《药物分析》3药物杂质检查剖析.ppt
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1、药物分析药物分析3 3药物杂质药物杂质检查剖析检查剖析Page 2药物中杂质的来源及其种类药物中杂质的来源及其种类一般杂质检查一般杂质检查特殊杂质检查特殊杂质检查Page 3无治疗作用无治疗作用:Cl-、SO42-影响药物的稳定性和疗效影响药物的稳定性和疗效:水分(青霉素钠):水分(青霉素钠)对人体健康有害的物质对人体健康有害的物质:砷、重金属砷、重金属杂质的概念杂质的概念Page 4第一节第一节 药物中杂质的来源及其种类药物中杂质的来源及其种类Page 5(一)药物纯度及化学试剂纯度(一)药物纯度及化学试剂纯度 纯度:纯净程度纯度:纯净程度 杂质是影响纯度的主要因素杂质是影响纯度的主要因素
2、纯度检查纯度检查即杂质检查即杂质检查一、一、杂质的来源杂质的来源Page 6安全性安全性有效性有效性稳定性稳定性生理作用生理作用试剂规格试剂规格药用规格药用规格适用范围适用范围目的目的稳定性等稳定性等合合 格格不合格不合格化学纯化学纯CP分析纯分析纯AR优级纯优级纯GR基准试剂基准试剂光谱纯试剂光谱纯试剂色谱纯试剂色谱纯试剂一、一、杂质的来源杂质的来源考虑因素考虑因素级别级别Page 7一、一、杂质的来源杂质的来源硫酸钡(硫酸钡(BaSO4)试剂或药用试剂或药用检查项目检查项目试剂规格试剂规格氯化物、铁、灼烧失重等氯化物、铁、灼烧失重等药用规格药用规格酸溶性钡盐、重金属、砷盐等。酸溶性钡盐、重
3、金属、砷盐等。存在可溶性钡盐则导致医疗事故存在可溶性钡盐则导致医疗事故 Page 8一、杂质来源一、杂质来源1.1.生产中引入生产中引入2.2.贮存中引入贮存中引入原料,中间体,副产物;原料,中间体,副产物;试剂,溶剂,催化剂;试剂,溶剂,催化剂;器皿,装置,管道;器皿,装置,管道;制剂过程中产生;制剂过程中产生;保管不当;贮藏时间过长;保管不当;贮藏时间过长;温度、湿度、光、空气;温度、湿度、光、空气;微生物作用;微生物作用;Page 9A.原料不纯或部分未反应完全的原料造成原料不纯或部分未反应完全的原料造成B.合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成合成过程中产生的中间体或副产物分离不净
4、造成C.需加入的各种试剂产生吸附,共沉淀生成混晶等造成需加入的各种试剂产生吸附,共沉淀生成混晶等造成D.所用金属器皿及装置等引入杂质所用金属器皿及装置等引入杂质E.由于贮藏不当,日光曝晒使产品发生分解引入的杂质由于贮藏不当,日光曝晒使产品发生分解引入的杂质 互动:生产过程中引入杂质的途径为互动:生产过程中引入杂质的途径为Page 10二二、杂质的种类杂质的种类分类方法分类方法杂质种类杂质种类代表成分代表成分按性质分类按性质分类 影响药物稳定性影响药物稳定性 金属离子、水金属离子、水毒性杂质毒性杂质重金属、砷盐重金属、砷盐信号杂质信号杂质氯化物、硫酸盐氯化物、硫酸盐按来源分类按来源分类 一般杂质
5、一般杂质广泛,附录广泛,附录特殊杂质特殊杂质特殊,正文特殊,正文Page 11三三、药物的杂质检查方法药物的杂质检查方法杂质限量:杂质限量:在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下性的前提下,药物中所含杂质的最大允许量药物中所含杂质的最大允许量。表示方法:表示方法:百分之几(百分之几(%)或百万分之几()或百万分之几(ppm)杂质的限量检查杂质的限量检查:一般不要求测定其含量,而是检一般不要求测定其含量,而是检查杂质的量是否超过限量查杂质的量是否超过限量方法:方法:对照法对照法灵敏度法灵敏度法比较法比较法Page 12三三、药物的杂质检查方法药物的杂质检查
6、方法(一)对照法(一)对照法取一定量待检杂质的取一定量待检杂质的对照液对照液与一定量与一定量供试品供试品液在液在相相同条件同条件下处理后,比较反应结果,从而判断供试品下处理后,比较反应结果,从而判断供试品中所含杂质是否超过限量中所含杂质是否超过限量仪器:纳氏比色管仪器:纳氏比色管Page 13三三、药物的杂质检查方法药物的杂质检查方法(一)对照法(一)对照法特点:需要对照品,不能准确测定杂质含量特点:需要对照品,不能准确测定杂质含量注意:注意:平行原则;平行原则;正确比浊、比色;结果不合格应正确比浊、比色;结果不合格应复检两份复检两份结果判断:结果判断:比色或比浊比色或比浊有色有色 白色沉淀或
7、浑浊白色沉淀或浑浊白色衬底白色衬底 黑色衬底黑色衬底样品管样品管对照管对照管合格合格Page 14三三、药物的杂质检查方法药物的杂质检查方法(一)对照法(一)对照法限量计算:限量计算:注意单位统一!注意单位统一!Page 15取取本本品品2.0g,加加水水100ml,加加热热溶溶解解后后,冷冷却却、滤滤过过,取取 滤滤 液液 25ml,依依 法法 检检 查查,与与 标标 准准 硫硫 酸酸 钾钾 溶溶 液液1.0ml(100g/ml SO4)制制成成的的对对照照液液比比较较,不不得得更更浓浓。计算硫酸盐的限量。计算硫酸盐的限量。对乙酰氨基酚中硫酸盐的检查对乙酰氨基酚中硫酸盐的检查Page 16三
8、三、药物的杂质检查方法药物的杂质检查方法(二)灵敏度法(二)灵敏度法以检测条件下反应的以检测条件下反应的灵敏度灵敏度来控制杂质限量来控制杂质限量特点:不需对照品特点:不需对照品纯化水中氯化物的检查纯化水中氯化物的检查50ml纯化水中加入硝酸纯化水中加入硝酸5滴及硝酸银试液滴及硝酸银试液1ml,要求不得发生浑浊要求不得发生浑浊Page 17三三、药物的杂质检查方法药物的杂质检查方法(三)对照法(三)对照法取供试品一定量依法检查,测得待检杂质的取供试品一定量依法检查,测得待检杂质的吸收度吸收度或或旋光度旋光度等与规定的限量比较,不得更大等与规定的限量比较,不得更大特点:不需对照品;能准确测定杂质含
9、量特点:不需对照品;能准确测定杂质含量硫酸阿托品中莨菪碱的检查硫酸阿托品中莨菪碱的检查取本品,按干燥品计算,加水溶解并制成每取本品,按干燥品计算,加水溶解并制成每1ml中含中含50mg的溶液,依法测定,旋光度不得的溶液,依法测定,旋光度不得过过-0.40。Page 18三三、药物的杂质检查方法药物的杂质检查方法(二)灵敏度法(二)灵敏度法肾上腺素中肾上腺酮的检查肾上腺素中肾上腺酮的检查规定:规定:A310nm 0.05Page 19取取本本品品0.20g,置置100ml量量瓶瓶中中,加加盐盐酸酸溶溶液液(92000)溶溶解解,并并稀稀释释至至刻刻度度,摇摇匀匀,在在310nm处处测测定定吸吸光
10、光度度,不得超过不得超过0.05,E为为453,求酮体的限量。,求酮体的限量。肾上腺素中肾上腺酮的检查肾上腺素中肾上腺酮的检查Page 20第第二二节节 一般杂质检查一般杂质检查Page 21一般杂质一般杂质:在自然界中分布较广,多数药物的生产在自然界中分布较广,多数药物的生产和贮存过程中容易引入的杂质和贮存过程中容易引入的杂质方法:多采用对照法方法:多采用对照法注意:遵循注意:遵循平行原则平行原则Page 22(一)检查原理(一)检查原理一、氯化物检查一、氯化物检查白色浑浊白色浑浊Page 23(二)检查方法(二)检查方法一、氯化物检查一、氯化物检查供试品供试品稀稀HNO310mlH2OAg
11、NO31ml标准标准溶液溶液稀稀HNO310mlH2OAgNO31ml暗处放置暗处放置5min(避免避免AgCl分解分解)Page 24(三)注意事项(三)注意事项一、氯化物检查一、氯化物检查注意事项注意事项内内 容容标准氯化钠溶液标准氯化钠溶液临用现配,临用现配,浓度:浓度:10 gCl-/ml,用量:用量:5.08.0ml加入稀硝酸加入稀硝酸目的:加速氯化银混浊的生成目的:加速氯化银混浊的生成,避免产生碳避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀。酸银、氧化银、磷酸银沉淀。稀硝酸稀硝酸10ml为宜为宜先中和为中性后再检查先中和为中性后再检查避免硝酸银在碱避免硝酸银在碱性条件下生成氢氧化银和氧化银。
12、性条件下生成氢氧化银和氧化银。反应,观察方式反应,观察方式暗处反应,黑色背景,从上向下观察暗处反应,黑色背景,从上向下观察Page 25(三)注意事项(三)注意事项一、氯化物检查一、氯化物检查注意事项注意事项内内 容容供试品处理供试品处理药物不溶解:药物不溶解:有机氯:有机氯:溶液有颜色:内消色法溶液有颜色:内消色法水或水,加热水或水,加热使所含氯化物溶解使所含氯化物溶解过滤过滤除去不溶物除去不溶物药物药物取滤液检查取滤液检查适当的有机方法破坏适当的有机方法破坏药物药物无机氯,依法检查无机氯,依法检查Page 26供试品供试品2 2倍量倍量量量量量样品样品 过滤至澄清过滤至澄清对照对照二者平行
13、试验,比较对照与样品的浑浊程度二者平行试验,比较对照与样品的浑浊程度内消色法(倍量法):内消色法(倍量法):20ml20ml稀硝酸稀硝酸1ml1ml硝酸银硝酸银标准标准ClCl-和和1ml1ml硝酸银硝酸银1ml1ml硝酸银硝酸银一、氯化物检查一、氯化物检查(三)注意事项:(三)注意事项:Page 271mlAgNO1mlAgNO3 3过滤过滤对照管对照管样品管样品管2 2倍倍HNOHNO3 31mlAgNO1mlAgNO3 31mlAgNO1mlAgNO3 32 2倍量样品倍量样品1/21/21/21/2一、氯化物检查一、氯化物检查(三)注意事项:(三)注意事项:内消色法示意图内消色法示意图
14、标准标准ClCl-Page 28(三)注意事项(三)注意事项一、氯化物检查一、氯化物检查注意事项注意事项内内 容容碘(溴)化物中碘(溴)化物中氯化物的检查氯化物的检查Page 29A.所用比色管需配套所用比色管需配套B.稀硝酸酸性下稀硝酸酸性下(10ml/50ml)C.避光放置避光放置5分钟分钟D.用硝酸银标准溶液做对照用硝酸银标准溶液做对照E.在白色背景下观察在白色背景下观察 互动:下列哪些为药物中氯化物检查的必要条件互动:下列哪些为药物中氯化物检查的必要条件Page 30(一)检查原理(一)检查原理二、硫酸盐检查二、硫酸盐检查白色浑浊白色浑浊Page 31(二)检查方法(二)检查方法二、硫
15、酸盐检查二、硫酸盐检查供试品供试品标准标准溶液溶液稀稀HCl 4ml稀稀HCl 4mlH2OH2O25%BaCl21ml25%BaCl21mlH2OH2O摇匀,放置摇匀,放置10minPage 32(三)注意事项(三)注意事项二、硫酸盐检查二、硫酸盐检查注意事项注意事项内内 容容标准标准硫酸钾溶液硫酸钾溶液标准硫酸钾溶液:标准硫酸钾溶液:0.1mgSO42-/ml比浊范围:比浊范围:0.1-0.5mg/50ml标准硫酸钾溶液取量:标准硫酸钾溶液取量:1.0-5.0ml酸性条件酸性条件加入盐酸,防止加入盐酸,防止CO32-、PO43-与与Ba2+生成沉生成沉淀干扰淀干扰,以,以50ml中含稀盐酸
16、中含稀盐酸2ml为宜,酸为宜,酸度超过,灵敏度会下降度超过,灵敏度会下降Page 33A.标准氯化钡标准氯化钡B.标准醋酸铅溶液标准醋酸铅溶液C.标准硝酸银溶液标准硝酸银溶液D.标准硫酸钾溶液标准硫酸钾溶液 E.以上都不对以上都不对 互动:药物中硫酸盐检查时,所用的标准对照液互动:药物中硫酸盐检查时,所用的标准对照液Page 34三、铁盐检查法三、铁盐检查法 (一)原理:(一)原理:HClHCl防止防止Fe3+Fe3+水解水解氧化氧化FeFe2+2+为为FeFe3+3+防止硫氰酸铁受光照还原或分解防止硫氰酸铁受光照还原或分解 过量过量Page 35(二)检查方法(二)检查方法三、铁盐检查三、铁
17、盐检查供试品供试品显色,立即与同法制显色,立即与同法制成的对照溶液比较成的对照溶液比较加水溶解加水溶解25ml稀稀HCl 4ml过硫酸铵过硫酸铵 50mg加水稀释加水稀释35ml30%硫氰酸铵溶液硫氰酸铵溶液3ml加水定容加水定容Page 36三、铁盐检查三、铁盐检查(三)注意事项(三)注意事项注意事项注意事项内内 容容标准标准铁溶液铁溶液用硫酸铁胺用硫酸铁胺FeNH4(SO4)212H2O配制贮备液,加配制贮备液,加入硫酸防止水解。入硫酸防止水解。标准铁溶液:标准铁溶液:10g/ml。10-50gFe/50ml为宜,应取为宜,应取1.0-5.0ml。酸性条件酸性条件盐酸盐酸4ml为宜,为宜,
18、防止铁水解防止铁水解过硫酸胺过硫酸胺将将Fe2+氧化成氧化成Fe3+,防止硫氰酸铁光照还原,防止硫氰酸铁光照还原或分解或分解处理样品处理样品加硝酸加硝酸不再加过硫酸胺,但必须加热除去一氧化氮不再加过硫酸胺,但必须加热除去一氧化氮Page 37 A.使药物中铁盐都转变为使药物中铁盐都转变为Fe3+B.防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色 C.使产生的红色产物颜色更深使产生的红色产物颜色更深 D防止干扰防止干扰 E便于观察、比较便于观察、比较 互动:互动:中国药典规定,硫氰酸铵法检查铁盐时,加入过硫酸铵的目的中国药典规定,硫氰酸铵法检查铁盐时,加入过硫酸铵的目的Page
19、 38四、重金属检查四、重金属检查重金属:在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠试重金属:在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠试液作用而显色的金属杂质液作用而显色的金属杂质。以铅为代表。以铅为代表 方法方法适用范围适用范围硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法无需有机破坏,在酸性条件下可溶解的无色无需有机破坏,在酸性条件下可溶解的无色药物中的重金属检查药物中的重金属检查炽灼法炽灼法含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的有机药物中的重金属检查有机药物中的重金属检查硫化钠法硫化钠法溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀的药物中重金属杂质的检查
20、的药物中重金属杂质的检查Page 39四、重金属检查四、重金属检查黄色至棕黑色混悬液黄色至棕黑色混悬液(一)检查原理(一)检查原理第一法和第二法:第一法和第二法:第三法:第三法:Page 40四、重金属检查四、重金属检查(二)操作方法:第一法(二)操作方法:第一法供试品供试品标准标准溶液溶液醋酸盐缓冲溶液醋酸盐缓冲溶液2mlH2O硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液2ml供供+标标醋酸盐缓冲溶液醋酸盐缓冲溶液2mlH2O醋酸盐缓冲溶液醋酸盐缓冲溶液2mlH2O甲甲乙乙丙丙当丙管中显当丙管中显出的颜色不出的颜色不浅于甲管时,浅于甲管时,乙管中显示乙管中显示的颜色与甲的颜色与甲管比较,不管比较,不得更深。
21、如得更深。如丙管中显出丙管中显出的颜色浅于的颜色浅于甲管,应取甲管,应取样按第二法样按第二法重新检查重新检查Page 41四、重金属检查四、重金属检查(二)操作方法:第二法(二)操作方法:第二法 缓缓炽灼缓缓炽灼 放冷放冷 H2SO4 0.5-1.0ml供试品供试品 炭化炭化 加热加热 HNO3 500-600H2SO4 除尽除尽 放冷放冷 完全灰化完全灰化 蒸干蒸干HCl 2ml 水水15ml 中性中性 按第一法检查按第一法检查 蒸干蒸干 氨试液氨试液注意:注意:做空白试验做空白试验 Page 42四、重金属检查四、重金属检查(二)操作方法:第三法(二)操作方法:第三法供试品供试品标准标准溶
22、液溶液NaOH5ml20mlH2O5滴滴Na2S试液试液摇匀摇匀NaOH5ml20mlH2O5滴滴Na2S试液试液Page 43(三)注意事项(三)注意事项注意事项注意事项内内 容容反应环境反应环境醋酸盐缓冲液醋酸盐缓冲液(pH 3.5)标准铅溶液标准铅溶液Pb(NO3)2 10g/ml炽灼温度炽灼温度在用第二法检查时在用第二法检查时,炽灼温度控制在炽灼温度控制在500600,温度太低灰化不完全,温度过高重,温度太低灰化不完全,温度过高重金属挥发损失金属挥发损失硫化钠临用现配硫化钠临用现配第三法中,显色剂硫化钠试液对玻璃有一第三法中,显色剂硫化钠试液对玻璃有一定的腐蚀性,而且久置会产生絮状物,
23、应定的腐蚀性,而且久置会产生絮状物,应临用前配制临用前配制四、重金属检查四、重金属检查Page 44 A.硫化氢试液硫化氢试液 B.硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液 C.硫化钠试液硫化钠试液 D.氰化钾试液氰化钾试液 E.硫氰酸铵试液硫氰酸铵试液互动:重金属检查法中,所使用的显色剂互动:重金属检查法中,所使用的显色剂Page 45A.用硫代乙酰胺为标准对照液用硫代乙酰胺为标准对照液B.用用10ml稀硝酸稀硝酸/50ml酸化酸化C.在在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中醋酸盐缓冲溶液中D.用硫化钠为试液用硫化钠为试液E.结果需在黑色背景下比较结果需在黑色背景下比较互动:葡萄糖中进行重金属检查时,适宜的条件互
24、动:葡萄糖中进行重金属检查时,适宜的条件Page 46 现现有有一一药药物物为为苯苯巴巴比比妥妥,欲欲进进行行重重金金属属检检查查,应应采采用用中国药典中国药典上收载的重金属检查的哪种方法?上收载的重金属检查的哪种方法?互动:重金属检查方法选择互动:重金属检查方法选择Page 47(一)古蔡法(一)古蔡法 五、砷盐检查法五、砷盐检查法 :毒性杂质:毒性杂质1 1、原理:、原理:三价三价AsAs五价五价AsAsZn+HClZn+HClAsHAsH3 3HgBrHgBr2 2试纸试纸砷斑砷斑五价砷的反应较慢,需先还原为三价砷五价砷的反应较慢,需先还原为三价砷 古蔡法古蔡法 二乙基二硫代氨基甲酸银法
25、(二乙基二硫代氨基甲酸银法(Ag-DDCAg-DDC法)法)黄棕色黄棕色中国药典中国药典 Page 48醋酸铅棉花醋酸铅棉花药物药物避免避免硫化物硫化物的干扰的干扰HgBrHgBr2 2试纸试纸HCl+SnClHCl+SnCl2 2+KI+KI5min5min+ZnAsH+ZnAsH3 3砷斑砷斑(一)古蔡法(一)古蔡法 2.2.操作方法操作方法Page 49五、砷盐检查五、砷盐检查(一)古蔡法(一)古蔡法3.3.注意事项注意事项注意事项注意事项内内 容容碘化钾碘化钾、氯化亚锡氯化亚锡作用作用As5+还原成还原成As3+,加快反应速度,加快反应速度醋酸铅棉花醋酸铅棉花排除硫化物的干扰排除硫化物
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