Pharmacology Chapter 27颜光美药理学 抗动脉粥样硬化药.ppt

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1、Pharmacology Chapter 27颜光美药理学 抗动脉粥样硬化药 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望概概 述述 常常 用用 药药 物物 HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂 其他调血脂药其他调血脂药 影响胆固醇吸收和转化的药物影响胆固醇吸收和转化的药物影响脂蛋白合成、转运及分解的药物影响脂蛋白合成、转运及分解的药物 复复 习习 思思 考考 题题洛洛 伐伐 他他 汀汀考考 来来 烯烯 胺胺吉吉 非非 贝贝 齐齐烟烟 酸酸普罗普罗 布布 考考

2、多多 烯烯 脂脂 肪肪 酸酸Vitamin E 动动脉脉粥粥样样硬硬化化（atherosclerosis，AS）主主要要表表现现为为受受累累动动脉脉内内膜膜脂脂质质沉沉积积，单单核核细细胞胞和和淋淋巴巴细细胞胞浸浸润润及及血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞增增生生等等，形形成成泡泡沫沫细细胞胞、脂脂纹纹和和纤纤维维斑斑块块，引引起起血血管管壁壁硬硬化化、管管腔腔狭狭窄窄和和血血栓栓形形成成，从从而而导致冠心病、脑血管病和周围血管病。导致冠心病、脑血管病和周围血管病。血脂是血浆中所含脂类的总称，包括：血脂是血浆中所含脂类的总称，包括：游离胆固醇（游离胆固醇（free cholesterol FC）胆固

3、醇酯（胆固醇酯（cholesterolester CE）甘油三酯（甘油三酯（triglyceride,TG）磷酯（磷酯（phospholipid,PL）等）等 它它们们在在血血浆浆中中分分别别与与载载脂脂蛋蛋白白结结合合形形成成血血浆浆脂脂蛋蛋白，易于转运和代谢。白，易于转运和代谢。主要是指血浆中主要是指血浆中CM、VLDL和和LDL高于正常值，高于正常值，1970年世界卫生组织将其分为六型。年世界卫生组织将其分为六型。型：原发性高乳糜微粒血症；型：原发性高乳糜微粒血症；a型：家族性高脂蛋白血症，包括杂合子家族性高脂蛋型：家族性高脂蛋白血症，包括杂合子家族性高脂蛋白血症和纯合子家族性高脂蛋白血

4、症；白血症和纯合子家族性高脂蛋白血症；b型：家族性复合型高脂蛋白血症；型：家族性复合型高脂蛋白血症；型：家族性异常型：家族性异常-脂蛋白血症；脂蛋白血症；型：家族性高三酰甘油血症；型：家族性高三酰甘油血症；型：混合性高三酰甘油血症。型：混合性高三酰甘油血症。通常通常型均能引起动脉粥样硬化。型均能引起动脉粥样硬化。高脂血症（高脂血症（hyperlipemia）或）或高脂蛋白血症（高脂蛋白血症（hyperlipoproteinemia）AS的的治治疗疗 早早期期或或轻轻症症患患者者多多采采用用饮饮食食疗疗法法，低低胆胆固固醇醇和和低低动动物物脂脂肪肪食食物物，限限制制热热量量的的摄摄入入，并并辅辅

5、以以适适当当的的体体力力劳劳动动和和体体育育锻锻炼炼；上上述述疗疗法法无无效效或或较较重重患患者者可可应应用用药药物物、介介入入疗疗法法、外外科科手手术术或或基基因因治治疗疗等等手手段段。具具有有抗抗AS作作用用的的药药物物统统称称为为抗抗动动脉脉粥粥样样硬硬化化药药（antiatherosclerotic drugs）。目目前前常常用用的的主主要要是是调调血脂药（血脂药（lipid regulators）。）。Lipid regulators，通通过过调调整整血血浆浆脂脂质质或或脂脂蛋蛋白白的的紊紊乱乱治治疗疗高高脂脂血血症症及及产产生生抗抗AS作作用用。调调血血脂脂药药按按作作用用机机制制

6、不不同同可可分分为为：HMG-CoA还还原原酶酶抑抑制制剂剂；影影响响胆胆固固醇醇吸吸收收和和转转化化的的药药物物；影影响响脂脂蛋蛋白白合合成成、转转运及分解的药物。运及分解的药物。Lovastatin,pravastatin and simvastatin,fluvastatin,atorvastatin are inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutary co-enzyme A(HMG CoA)reductase.These drugs reversibly inhibit the enzyme HMG CoA reductase,which catal

7、yses the rate-limiting step in the synthesis of cholesterol.The decrease in cholesterol synthesis increases the number of LDL receptors,thus decreasing LDL levels.These drugs have been shown to reduce blood cholesterol in patient with type II hyperlipidaemia.HMG CoA reductase inhibitors reduce the r

8、isk of coronary artery disease.Side effect of Lovastatin and simvastatin include:nausea;headache;constipation or diarrhea;rash or reversible myositis.Lovastatin and simvastatin should not be given to people who are pregnant or breast-feeding,or who have liver disease or porphyria.HMG-CoA reductase i

9、nhibitors 3-羟羟-3-甲戊二酸单酰辅酶甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原）还原酶抑制剂亦称他汀类（酶抑制剂亦称他汀类（statins）药物，）药物，1976年被年被Endo等从霉菌的培养液中获得，是目前治疗高胆固醇血症等从霉菌的培养液中获得，是目前治疗高胆固醇血症的新型药物。其中美伐他汀（的新型药物。其中美伐他汀（mevastatin）和洛伐他）和洛伐他汀（汀（lovastatin）是从真菌培养物中分离而来的。普伐）是从真菌培养物中分离而来的。普伐他汀（他汀（pravastatin）和辛伐他汀（）和辛伐他汀（simvastatin）为人）为人工半合成品。氟伐他汀（工半合成品。

10、氟伐他汀（fluvastatin）和阿伐他汀）和阿伐他汀（atorvastatin）是新近人工合成品。除美伐他汀外此）是新近人工合成品。除美伐他汀外此类药物均广泛应用于临床。类药物均广泛应用于临床。HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂 1调调血血脂脂作作用用 本本药药对对肝肝脏脏有有高高度度的的选选择择性性。口口服服后后能能剂剂量量依依赖赖性性地地降降低低血血浆浆TC 和和LDL-C水水平平。大大剂剂量量时时可可降降低低血血浆浆TG水水平平和和略略升升高高 HDL-C水水平平,但但作作用用不不如如苯苯氧氧酸酸类类。久久用用可可促促使使动动AS斑块消退，减轻冠状动脉狭窄的程度。斑块消退，减轻冠

11、状动脉狭窄的程度。作作用用机机制制是是化化学学结结构构中中开开环环羟羟基基酸酸部部分分与与HMG-CoA的的化化学学结结构构十十分分类类似似，因因此此，可可于于胆胆固固醇醇合合成成的的早早期期阶阶段段，竞竞争争性性地地抑抑制制HMG-CoA还还原原酶酶。HMG-CoA还还原原酶酶是是合合成成胆胆固固醇醇的的限限速速酶酶，抑抑制其活性可阻抑肝细胞合成胆固醇，使胆固醇含量减少。制其活性可阻抑肝细胞合成胆固醇，使胆固醇含量减少。2对对血血管管平平滑滑肌肌的的作作用用 Lovastatin能能抑抑制制血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞的的增增殖殖、迁迁移移和和减减少少胶胶原原纤纤维维的的合合成成，为为该该类

12、类常常用用药药物物中中作作用用较较强强者者。机机制制可可能能与与其其增增强强某某些些抑抑制制性性蛋蛋白白的的表表达达、调调节节血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞内内Ca2+含量等有关。含量等有关。【药理作用及机制药理作用及机制】口口服服后后，30%被被吸吸收收并并代代谢谢为为有有活活性性的的开开环环羟羟基基酸酸，24 h作作用用达达高高峰峰。血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率为为95%，主主要要分分布布于于肝肝脏脏，其其次次为为肾肾、脾脾、睾睾丸丸、肾肾上上腺腺等等。83%经胆汁排泄。经胆汁排泄。t 1/2约约3 h。【体内过程体内过程】本类药主主要要用用于于治治疗疗原原发发性性高高胆胆固固醇醇血血症症、

13、杂杂合合子子家家族族性性高高胆胆固固醇醇血血症症和和以以胆胆固固醇醇增增高高为为主主的的混混合合型型高高脂脂血血症症。也也可可用用于于治治疗疗b型型、型型、混混合合型型和和继继发发性性高高脂脂蛋蛋白白血血症症。必必要要时时可可与与胆胆汁汁酸酸螯螯合合剂合用以增强其降低胆固醇的效应。剂合用以增强其降低胆固醇的效应。对对较较严严重重的的高高三三酰酰甘甘油油血血症症和和乳乳糜糜微微粒粒症症疗疗效效差。差。对纯合子家族性高脂血症无效。对纯合子家族性高脂血症无效。【临床应用临床应用】一一般般剂剂量量无无严严重重不不良良反反应应。少少数数患患者者有有胃胃肠肠道道反反应应、头头痛痛或或皮皮疹疹。约约2%的的

14、患患者者有有血血清清转转氨氨酶酶升升高高，在在治治疗疗后后312个个月月增增高高显显著著，停停药药后后可可恢恢复复正正常常，故故应应长长期期监监测测肝肝功功能能，如如转转氨氨酶酶值值高高于于正正常常3倍倍应应停停药药。极极少少数数患患者者可可发发生生肌肌痛痛并并伴伴有有肌肌酸酸磷磷酸酸激激酶酶暂暂时时升升高高，多多见见于于合合用用免免疫疫抑抑制制剂剂环环孢孢素素或或降降脂脂药药烟烟酸酸、吉吉非非贝贝齐齐的的患患者者，其其中中有有些些人人可可发发生生横横纹纹肌肌溶溶解并有肾衰竭，出现这种情况应立即停药。解并有肾衰竭，出现这种情况应立即停药。活活动动性性肝肝炎炎，肝肝功功能能不不全全者者禁禁用用。

15、因因使使动动物物致致畸，孕妇和育龄妇女禁用。畸，孕妇和育龄妇女禁用。【不良反应不良反应】普普伐伐他他汀汀（pravastatin）本本身身具具有有开开环环结结构构，因因此此，起起效效快快，长长期期治治疗疗药药效效稳稳定定。树树脂脂类类药药物物的的吸吸附附反反应应可可降降低低本本药药的的生生物物利利用用度度，故故联联合合应应用用时时，应应间间隔一定时间。隔一定时间。辛辛伐伐他他汀汀（simvastatin）为为lovastatin的的衍衍生生物物，本本身身无无活活性性，口口服服吸吸收收后后转转化化为为-羟羟基基酸酸才才具具活活性性。其降低其降低TC和和LDL-C 的作用比的作用比lovastat

16、in强。强。其他同类药其他同类药 氟氟伐伐他他汀汀（fluvastatin）其其吲吲哚哚环环模模拟拟HMG-CoA还还原原酶酶的的底底物物，竞竞争争性性抑抑制制该该酶酶的的活活性性，使使胆胆固固醇醇的的前前体体甲甲羟羟戊戊酸酸生生成成减减少少；而而其其甲甲羟羟戊戊酸酸内内酯酯链链则则模模拟拟酶酶促促反反应应产产物物甲甲羟羟戊戊酸酸，干干扰扰后后者者合合成成胆胆固固醇醇。不不良良反反应应与与pravastatin类类似似。但但与与环环孢孢素素、地地高高辛辛、华华法法林林、抗抗高高血血压压药药、H2受受体体阻阻断断药药及及非非甾甾体体类类抗抗炎炎药药合合用比其他他汀类药安全。用比其他他汀类药安全。

17、阿阿伐伐他他汀汀（atorvastatin）为为新新合合成成的的最最有有效效的的他他汀汀类类药药。与与大大多多数数statins药药不不同同，该该药药对对纯纯合合子子家家族族性性高高脂脂蛋蛋白白血血症症仍仍然然有有效效。不不良良反反应应轻轻，最最常常见见的的是是胃肠道反应，与剂量无关。胃肠道反应，与剂量无关。Cholestyramine and colestipol have been shown to decrease the rate of mortality from coronary artery disease.Basic anion exchange resins act by b

18、inding bile acids in the intestine,thus preventing their reabsorption and promoting hepatic conversion of cholesterol into bile acids.It increases hepatic LDL receptor activity,thus increasing the breakdown of LDL-cholesterol.Plasma LDL-cholesterol is therefore lowered.Bile-acid-binding resins are e

19、specially useful when elevated cholesterol is due to high LDL concentration.They are also used in patients in whom type IIa and IIb hyperlipidaemia is not responding to diet or other control measures,and diarrhea.Bile-acid-binding resins Cholestyramine is used in the primary prevention of coronary h

20、eart disease in men aged 35-59 years with primary hypercholesterolaemia.It also relieves pruritus associated with partial biliary obstruction and primary biliary cirrhosis.Bile-acid-binding resins are not absorbed,and therefore have very few systemic side effects.Side effect include:nausea and vomit

21、ing,constipation,heartburn,abdominal pain and flatulence,and aggravation of hypertriglyceridaemia.They may interfere with the absorption of fat-soluble vitamins and certain drugs.Bile-acid-binding resins should not be given to patients with biliary obstruction.胆胆固固醇醇在在体体内内代代谢谢的的主主要要去去路路是是在在肝肝脏脏内内转转化

22、化为为胆胆汁汁酸酸，其其中中约约95%可可被被重重吸吸收收形形成成肝肝肠肠循循环环。胆胆固固醇醇生生成成胆胆汁汁酸酸的的过过程程需需-羟羟化化酶酶催催化化，胆胆汁汁酸酸能能反反馈馈性性抑抑制制此此酶酶活活性性从从而而减减少少胆胆汁汁酸酸的的合合成成。本本类类药药物物作作为为阴阴离离子子交交换换树树脂脂，口口服服后后不不被被消消化化道道吸吸收收，在在肠肠道道内内与与氯氯离离子子和和胆胆汁汁酸酸进进行行离离子子交交换换，形形成成胆胆汁汁酸酸螯螯合合物物，从从而而阻阻断断胆胆汁汁酸酸的的重重吸吸收收，间间接接降降低低血血浆浆和和肝肝脏脏中胆固醇的含量，常用药物有考来烯胺和考来替泊。中胆固醇的含量，常

23、用药物有考来烯胺和考来替泊。影响胆固醇吸收和转化的药物影响胆固醇吸收和转化的药物 Colestyramine（消胆胺、降脂树脂（消胆胺、降脂树脂1号）为碱性阴离子交号）为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，换树脂，不溶于水，1960年被发现并成功地用于高脂蛋白血症年被发现并成功地用于高脂蛋白血症的治疗。的治疗。ColestyramineColestyramine口口服服后后，在在肠肠道道内内不不被被吸吸收收，以以三三甲甲苯苯甲甲铵铵基基发发挥挥离离子子交交换换作作用用。与与胆胆汁汁酸酸结结合合后后，阻阻断断胆胆汁汁酸酸的的肝肝肠肠循循环环，并并增增加加其其在在肠肠道道的的排排泄泄。因因此此，可可解解

24、除除胆胆汁汁酸酸对对肝肝细细胞胞微微粒粒体体-羟羟化化酶酶的的抑抑制制，加加速速胆胆固固醇醇转转化化为为胆胆汁汁酸酸。同同时时，因因肠肠道道吸吸收收外外源源性性胆胆固固醇醇必必须须要要有有胆胆汁汁酸酸，故故其其与与胆胆汁汁酸酸络络合合后后，也也影影响响了了外外源源性性胆胆固固醇醇的的吸吸收收。以以上上作作用用均均可可使使血血浆浆和和肝肝脏脏中中胆固醇水平降低。胆固醇水平降低。与普罗布考合用，具有降脂协同作用，且不良反应减少。与普罗布考合用，具有降脂协同作用，且不良反应减少。考考 来来 烯烯 胺（胺（colestyramine）Colestyramine是目前最安全的降胆固醇药物。是目前最安全的

25、降胆固醇药物。本本药药主主要要治治疗疗a型型高高脂脂蛋蛋白白血血症症，选选择择用用于于家家族族性性高高胆胆固固醇醇血血症症或或多多因因素素的的高高胆胆固固醇醇血血症症，降降低低冠冠状状动动脉脉粥粥样样硬硬化化和和心心肌肌梗梗死死的的危危险险性性。可可与与烟烟酸酸或或HMG-CoA还还原原酶酶抑抑制制剂剂合合用用，本本药药对对纯纯合合子子家家族性高脂血症无效。族性高脂血症无效。同同类类药药物物考考来来替替泊泊（colesipol），又又称称降降胆胆宁宁、降脂树脂降脂树脂号。作用、临床应用同号。作用、临床应用同colestyramine。【临床应用临床应用】不良反应较多。不良反应较多。常常见见：恶

26、恶心心、腹腹部部不不适适、便便秘秘及及碱碱性性磷磷酸酸酶酶和和氨氨基转移酶活性暂时增高。基转移酶活性暂时增高。干干扰扰脂脂溶溶性性维维生生素素（如如维维生生素素A、D、K）、叶叶酸及铁、镁、锌的吸收。酸及铁、镁、锌的吸收。大大剂剂量量可可产产生生脂脂肪肪痢痢、骨骨质质疏疏松松和和增增加加出出血血的的倾倾向。向。久用可引起高氯性酸血症。久用可引起高氯性酸血症。【不良反应不良反应】树脂可影响多种药物的吸收树脂可影响多种药物的吸收 包包括括：叶叶酸酸、青青霉霉素素G、氢氢化化可可的的松松、铁铁剂剂、对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚、噻噻嗪嗪类类等等、普普萘萘洛洛尔尔，保保泰泰松松，万万古古霉霉素素、苯苯巴巴

27、比比妥妥、双双香香豆豆素素类类及及各各种种洋洋地地黄黄制剂等。制剂等。如如需需合合用用，应应在在服服用用树树脂脂前前1 h或或后后4 h服服用用上上 述述药物。药物。【药物相互作用药物相互作用】Fibrates include clofibrate,bezafibrate,and gemfibrozil.These are broad-spectrum lipid-modulating agents that are ineffective in patients with elevated cholesterol but normal triglyceride concentrations.

28、Fibrates work in several ways,as follows:stimulation of lipoprotein lipase,thus reducing the triglyceride content of VLDLs and chylomicrons;stimulation of hepatic LDL clearance,by increasing hepatic LDL uptake;reduction of plasma triglyceride,LDL,and VLDL concentration;and increase of HDL-cholestero

29、l concentration.Gemfibrozil decreases lipolysis and may decrease VLDL secretion.FibratesFibrates are used in type IIa,IIb,III,IV,and V hyperlipidaemia,if patients do not respond to dietary primary prevention of coronary heart disease in men aged 40-55 years with hyperlipidaemia who have not responde

30、d to diet and other measures.Side effects of fibrates include:Myositis-like syndrome(especially if renal function is impaired).Gl disturbances.Dermatitis,pruritus,rash and urticaria.Headache,dizziness,blurred vision.:Fibrates should be taken with or after incidence of coronary heart disease in men w

31、ith hyperlipidaemia.Gemfibrozil口口服服后后能能明明显显降降低低血血浆浆VLDL和和TG浓浓度度；中中等等强强度度降降低低血血浆浆TC和和LDL-胆胆固固醇醇浓浓度度；升升高高HDL水平。水平。作作用用机机制制尚尚未未完完全全阐阐明明。目目前前认认为为：抑抑制制脂脂肪肪酸酸合合成成的的限限速速酶酶，即即乙乙酰酰辅辅酶酶A羧羧化化酶酶，减减少少脂脂肪肪组组织织释释放放脂脂肪肪酸酸，使使肝肝脏脏合合成成三三酰酰甘甘油油的的原原料料缺缺乏乏，进进而而导导致致肝肝脏脏合合成成VLDL减减少少；增增加加脂脂蛋蛋白白脂脂肪肪酶酶（lipoprotein lipase,LPL）

32、活活性性，加加速速CM粒粒和和VLDL的的分分解解代代谢谢，使使TG 水水平平降降低低；减减弱弱由由胆胆固固醇醇酯酯转转移移蛋蛋白白介介导导的的脂脂质质交交换换，产产生生颗颗粒粒大大小小正正常常的的VLDL和和LDL，并使，并使HDL增高；增高；促进肠道胆固醇的排泄。促进肠道胆固醇的排泄。吉吉 非非 贝贝 齐（齐（gemfibrozil）【药理作用与机制药理作用与机制】口口服服gemfibrozil吸吸收收迅迅速速而而完完全全，12 h达达血血药药浓浓度度高高峰峰，血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率为为92%96%，70%以以原原形形经肾排泄，经肾排泄，t1/2为为1.52 h，肾功能减退者，肾功能

33、减退者t1/2延长。延长。【体内过程体内过程】Gemfibrozil对对VLDL和和血血浆浆TG 浓浓度度增增高高的的患患者者特别有效，如特别有效，如b、型高脂血症。型高脂血症。Gemfibrozil也也可可作作为为烟烟酸酸代代用用品品用用于于家家族族性性复复合合型型高高脂脂血血症症、家家族族性性或或继继发发性性高高三三酰酰甘甘油油血血症症，尤尤适适用于经用于经6个月饮食治疗疗效不佳者。个月饮食治疗疗效不佳者。对家族性高乳糜微粒症、对家族性高乳糜微粒症、LDL升高的患者无效。升高的患者无效。【临床应用临床应用】最最常常见见的的不不良良反反应应是是胃胃肠肠道道症症状状，如如恶恶心心、腹腹痛痛、腹

34、腹泻泻。少少数数患患者者可可出出现现过过敏敏反反应应。偶偶见见肝肝功功能能异异常常及及尿素氮增高，用药早期应监测肝功能。尿素氮增高，用药早期应监测肝功能。严严重重肝肝、肾肾功功能能不不良良者者，孕孕妇妇，哺哺乳乳期期妇妇女女及及胆胆石症患者禁用，小儿慎用。石症患者禁用，小儿慎用。【不良反应不良反应】与与口口服服抗抗凝凝血血药药合合用用，应应适适当当减减少少抗抗凝凝血血药药的的剂剂量。量。有有轻轻度度升升高高血血糖糖的的作作用用，故故对对糖糖尿尿病病患患者者应应适适当当调整胰岛素或口服降糖药的剂量。调整胰岛素或口服降糖药的剂量。与与lovastatin合合用用时时约约5%的的患患者者可可发发生生

35、肌肌痛痛并并伴伴有血浆肌酸磷酸激酶浓度的暂时升高。有血浆肌酸磷酸激酶浓度的暂时升高。【药物相互作用药物相互作用】Benzafibrate是是治治疗疗型型和和以以TG升升高高为为主主的的高高脂脂血血症症的的首首选药，也可用于糖尿病伴有血脂增高者。选药，也可用于糖尿病伴有血脂增高者。Ciprofibrate特特别别适适应应于于有有三三酰酰甘甘油油升升高高和和HDL-胆胆固固醇醇低低下下的患者。的患者。Clofibrate用于用于型高脂血症有特效。型高脂血症有特效。Fenofibrate治疗治疗型的效果比型的效果比型好。型好。新新一一代代的的贝贝特特类类不不良良反反应应轻轻微微。最最常常见见的的为为

36、短短暂暂的的胃胃肠肠道道反反应应，血血清清转转氨氨酶酶轻轻度度升升高高。Fenofibrate和和benzafibrate还还可可使使少少数数病病人人尿尿素素氮氮略略有有增增高高，因因此此长长期期用用药药应应定定期期检检查查肝肝、肾肾功功能能。本本类类药药物物可可使使部部分分患患者者出出现现肌肌肉肉型型肌肌酸酸激激酶酶升升高高，多多不不伴伴有有肌肌痛痛、肌肌无无力力的的症症状状。而而clofibrate还还可可致致皮皮疹疹、脱脱发发、无无力力、乳乳房房触触痛痛、阳阳萎萎和和性性欲欲降降低低。动动物物实实验验证证实实，大大剂剂量量时时可可引引起起良性和恶性肝脏肿瘤。良性和恶性肝脏肿瘤。其他同类药

37、其他同类药 The side effects of nicotinic acid limit its use in the treatment of hyperlipidaemias.Nicotinic acid has been shown to reduce the incidence of coronary artery disease.Nicotinic acid has the following effects:it inhibits cholesterol synthesis,stimulates lipoprotein lipase,thus reducing the trig

38、lyceride content of VLDLs and chylomicrons;it increases HDL-cholesterol;it increases the levels of tissue plasminogen activator;and it decreases the levels of plasma fibrinogen.Nicontinic acid is given for type IIa,IIb,III,IV and V hyperlipidaemia in patients not responding to diet and other control

39、 measures.Side effects of nicotinic acid include flushing,disease,headache,palpitations,nausea and vomiting,and pruritus.Nicotinic acid should not be given to women who are pregnant or breast-feeding.Nicotinic acid Nicotinic acid是水溶性维生素，是是水溶性维生素，是1955年第一个年第一个广泛用于降低胆固醇水平的药物。大剂量的广泛用于降低胆固醇水平的药物。大剂量的nic

40、otinic acid对多种类型高脂蛋白血症均有效。现多应用对多种类型高脂蛋白血症均有效。现多应用nicotinic acid的衍生物，如阿昔莫司、烟酸肌醇酯等。的衍生物，如阿昔莫司、烟酸肌醇酯等。大大剂剂量量nicotinic acid通通过过减减少少VLDL的的产产生生而而降降低低LDL、TG水平，作用强度与水平，作用强度与VLDL的原水平有关。的原水平有关。作作用用机机制制尚尚未未完完全全阐阐明明，可可能能是是多多途途径径共共同同作作用用的的结结果果。本本药药通通过过降降低低脂脂肪肪组组织织内内cAMP水水平平，使使TG 脂脂肪肪酶酶活活性性降降低低，减减少少脂脂肪肪的的动动员员，致致使

41、使血血浆浆游游离离脂脂肪肪酸酸（FFA）减减少少，从从而而影影响响TG 和和VLDL的的合合成成，血血浆浆TG 和和VLDL明显降低，明显降低，LDL也随之下降。也随之下降。烟烟 酸（酸（nicotinic acid）Nicotinic acid为为水水溶溶性性维维生生素素，口口服服吸吸收收迅迅速速而而完完全全（几几乎乎100%）。约约1 h达达血血药药峰峰浓浓度度，血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率小小于于20%，迅迅速速分分布布于于肝肝、肾肾及及脂脂肪肪组组织织，大大部分以原形从肾脏排泄，部分以原形从肾脏排泄，t1/2为为45 min。【体内过程体内过程】Nicotinic acid为为广广谱谱

42、调调血血脂脂药药，可可用用于于、型型高高脂脂蛋蛋白白血血症症，为为型型高高脂脂蛋蛋白白血血症症的的首首选选药。药。3 g/d 能预防胰腺炎和黄瘤。能预防胰腺炎和黄瘤。与与胆胆汁汁酸酸螯螯合合剂剂或或苯苯氧氧酸酸类类合合用用可可提提高高疗疗效效。因因其其副副作作用用较较多多，故故主主要要适适用用于于饮饮食食控控制制无无效效又又有有危危险险的高脂蛋白血症患者。的高脂蛋白血症患者。【临床应用临床应用】始始用用nicotinic acid常常有有面面红红和和皮皮肤肤瘙瘙痒痒，几几周周后后反反应应减减轻轻。胃胃肠肠道道刺刺激激症症状状也也常常见见，出出现现恶恶心心、呕呕吐吐，甚至溃疡。甚至溃疡。大大剂剂

43、量量nicotinic acid有有肝肝毒毒性性，表表现现为为黄黄疸疸和和转转氨氨酶酶升升高高等等。血血清清转转氨氨酶酶高高于于正正常常值值3倍倍时时应应调调整整剂剂量量或或停停药药。Nicotinic acid也也可可引引起起高高血血糖糖，降降低低糖糖耐耐量量。尚尚可增加血尿酸，诱发痛风等。可增加血尿酸，诱发痛风等。本本药药禁禁用用于于有有痛痛风风、溃溃疡疡病病、活活动动性性肝肝病病、型型糖尿病的患者和孕妇。糖尿病的患者和孕妇。【不良反应不良反应】本本药药与与HMG CoA还还原原酶酶制制剂剂合合用用具具有有潜潜在在的的横纹肌溶解的危险，应慎用。横纹肌溶解的危险，应慎用。【药物相互作用药物相

44、互作用】Probucol decreases levels of plasma LDL and HDL,and may decrease VLDL secretion.It has antioxidant properties,which may decrease the atherogenicity of LDLs.It may also inhibit the uptake of lipoproteins by macrophages.Probucol is used for xanthomata.The side effects of probucol include nausea an

45、d vomiting,abdominal pain and flatulence,diarrhea,and,rarely,ventricular arrhythmias.Probucol should not be given to women who are pregnant or breast-feeding.Probucol普普 罗罗 布布 考（考（probucol）Probucol为合成的亲脂性抗氧化剂。能降低血浆为合成的亲脂性抗氧化剂。能降低血浆TC水平但水平但对对TG无影响。单用可降低无影响。单用可降低LDL-C和和HDL-C，连用，连用23月可达最月可达最大效应。此药还能阻止大效

46、应。此药还能阻止AS病变的发展。病变的发展。Probucol调调血血脂脂和和抗抗AS的的机机制制尚尚未未完完全全阐阐明明，但但已已证证明明LDL水平的下降与水平的下降与LDL自血浆的清除有关。自血浆的清除有关。Probucol口服吸收不完全（小于口服吸收不完全（小于10%），餐后服用吸收增加。），餐后服用吸收增加。Probucol主主要要用用于于治治疗疗高高胆胆固固醇醇血血症症。可可用用于于杂杂合合子子、纯纯合合子子家家族族性性高高胆胆固固醇醇血血症症和和其其他他严严重重进进行行性性动动脉脉粥粥样样硬硬化化的的高高胆胆固醇血症病人患者。固醇血症病人患者。不不良良反反应应较较少少，胃胃肠肠道道症

47、症状状发发生生率率约约1%10%。还还可可有有肝肝功功能能异异常常、高高血血糖糖、高高尿尿酸酸、血血小小板板减减少少等等改改变变。可可发发生生心心电电图图异常，故心律失常患者禁用。异常，故心律失常患者禁用。Vitamine E具具有有多多方方面面的的生生理理和和药药理理作作用用，是是典典型型的的生生物物抗氧化剂。抗氧化剂。Vitamine E能能抑抑制制磷磷酯酯酶酶A2和和脂脂氧氧酶酶的的活活性性，减减少少氧氧自自由由基基的的生生成成，进进而而清清除除自自由由基基；还还能能防防止止脂脂质质过过氧氧化化，减减少少其其产产物物丙丙二二醛醛（MDA）及及MDA-LDL的的生生成成。通通过过其其抗抗氧

48、氧化化作作用用，阻阻止止Ox-LDL的的形形成成，减减少少由由Ox-LDL引引起起的的AS的的发发生生，保保护护了膜结构，从而减轻了对动脉内皮的损伤。了膜结构，从而减轻了对动脉内皮的损伤。Vitamine E还还有有抗抗血血小小板板聚聚集集的的作作用用。大大剂剂量量能能促促进进毛毛细细血管和小血管再生。血管和小血管再生。Vitamine E可可做做为为AS的的辅辅助助治治疗疗用用药药，一一般般无无不不良良反反应应。大大剂剂量量应应用用时时可可有有胃胃肠肠功功能能的的紊紊乱乱，皮皮肤肤皲皲裂裂和和肌肌无无力力等等。剂剂量量过过大大可可能能影影响响生生殖殖功功能能、导导致致出出血血倾倾向向和和改改

49、变变内内分分泌泌及及代代谢谢等，应予注意。等，应予注意。维维 生生 素素 E（vitamine E）PUFA又又称称多多不不饱饱和和脂脂肪肪酸酸。根根据据不不饱饱和和双双键键开开始始出出现现的的位位置置，可可将将其其分分为为N-6和和N-3两两大大类类。前前者者包包括括亚亚油油酸酸和和-亚亚麻麻酸酸，主主要要存存在在于于玉玉米米油油、葵葵花花子子油油和和亚亚麻麻油油等等植植物物油油中中，降降血血脂脂作作用用弱弱；后后者者除除-亚亚麻麻油油酸酸外外，还还有有长长链链PUFA，二二十十碳碳五五烯烯酸酸（EPA）和和二二十十二二碳碳六六烯烯酸酸（DHA）等等，在在海海洋洋藻藻类类及及海海鱼鱼、贝贝类

50、类脂脂肪肪中中含含量丰富，多烯康胶丸等鱼油制剂属于此类药。量丰富，多烯康胶丸等鱼油制剂属于此类药。N-3类类PUFAs调调血血脂脂作作用用比比N-6类类显显著著，可可使使VLDL、TG 明明显显降降低低，总总TC和和LDL也也降降低低，HDL增增高高。降降低低总总TC的的作作用用与与其其和和胆胆固固醇醇结结合合成成酯酯使使胆胆固固醇醇易易于于转转运运、代代谢谢和和排排泄泄有有关关。N-3类类还还可可使胆固醇重新分配。使胆固醇重新分配。此此外外，N-3类类尤尤其其是是二二十十五五碳碳五五烯烯酸酸（eicosapentaenoic acid,）EPA和和二二十十六六碳碳六六烯烯酸酸(docosah