碳碳碳碳原原原原子子子子被被被被氧氧氧氧化化化化成成成成羟羟羟羟基基基基。例例例例如如如如：有有有有机机机机磷磷磷磷农农农农药药药药八八八八甲甲甲甲磷磷磷磷(schradane(schradane(schradane(schradane，OMPA)OMPA)OMPA)OMPA)末末末末位位位位甲甲甲甲基基基基羟羟羟羟化化化化生生生生成成成成N-N-N-N-羟羟羟羟基基基基八八八八甲甲甲甲磷磷磷磷，后后后后者者者者在在在在体体体体内内内内毒毒毒毒性性性性增增增增高高高高，抑抑抑抑制制制制胆胆胆胆碱碱碱碱酯酯酯酯

26、酶酶酶酶的的的的能能能能力力力力较较较较八八八八甲甲甲甲磷磷磷磷强强强强10101010倍倍倍倍。大大大大多多多多数数数数芳芳芳芳香香香香族族族族毒毒毒毒物物物物被被被被羟羟羟羟化化化化为为为为酚酚酚酚类类类类。例例例例如如如如苯苯苯苯胺胺胺胺可可可可氧氧氧氧化化化化为为为为对对对对氨氨氨氨基基基基酚、邻氨基酚或羟基苯胺。酚、邻氨基酚或羟基苯胺。酚、邻氨基酚或羟基苯胺。酚、邻氨基酚或羟基苯胺。(2)(2)双键的环氧化双键的环氧化(epoxidation of a(epoxidation of a double bond)double bond)：黄曲霉毒素：黄曲霉毒素B1(AFBI)B1(AF

27、BI)和和氯乙烯等含双键的芳香族和烯烃类毒物氯乙烯等含双键的芳香族和烯烃类毒物氧化时，常常形成环氧化中间产物，环氧化时，常常形成环氧化中间产物，环氧化物不稳定可重排而成酚类。如苯环氧化物不稳定可重排而成酚类。如苯环上有卤素取代，或是多环芳烃进行环氧上有卤素取代，或是多环芳烃进行环氧化时，则能形成较稳定的环氧化物。很化时，则能形成较稳定的环氧化物。很多环氧化物是亲电子剂，毒性高于母体多环氧化物是亲电子剂，毒性高于母体毒物。毒物。环氧化的解毒过程包括：环氧化的解毒过程包括：非酶催化的水化；非酶催化的水化；非酶催化的与非酶催化的与 GSH GSH反应；反应；环氧化物水化酶催化的水化反应；环氧化物水化

28、酶催化的水化反应；谷胱甘肽谷胱甘肽s-s-转移酶催化的结合反应。转移酶催化的结合反应。终终致癌物致癌物 (3)(3)(3)(3)杂原子杂原子杂原子杂原子(S-(S-(S-(S-，N-N-N-N-和和和和I-)I-)I-)I-)氧化和氧化和氧化和氧化和N-N-N-N-羟化羟化羟化羟化(heteroatom oxygenation and N-(heteroatom oxygenation and N-(heteroatom oxygenation and N-(heteroatom oxygenation and N-hydroxylation)hydroxylation)hydroxylati

29、on)hydroxylation)：含有硫醚键：含有硫醚键：含有硫醚键：含有硫醚键(-C-S-C-)(-C-S-C-)(-C-S-C-)(-C-S-C-)的有机的有机的有机的有机磷毒物，可在磷毒物，可在磷毒物，可在磷毒物，可在MFOMFOMFOMFO的催化下进行的催化下进行的催化下进行的催化下进行S-S-S-S-氧化反应，转氧化反应，转氧化反应，转氧化反应，转化成亚砜或砜，这些氧化产物毒性可增高化成亚砜或砜，这些氧化产物毒性可增高化成亚砜或砜，这些氧化产物毒性可增高化成亚砜或砜，这些氧化产物毒性可增高5-105-105-105-10倍。倍。倍。倍。例如内吸磷在体内通过此反应而毒性增强。例如内吸

30、磷在体内通过此反应而毒性增强。例如内吸磷在体内通过此反应而毒性增强。例如内吸磷在体内通过此反应而毒性增强。对芳香胺毒物，可在其对芳香胺毒物，可在其对芳香胺毒物，可在其对芳香胺毒物，可在其NHNHNHNH3 3 3 3基上进行基上进行基上进行基上进行N-N-N-N-羟化羟化羟化羟化生成羟氨基毒物，毒性往往较母体毒物高。如苯生成羟氨基毒物，毒性往往较母体毒物高。如苯生成羟氨基毒物，毒性往往较母体毒物高。如苯生成羟氨基毒物，毒性往往较母体毒物高。如苯胺进行胺进行胺进行胺进行N-N-N-N-羟化生成羟化生成羟化生成羟化生成N-N-N-N-羟基苯胺，后者可导致血红羟基苯胺，后者可导致血红羟基苯胺，后者可

31、导致血红羟基苯胺，后者可导致血红蛋白氧化成高铁血红蛋白，引起组织缺氧。蛋白氧化成高铁血红蛋白，引起组织缺氧。蛋白氧化成高铁血红蛋白，引起组织缺氧。蛋白氧化成高铁血红蛋白，引起组织缺氧。(4)(4)杂杂 原原 子子(O-(O-，S-S-和和 N-)N-)脱脱 烷烷 基基(heteroatom(heteroatom dealkylation)dealkylation)：氮氮、氧氧和和硫硫原原子子上上带带有有烷烷基基的的毒毒物物，可可以以发发生生脱脱烷烷基基反反应应。这这些些反反应应过过程程是是先先使使烷烷基基氧氧化化为为羟羟烷烷基基毒毒物物，后后者者又又分分解解产产生生醛醛或或酮酮。如如：氨氨基基

32、比比林林的的N-N-脱脱烷烷基基过过程程，可可以产生甲醛。以产生甲醛。二甲基亚硝胺通过二甲基亚硝胺通过P-450P-450的催化作用，的催化作用，进行进行N-N-脱烷基反应，进一步产生有亲电脱烷基反应，进一步产生有亲电子剂子剂CHCH3+3+(碳宾离子碳宾离子)，可使，可使DNADNA发生烷化发生烷化作用，致癌和致突变。作用，致癌和致突变。(5)(5)氧氧 化化 基基 团团 转转 移移(oxidative(oxidative group group transfer)transfer)：氧氧化化基基团团转转移移是是经经P-450P-450催催化化的的氧氧化化脱脱氨氨、氧氧化化脱脱硫硫、氧氧化化

33、脱脱卤卤素素作作用用。如如苯苯丙丙胺胺经经P-450P-450催催化化氧氧化化脱脱氨氨生生成成苯苯丙丙酮酮，释释出出氨氨；氧氧化化脱脱氨氨作作用用也也可可由由单单胺胺氧氧化化酶酶(MAO)(MAO)催催化化，但但苯苯丙丙胺胺不不是是MAOMAO的的良良好好的的底底物物。有有机机磷磷农农药药对对硫硫磷磷经经氧氧化化脱脱硫硫后后形形成成对对氧氧磷磷，对对氧氧磷磷的的大大鼠鼠经经口口LD50LD50值约为对硫磷的值约为对硫磷的1 13 3，即毒性大，即毒性大3 3倍。倍。(6)(6)酯酯裂裂解解(cleavage(cleavage of of esters)esters)：P-450P-450催催化

34、化磷磷酸酸酯酯裂裂解解，如如对对硫硫磷磷氧氧化化生生成成中中间间产产物物，此此中中间间产产物物也也可可裂裂解解生生成成对对硝硝基基酚酚和和二二乙乙基基硫硫代代磷磷酸酸。P-450P-450催催化化羧羧酸酸酯酯裂裂解解可可生生成成羧羧酸酸和和醛醛，而而酯酯酶酶水水解解生生成成羧羧酸酸和醇。和醇。R R1 1COOCHCOOCH2 2R R2 2+O-R+O-R1 1COOH+RCOOH+R2 2CHO CHO(7)(7)脱脱氢氢(dehydrogenation)(dehydrogenation)：P-450P-450也也催催化化很很多多毒毒物物的的脱脱氢氢反反应应，如如尼尼古古丁丁，对对乙乙酰酰

35、氨氨基基酚酚(acetaminophen(acetaminophen，扑扑热热息息痛痛)。对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚可可脱脱氢氢活活化化成成肝肝毒毒物物N-N-乙乙酰酰苯醌亚胺。苯醌亚胺。2 2微微粒粒体体含含黄黄素素单单加加氧氧酶酶肝肝、肾肾、肺肺等等组组织织微微粒粒体体含含一一种种或或几几种种含含黄黄素素单单加加氧氧酶酶(microsomal(microsomal flavineontaining flavineontaining monoxygenasemonoxygenase，FMO)FMO)可可氧氧化化多多种种毒毒物物的的亲亲核核性性氮氮、硫硫和和磷磷杂杂原原子子。此此酶酶以以黄黄素素

36、腺腺嘌嘌呤呤二二核核苷苷酸酸(FAD)(FAD)为为辅辅酶酶，需需要要NADPHNADPH和和O O2 2。由由FMOFMO催催化化的的很很多多反反应应也也可可为为P-450P-450催催化。化。与与P-450P-450酶酶系系的的不不同同之之处处是是此此酶酶不不能能在在碳碳位位上上催催化化氧氧化化反反应应。FMOFMO可可催催化化亲亲电电子子的的胺胺氧氧化化生生成成N-N-氧氧化化物物，催催化化伯伯胺胺氧氧化化生生成成羟羟胺胺和和肟肟。如如苯苯异异丙丙胺胺、苄苄达达明明、氯氯丙丙嗪嗪、氯氯氮氮平平、胍胍乙乙啶啶、丙丙咪咪嗪嗪、甲甲苯苯丙丙胺胺、奥奥氮氮平平及及三三苯苯氧氧胺胺等等含含氮氮药药

37、物物，可可经经FMOFMO进进行行N-N-氧氧化化，但但大大多多数数情情况况经经细细胞胞色色素素P-450P-450进进行行N-N-氧氧化化。FMOFMO还还可可氧氧化化含含硫硫的的外外源源化化学学物物(如如硫硫醇醇、硫硫醚醚、硫硫酮酮、硫硫代代氨氨去去甲甲酸酸盐盐、甲甲氰氰咪咪呱呱和和舒舒林林酸酸硫硫化化物物)和和磷磷化化氢氢分分别别生生成成S-S-和和P-P-氧氧化化物物。肼肼类类化化合合物物、碘碘化化物物、硒硒化化物物和和含含硼硼化化合合物物也也是是FMOFMO的底物。的底物。经经NADPHNADPH将将 FADFAD分分子子还还原原成成FADHFADH2 2后后，氧氧化化性性辅辅助助因

38、因子子 NADPNADP仍仍结结合合在在酶酶上上，FADHFADH2 2然然后后结结合合氧氧产产生生过过氧氧化化物物(即即FADFAD的的4a-4a-氢氢化化过过氧氧化化黄黄素素)这这种种过过氧氧化化物物相相对对稳稳定定，可可能能是是因因为为FMOFMO的的活活性性中中心心由由非非亲亲核核性性，亲亲脂脂性性氨氨基基酸酸残残基基组组成成。在在外外源源化化学学物物氧氧化化期期间间，4a-4a-氢氢过过氧氧化化黄黄素素蛋蛋白白转转变变成成4a-4a-羟羟基基黄黄素素蛋蛋白白，并并将将黄黄素素蛋蛋白白过过氧氧化化物物的的氧氧转转送送到到底底物物上上，FMOFMO产产生生的的代代谢谢物物是是在在外外源源

39、化化学学物物与与过过氧氧化化物物或或过过酸酸化化物物之之间间反反应应的的产产物物。与与P-450P-450不不同同，FMOFMO在在与与底底物物结结合合前前就就与与分分子子氧氧结结合合并并使使之之活活化化。催催化化循循环环的的最最后后一一步步涉涉及及4a-4a-羟羟基基黄黄素素蛋蛋白白的的脱脱氢氢作作用用，并并释释放放NADPNADP+。因因为为它它是是限限速速反反应应，且且在底物氧化后完成。在底物氧化后完成。3 3醇、醛、酮氧化醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化还原系统和胺氧化 (1)(1)醇脱氢酶：醇脱氢酶醇脱氢酶：醇脱氢酶(ADH)(ADH)是一种是一种含锌酶，位于胞浆，分布于肝脏含锌酶，

40、位于胞浆，分布于肝脏(含量最含量最高高)、肾脏、肺脏及胃粘膜。人、肾脏、肺脏及胃粘膜。人ADHADH是由是由两个两个40kDa40kDa亚单位组成二聚体蛋白质，其亚单位组成二聚体蛋白质，其亚单位有亚单位有6 6个不同的基因位点个不同的基因位点(ADHl-(ADHl-ADH6)ADH6)编码，它们是编码，它们是a a、p p、r r、和和以以及第及第6 6个亚单位个亚单位8 8与或者与或者。ADHADH依不同的分子分为四类。依不同的分子分为四类。I I型型(-ADH(-ADH、-ADH-ADH和和r-ADH)r-ADH)主要存在于主要存在于肝脏和肾上腺等，包括肝脏和肾上腺等，包括ADHADHl

41、l、ADHADH2 2和和ADHADH3 3，它们是同工酶，催化乙醇及其他短链脂，它们是同工酶，催化乙醇及其他短链脂肪醇的氧化过程，吡唑可抑制酶活性。肪醇的氧化过程，吡唑可抑制酶活性。型型(-ADH)(-ADH)主要表达在肝脏，而在胃的主要表达在肝脏，而在胃的量较低。在肝脏它主要催化长链脂肪醇和量较低。在肝脏它主要催化长链脂肪醇和芳香醇的氧化，芳香醇的氧化，型型ADHADH对乙醇和甲醇的对乙醇和甲醇的氧化几乎不起作用，且不受吡唑的抑制。氧化几乎不起作用，且不受吡唑的抑制。型型ADH-(-ADH)ADH-(-ADH)的底物是长链醇的底物是长链醇(戊醇戊醇和更长和更长)及芳香醇及芳香醇(如肉桂醇如

42、肉桂醇)。型型ADHADH是是普遍存在于全身组织，包括脑，它在甲醛普遍存在于全身组织，包括脑，它在甲醛的解过程在起着重要作用。的解过程在起着重要作用。型和型和型型ADHADH均不受吡唑的抑制。均不受吡唑的抑制。型型 ADH ADH在成人的肝脏中没有表达，它主在成人的肝脏中没有表达，它主要在胃肠道的上部，与慢性乙醇中毒者导要在胃肠道的上部，与慢性乙醇中毒者导致肿瘤有关。其原因是致肿瘤有关。其原因是型型ADHADH使乙醇转使乙醇转变成乙醛变成乙醛(乙醛可能导致上胃肠道肿瘤乙醛可能导致上胃肠道肿瘤)；乙醇中毒抑制乙醇中毒抑制型型ADHADH代谢维生素代谢维生素A A的活性，的活性，而维生素而维生素A

43、 A在上皮细胞生长和分化中有重在上皮细胞生长和分化中有重要作用。要作用。(2)(2)乙醛脱氢酶：乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶：乙醛脱氢酶(ALDH)(ALDH)以以NADNAD+为辅助因子将乙醛氧化成羧酸。几种为辅助因子将乙醛氧化成羧酸。几种ALDHALDH酶类涉及醛类化合物的氧化过程，亦具有酶类涉及醛类化合物的氧化过程，亦具有酯酶的活性。在人体，有酯酶的活性。在人体，有1212种种ALDHALDH基因被基因被鉴定，即鉴定，即 ALDH l-10 ALDH l-10，SSDHSSDH和和MMSDHMMSDH。已在。已在人体证实了人体证实了ALDHALDH的遗传多态性，在日本人、的遗传多态性，在日本人、

44、中国人、韩国人和越南人中约有中国人、韩国人和越南人中约有4545-53-53的人因为点突变的人因为点突变(Glu487 Ly8487)(Glu487 Ly8487)而缺乏而缺乏ALDHALDH2 2的活性。许多亚洲人在饮酒后易产生的活性。许多亚洲人在饮酒后易产生红晕综合征，其原因是乙醛的迅速堆积，红晕综合征，其原因是乙醛的迅速堆积，造成局部血管因释放儿茶酚胺而扩张。造成局部血管因释放儿茶酚胺而扩张。(3)(3)二二氢氢二二醇醇脱脱氢氢酶酶：除除几几种种羟羟化化类类固固醇醇脱脱氢氢酶酶和和醛醛糖糖还还原原酶酶外外，醛醛-酮酮还还原原酶酶(AKR)(AKR)超家族还包括几种二氢二醇脱氢酶。超家族还

45、包括几种二氢二醇脱氢酶。(4)(4)钼钼水水解解酶酶(molybdozymes)(molybdozymes)：醛醛氧氧化化酶酶和和黄黄素素脱脱氢氢酶酶黄黄素素氧氧化化酶酶(XD(XDXO)XO)为为有有含含钼钼酶酶，钼钼酶酶的的最最适适底底物物不不是是细细胞胞色色素素P-450P-450的的底底物物。醛醛氧氧化化酶酶能能氧氧化化许许多多取取代代基基团团如如吡吡咯咯、吡吡啶啶、嘧嘧啶啶、嘌嘌呤呤、蝶蝶啶啶及及碘碘离离子子。由由醛醛氧氧化化酶酶催催化化的的外外源源化化学学物物还还原原反反应应需需要要无无氧氧条条件件或或者者有有还还原原性性底底物物，如如N-N-甲甲基基尼尼古古丁丁胺胺、2-2-羟羟

46、基基嘧嘧啶啶或或者者苯苯甲甲醛的存在。醛的存在。(5)(5)单单胺胺氧氧化化酶酶、二二胺胺氧氧化化酶酶：在在肝肝、肾肾、肠肠、神神经经等等组组织织的的线线粒粒体体中中有有单单胺胺氧氧化化酶酶，胞胞液液中中有有二二胺胺氧氧化化酶酶，这这些些酶酶能能使使各各种种胺胺类类氧氧化化脱脱氨氨生生成成醛醛和和氨氨。单单胺胺氧氧化化酶酶有有两两种种形形式式，称称为为MAOMAOA A和和MAO-BMAO-B。MAO-AMAO-A主主要要氧氧化化5-5-羟羟色色胺胺，去去甲甲肾肾上上腺腺素素和和萘萘心心胺胺的的脱脱烷烷基基代代谢谢物物。ClorgylineClorgyline可可抑抑制制MAO-AMAO-A的

47、的活活性性。而而MAO-BMAO-B主主要要氧氧化化-苯苯乙乙胺胺和和苄苄胺胺，可可受受1-1-司司来来吉吉兰兰的的抑抑制制。MAO-BMAO-B敲敲除除小小鼠鼠在在给给予予MPTPMPTP后后，未未发发现现黑黑质质纹纹状状体体多多巴巴胺胺神神经经元元的的选选择择性性损损害害，证证实实此此观观点点。MAO-BMAO-B是是可可影影响响帕帕金金森病易感性的遗传因素之一。森病易感性的遗传因素之一。4 4过氧化物酶依赖性的共氧化过氧化物酶依赖性的共氧化反应反应 氧化物酶催化的外源化学物氧化物酶催化的外源化学物生物转化。它包括氢过氧化物的还生物转化。它包括氢过氧化物的还原和其他底物氧化生成脂质氢过氧原

48、和其他底物氧化生成脂质氢过氧化物，这一过程称为共氧化。化物，这一过程称为共氧化。几种不同的过氧化物酶可催化几种不同的过氧化物酶可催化外源化学物的生物转化，它们见于外源化学物的生物转化，它们见于各种组织和细胞内。各种组织和细胞内。例如，肾脏髓质、血小板、血管内皮细例如，肾脏髓质、血小板、血管内皮细胞、胃肠道、脑、肺及尿膀胱上皮细胞胞、胃肠道、脑、肺及尿膀胱上皮细胞含有前列腺素含有前列腺素H H合成酶合成酶(PHS)(PHS)，乳腺上皮，乳腺上皮细胞的乳过氧化物酶，以及白细胞的髓细胞的乳过氧化物酶，以及白细胞的髓过氧化物酶。过氧化物酶。PHSPHS具有两个催化活性：具有两个催化活性：一为环加氧酶，

49、可将花生四烯的转变成一为环加氧酶，可将花生四烯的转变成环状内氢过氧化物环状内氢过氧化物PGGPGG2 2，该过程涉及，该过程涉及2 2个个氧分子加到花生四烯酸的每个分子上；氧分子加到花生四烯酸的每个分子上；另一是过氧化物酶，将氢过氧化物转变另一是过氧化物酶，将氢过氧化物转变成相应的醇成相应的醇PGHPGH2 2，它通过外源化学物的，它通过外源化学物的氧化来完成。氧化来完成。例如氨基比林的例如氨基比林的N-N-脱甲基反应、对乙酰脱甲基反应、对乙酰氨基酚的脱氢反应、苯并氨基酚的脱氢反应、苯并(a)(a)芘羟化反芘羟化反应和应和7 7，8-8-二氢二醇苯并二氢二醇苯并(a)(a)芘的环氧化、芘的环氧

50、化、黄曲霉毒素黄曲霉毒素B B1 1的的8 8，9-9-环氧化反应等都可环氧化反应等都可通过共氧化作用而完成。通过共氧化作用而完成。肾髓质和膀胱上皮的肾髓质和膀胱上皮的P-450P-450含量较含量较低，而低，而PHSPHS含量相对较高。在肾髓含量相对较高。在肾髓质质PHSPHS活化黄曲霉毒素和乙酰胺基活化黄曲霉毒素和乙酰胺基苯可产生肾毒性，尿膀胱上皮的苯可产生肾毒性，尿膀胱上皮的PHSPHS能活化芳香胺，如联苯胺、能活化芳香胺，如联苯胺、4-4-氨基联苯和乙氨基联苯和乙-氨基蒽，形成氨基蒽，形成DNADNA反应性代谢物，引起某些物种如反应性代谢物，引起某些物种如人和狗的膀胱癌。人和狗的膀胱癌