最新天然药物化学第九章生物碱教学课件.ppt

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1、天然药物化学第九章生物碱第一节第一节 概述概述 一、生物碱的含义一、生物碱的含义pp天然产的的一类含氮有机化合物天然产的的一类含氮有机化合物天然产的的一类含氮有机化合物天然产的的一类含氮有机化合物pp多数有氮杂环结构多数有氮杂环结构多数有氮杂环结构多数有氮杂环结构pp多数具有碱性多数具有碱性多数具有碱性多数具有碱性pp多有较强的生物活性多有较强的生物活性多有较强的生物活性多有较强的生物活性正确理解生物碱的含义正确理解生物碱的含义正确理解生物碱的含义正确理解生物碱的含义pp生物体内普遍存在在的含氮有机化合物，氨生物体内普遍存在在的含氮有机化合物，氨生物体内普遍存在在的含氮有机化合物，氨生物体内普

2、遍存在在的含氮有机化合物，氨基酸、蛋白质、核酸、及某些含氮维生素基酸、蛋白质、核酸、及某些含氮维生素基酸、蛋白质、核酸、及某些含氮维生素基酸、蛋白质、核酸、及某些含氮维生素除外除外除外除外pp有例外，麻黄碱、秋水仙碱。有例外，麻黄碱、秋水仙碱。有例外，麻黄碱、秋水仙碱。有例外，麻黄碱、秋水仙碱。三、三、莨菪烷类生物碱莨菪烷类生物碱莨菪碱（阿托品）莨菪碱（阿托品）莨菪烷莨菪烷莨菪醇的有机酸酯莨菪醇的有机酸酯四、异喹啉类生物碱四、异喹啉类生物碱（一）简单异喹啉型（一）简单异喹啉型（二）苄基异喹啉型（二）苄基异喹啉型罂粟碱四、异喹啉类生物碱四、异喹啉类生物碱（三）双苄基异喹啉型（三）双苄基异喹啉型2

3、分子苄基异喹啉通过醚键结合而成分子苄基异喹啉通过醚键结合而成蝙蝠葛碱（北豆根）四、异喹啉类生物碱四、异喹啉类生物碱（四）原小檗碱型（四）原小檗碱型可视为可视为2分子异喹啉稠合而成分子异喹啉稠合而成延胡索乙素小檗碱（黄连素）原小檗碱型小檗碱型四、异喹啉类生物碱四、异喹啉类生物碱（五）吗啡烷型（五）吗啡烷型青藤碱R吗啡烷五、五、吲哚类生物碱吲哚类生物碱 （一）（一）单吲哚型：靛青苷（蓼蓝）单吲哚型：靛青苷（蓼蓝）吲哚 靛青苷靛青苷 五、五、吲哚类生物碱吲哚类生物碱 （二）（二）色胺吲哚型：色胺吲哚型：色胺 吴茱萸碱吴茱萸碱 五、吲哚类生物碱五、吲哚类生物碱 （三）（三）半萜吲哚型：半萜吲哚型：色胺

4、接色胺接色胺接色胺接1 1 1 1个异戊二烯单位个异戊二烯单位个异戊二烯单位个异戊二烯单位麦角新碱麦角新碱（麦角）五、吲哚类生物碱五、吲哚类生物碱 （四）（四）单萜吲哚型：单萜吲哚型：色胺接色胺接色胺接色胺接1 1 1 1个单萜个单萜个单萜个单萜利血平五、吲哚类生物碱五、吲哚类生物碱 （五）（五）二聚吲哚型：二聚吲哚型：2 2 2 2分子单萜吲哚聚合而成分子单萜吲哚聚合而成分子单萜吲哚聚合而成分子单萜吲哚聚合而成 如：长春碱、长春新碱如：长春碱、长春新碱如：长春碱、长春新碱如：长春碱、长春新碱 p52 p52 p52 p52五、其它类生物碱五、其它类生物碱 （一）（一）吡咯类衍生物：吡咯类衍生

5、物：吡咯吡咯吡咯吡咯 四氢吡咯四氢吡咯四氢吡咯四氢吡咯 吡咯里西啶吡咯里西啶吡咯里西啶吡咯里西啶大叶千里光碱大叶千里光碱 水苏碱水苏碱 五、其它类生物碱五、其它类生物碱 （一）（一）吡咯类衍生物：吡咯类衍生物：吡咯吡咯吡咯吡咯 四氢吡咯四氢吡咯四氢吡咯四氢吡咯 吡咯里西啶吡咯里西啶吡咯里西啶吡咯里西啶大叶千里光碱大叶千里光碱 水苏碱水苏碱 五、其它类生物碱五、其它类生物碱 （二）（二）喹啉类衍生物：喹啉类衍生物：奎宁奎宁 喹啉 五、其它类生物碱五、其它类生物碱 （三）（三）嘌呤及黄嘌呤衍生物：嘌呤及黄嘌呤衍生物：黄嘌啉黄嘌啉 嘌啉 香菇嘌啉 咖啡因 五、其它类生物碱五、其它类生物碱 （四）萜类

6、衍生物：（四）萜类衍生物：l l 单萜类生物碱：猕猴桃碱、龙胆碱（龙胆科）单萜类生物碱：猕猴桃碱、龙胆碱（龙胆科）单萜类生物碱：猕猴桃碱、龙胆碱（龙胆科）单萜类生物碱：猕猴桃碱、龙胆碱（龙胆科）l l 倍半萜类生物碱：石斛碱（石斛）倍半萜类生物碱：石斛碱（石斛）倍半萜类生物碱：石斛碱（石斛）倍半萜类生物碱：石斛碱（石斛）l l 二萜类生物碱：乌头碱（乌头、附子）二萜类生物碱：乌头碱（乌头、附子）二萜类生物碱：乌头碱（乌头、附子）二萜类生物碱：乌头碱（乌头、附子）l l 三萜类生物碱：少三萜类生物碱：少三萜类生物碱：少三萜类生物碱：少五、其它类生物碱五、其它类生物碱 （五）甾体类生物碱：（五）甾

7、体类生物碱：l l 百合科植物多含此类生物碱，如贝母碱（贝母）百合科植物多含此类生物碱，如贝母碱（贝母）百合科植物多含此类生物碱，如贝母碱（贝母）百合科植物多含此类生物碱，如贝母碱（贝母）（六）大环类生物碱：（六）大环类生物碱：l l NN原子位于大环上，原子位于大环上，原子位于大环上，原子位于大环上，如美登木碱如美登木碱如美登木碱如美登木碱常见氮杂环类生物碱基本母核类型：吡咯吡咯 四氢吡咯四氢吡咯 吡咯里西啶吡咯里西啶 吲哚里西啶吲哚里西啶 吲哚吲哚 蒎啶蒎啶 吡啶吡啶 莨菪烷莨菪烷 喹喏里西啶喹喏里西啶 嘌呤类嘌呤类 喹啉喹啉 异喹啉异喹啉 吗啡烷类吗啡烷类 苄基异喹啉苄基异喹啉 原小檗碱

8、型原小檗碱型 小檗碱型小檗碱型 第二节第二节 生物碱的理化性质生物碱的理化性质一、性状一、性状一、性状一、性状 pp形态：形态：形态：形态：n n多呈结晶态；多呈结晶态；多呈结晶态；多呈结晶态；n n少数呈液态：小分子少数呈液态：小分子少数呈液态：小分子少数呈液态：小分子 无氧或氧呈酯键无氧或氧呈酯键无氧或氧呈酯键无氧或氧呈酯键-烟碱、烟碱、烟碱、烟碱、槟榔碱槟榔碱槟榔碱槟榔碱n n个别有挥发性（小分子固体个别有挥发性（小分子固体个别有挥发性（小分子固体个别有挥发性（小分子固体-麻黄碱麻黄碱麻黄碱麻黄碱 n n极少数升华性极少数升华性极少数升华性极少数升华性-咖啡因咖啡因咖啡因咖啡因pp味道：

9、多苦，极少甜味味道：多苦，极少甜味味道：多苦，极少甜味味道：多苦，极少甜味-甜菜碱甜菜碱甜菜碱甜菜碱pp颜色：多无色或白色，少数呈色颜色：多无色或白色，少数呈色颜色：多无色或白色，少数呈色颜色：多无色或白色，少数呈色小檗碱小檗碱小檗碱小檗碱 二、旋光性二、旋光性 n n多有旋光（不对称碳原子或不对称中心）多有旋光（不对称碳原子或不对称中心）多有旋光（不对称碳原子或不对称中心）多有旋光（不对称碳原子或不对称中心）n n多呈左旋性。多呈左旋性。多呈左旋性。多呈左旋性。n n生物活性与旋光活性密切相关，常左旋活性大生物活性与旋光活性密切相关，常左旋活性大生物活性与旋光活性密切相关，常左旋活性大生物活

10、性与旋光活性密切相关，常左旋活性大于右旋于右旋于右旋于右旋 三、三、碱性碱性 7 1S2 2S2 2P3 碱性的来源 N：H+(接受质子)碱性强弱的表示方法 pka pKa=-lgKa，pKa越大，碱性越强。影响碱性强弱的因素：影响碱性强弱的因素：1 1氮原子的杂化方式：氮原子的杂化方式：SP SP3 3 SPSP2 2 SPSP四氢异喹啉（四氢异喹啉（SP3 pKa9.5）异喹啉（异喹啉（SP2 pKa5.4）氰类（氰类（SP 中性中性）电效应电效应2 2、诱导效应：、诱导效应：供电诱导效应（烷基）：可使氮原子周围电子云密度供电诱导效应（烷基）：可使氮原子周围电子云密度增加，碱性增强。增加，

11、碱性增强。吸电诱导效应（含氧基团，双键，苯环）：电子云密吸电诱导效应（含氧基团，双键，苯环）：电子云密度降低，碱性减弱。度降低，碱性减弱。麻黄碱（麻黄碱（pKa9.58）（甲基供电诱导效应）（甲基供电诱导效应）去甲基麻黄碱（去甲基麻黄碱（pKa9.00）（羟基的吸电诱导效应）（羟基的吸电诱导效应）苯异丙胺（苯异丙胺（pKa9.80）（无羟基的吸电作用）（无羟基的吸电作用）3共轭效应：n n苯胺型：苯胺型：P共轭，氮原子周围电共轭，氮原子周围电子云密度下降，碱性降低。子云密度下降，碱性降低。n n酰胺型：酰胺型：P共轭，氮原子周围电共轭，氮原子周围电子云密度下降，碱性降低。子云密度下降，碱性降低

12、。n n胍基型：胍基型：供电基和氮原子上未共享供电基和氮原子上未共享电子对共轭，碱性增强（共轭酸的高电子对共轭，碱性增强（共轭酸的高度共振稳定性度共振稳定性,使共轭酸稳定，使共轭酸稳定，Ka小，小，则则pKa大，碱性强）。大，碱性强）。环己胺环己胺（pKa10.64）苯胺苯胺（pKa4.58）胍胍（pKa13.6）秋水仙碱秋水仙碱（酰胺共轭（酰胺共轭 pKa1.84）胡椒碱（酰胺共轭胡椒碱（酰胺共轭 pKa1.42）4.空间效应：阻碍质子靠近氮原子，使碱性降低（莨菪碱和东莨菪碱）。莨菪碱（莨菪碱（pka9.65）东莨菪碱东莨菪碱（环氧位阻（环氧位阻pka6.20）5、氢键效应：氮原子周围的羟基

13、所处的位置有利于生物碱共轭酸分子内氢键形成时，则共轭酸稳定,碱性增强。麻黄碱共轭酸（稳定性差）麻黄碱共轭酸（稳定性差）pKa9.58（碱性弱）（碱性弱）伪麻黄碱共轭酸（稳定）伪麻黄碱共轭酸（稳定）pKa9.74（碱性强）（碱性强）常见生物碱碱性规律：胍胍胍胍 季铵碱季铵碱季铵碱季铵碱 烷胺类（仲胺，叔胺）烷胺类（仲胺，叔胺）烷胺类（仲胺，叔胺）烷胺类（仲胺，叔胺）芳胺类（芳杂环）芳胺类（芳杂环）芳胺类（芳杂环）芳胺类（芳杂环）酰胺类酰胺类酰胺类酰胺类 （pKa 13.6pKa 13.6）小檗碱（小檗碱（小檗碱（小檗碱（11.511.5）四氢异喹啉（四氢异喹啉（四氢异喹啉（四氢异喹啉（9.59.

14、5）异喹啉（异喹啉（异喹啉（异喹啉（5.45.4）（pKa pKa 11 为强碱为强碱（胍、季胺碱）（胍、季胺碱）pKa 7 11 中强碱（脂肪胺类中强碱（脂肪胺类仲胺、叔胺）仲胺、叔胺）pKa 2 7 弱碱弱碱 （芳胺、芳氮杂环）芳胺、芳氮杂环）pKa 山山东（东（6.20）和樟）和樟（无（无 羟基羟基 环氧位阻）环氧位阻）用于莨菪碱和东莨菪碱的分离（用于莨菪碱和东莨菪碱的分离（NaHCO3）。）。用于莨菪碱和东莨菪碱的鉴别，用于莨菪碱和东莨菪碱的鉴别，（和氯化汞加（和氯化汞加热，莨热，莨红色沉淀、东红色沉淀、东白色沉淀）。白色沉淀）。3、与生物碱沉淀试剂产生沉淀。莨与生物碱沉淀试剂产生沉淀

15、。莨、山、东、山、东、樟樟 Vitali反应（莨菪酸特有）：反应（莨菪酸特有）：阳性阳性 阴阴性性 n n过碘酸氧化乙酰丙酮缩合反应：过碘酸氧化乙酰丙酮缩合反应：阴性阴性 阳阳性性（羟基莨菪酸特有）（羟基莨菪酸特有）4、极性：东和樟、极性：东和樟山山 莨（阿）莨（阿）水水 可溶可溶 热水易溶热水易溶 难溶难溶 CCL4 难溶难溶 可溶可溶 易溶易溶 n n可用于莨菪碱和东莨菪碱的分离（可用于莨菪碱和东莨菪碱的分离（CCl4）注：莨注：莨莨菪碱；阿莨菪碱；阿阿托品；山阿托品；山山莨山莨菪碱；樟菪碱；樟樟柳碱。樟柳碱。莨菪碱（阿托品）莨菪碱（阿托品）东莨菪碱东莨菪碱 樟柳碱樟柳碱 山莨菪碱山莨菪碱

16、 黄连黄连 黄连生物碱黄连生物碱 小檗碱（黄连素）小檗碱（黄连素）苄基异喹啉类生物碱苄基异喹啉类生物碱（原小檗碱型）（原小檗碱型）性质性质具有明显具有明显抗菌作用抗菌作用1 2 3 4三棵针三棵针 所含化学成分同黄连，所含化学成分同黄连，尚含小檗胺（叔胺碱，尚含小檗胺（叔胺碱，具生物碱的通性）具生物碱的通性）工业提取原料工业提取原料 n n1、黄色针晶，无旋光、黄色针晶，无旋光，具黄绿色荧光。，具黄绿色荧光。n n2、水溶液呈强碱性、水溶液呈强碱性（季铵碱，（季铵碱，pKa 11.5）n n3、与大多数生物碱沉淀试剂呈阳性反应。、与大多数生物碱沉淀试剂呈阳性反应。n n在碱性条件下与丙酮加成，

17、生成黄色结在碱性条件下与丙酮加成，生成黄色结晶型加成物，有一定熔点。晶型加成物，有一定熔点。n n酸水液加漂白粉（或通氯气），溶液即酸水液加漂白粉（或通氯气），溶液即变樱红色。变樱红色。4、游离小檗碱易溶于热水和热乙醇，难溶、游离小檗碱易溶于热水和热乙醇，难溶于苯，氯仿，丙酮。于苯，氯仿，丙酮。n n生物碱盐的水溶度与酸有关：生物碱盐的水溶度与酸有关：n n硫酸盐的水溶度较大（硫酸盐的水溶度较大（1：30），可用），可用于小檗碱提取。于小檗碱提取。n n盐酸盐的水溶度较小（盐酸盐的水溶度较小（1：500），可用），可用于小檗碱的沉淀分离。于小檗碱的沉淀分离。n n大分子的有机酸盐水溶度都很小（

18、黄连大分子的有机酸盐水溶度都很小（黄连与甘草，黄芩，大黄配伍，在剂改时应与甘草，黄芩，大黄配伍，在剂改时应注意）。注意）。小檗碱小檗碱 药根碱药根碱 巴马丁巴马丁 黄连碱黄连碱 小檗胺（叔胺碱）小檗胺（叔胺碱）苦参苦参 苦参生物碱苦参生物碱 苦参碱苦参碱、氧化苦参碱、氧化苦参碱 喹喏里西啶（双稠哌啶）喹喏里西啶（双稠哌啶）性性 质质消肿利尿消肿利尿抗肿瘤抗肿瘤 碱水解碱水解（内酰胺）（内酰胺）S水水 小小 大大S乙醚乙醚 溶溶 不溶不溶 （可用于二者的分离）（可用于二者的分离）叔胺碱（中叔胺碱（中强强碱，碱，16N呈呈酰酰胺状胺状态态，几无碱性），几无碱性）具生物碱的通性（溶解性，沉淀反应）具

19、生物碱的通性（溶解性，沉淀反应）苦参碱苦参碱 氧化苦参碱氧化苦参碱 极性：苦参碱极性：苦参碱 氧化苦参碱（氧化苦参碱（N O半极性配位键）半极性配位键）延胡索延胡索 生物碱生物碱 延胡索乙素（延胡索乙素（dl四氢巴马丁、外消旋体）四氢巴马丁、外消旋体）原小檗碱型生物碱原小檗碱型生物碱（异喹啉类）（异喹啉类）非酚性叔胺碱，具生物碱的通性非酚性叔胺碱，具生物碱的通性黄藤（掌叶防己碱黄藤（掌叶防己碱巴巴马马丁，季丁，季铵铵碱）碱）华华千金藤（千金藤（l四四氢氢巴巴马马丁，丁，习习称称颅颅通定）通定）镇镇 痛痛提取制备原料提取制备原料 延胡索乙素（四氢巴马丁）延胡索乙素（四氢巴马丁）掌叶防己碱（巴马丁

20、）掌叶防己碱（巴马丁）乌头乌头乌头生物碱（萜类生物碱）乌头生物碱（萜类生物碱）乌头碱乌头碱（双酯型生物碱）（双酯型生物碱）乌头原碱乌头原碱（醇胺型）（醇胺型）麻辣味，亲脂性强，麻辣味，亲脂性强，毒性很强，人口服毒性很强，人口服4mg即致死即致死 镇痛，麻醉，镇痛，麻醉，消炎，降压消炎，降压 加热（加热（100C,1kg/cm2,40min）水解）水解,除去乙酸，苯除去乙酸，苯甲酸甲酸（酯碱水解（酯碱水解乌头、乌头、附子的炮制原理）附子的炮制原理）亲水性较强，毒性降低亲水性较强，毒性降低 镇痛，消炎作用镇痛，消炎作用 乌头碱乌头碱 乌头次碱乌头次碱 加热加热 乌头原碱乌头原碱 马钱子碱马钱子碱

21、R1=R2=OCH3士的宁士的宁 R1=R2=H马钱子马钱子 马钱子生物碱马钱子生物碱 极强毒性极强毒性 马钱子碱、番木鳖碱（士的宁）马钱子碱、番木鳖碱（士的宁）兴奋中枢神经兴奋中枢神经（硝酸盐）（硝酸盐）吲哚类生物碱吲哚类生物碱 生物碱沉淀试剂呈现阳性生物碱沉淀试剂呈现阳性士的宁与浓硫酸，重铬酸钾显蓝士的宁与浓硫酸，重铬酸钾显蓝紫色紫色，马钱子碱无，马钱子碱无 马钱子碱与马钱子碱与浓硝酸显深红色；士的宁呈淡黄色浓硝酸显深红色；士的宁呈淡黄色 无色晶体无色晶体味极苦味极苦 性性 质质叔胺碱（一元碱、中强碱）叔胺碱（一元碱、中强碱）叔胺碱（一元碱、中强碱）叔胺碱（一元碱、中强碱）（吲哚氮几无碱性）（吲哚氮几无碱性）（吲哚氮几无碱性）（吲哚氮几无碱性）具生物碱的通性具生物碱的通性具生物碱的通性具生物碱的通性 马钱子硫酸盐的水溶度小马钱子硫酸盐的水溶度小马钱子硫酸盐的水溶度小马钱子硫酸盐的水溶度小 士的宁盐酸盐的水溶度小士的宁盐酸盐的水溶度小士的宁盐酸盐的水溶度小士的宁盐酸盐的水溶度小 （可作为二者分离的依据（可作为二者分离的依据（可作为二者分离的依据（可作为二者分离的依据