4药物代谢动力学概述.pdf

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1、第一章 概述 一、什么是药物代谢动力学 药物进入机体后，出现两种不同的效应。一是药物对机体产生的生物效应，包括药物对机体产生的治疗作用和毒副作用，即所谓的药效学（pharmacodynamics）和 毒 理 学(toxicology)。另 一 个 是 机 体 对 药 物 的 作 用，包 括 药 物 的 吸 收（Absorption）、分 布（distribution）、代 谢（metabolism）和 排 泄（excretion），即所谓 ADME。药物代谢动力学是定量研究药物（包括外来化学物质）在生物体内吸收、分布、排泄和代谢（简称体内过程）规律的一门学科。随着细胞生物学和分子生物学发展，药

2、物在体内代谢产物及代谢机理研究已经有了长足的发展。通过对药物在体内代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。药物进入体内后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，同时药物还需要从体内消除。通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，可以对药物在体内过程进行预测。因此新药和新制剂均需要进行动物和人体药物代谢动力学试验，了解其药物代谢动力学过程。二、药物代谢动力学研究与医学其它学科的关系 药物代谢动力学研究成果在医学等相关学科中得到广泛地应用。1.

3、在临床及药物治疗学中应用 大多数药物疗效、毒性与血药浓度的关系比与剂量的关系更为密切，调节血药浓度往往可以控制药物的疗效或降低毒性。药物代谢动力学主要研究成就之一就是根据数学模型，预测药物血药浓度变化规律，进而指导临床给药方案(dosage regiment)的制定或对某些药理现象做出准确的解析。药物代谢动力学在临床上已形成一个重要的分支临床药物代谢动力学(clinical pharmacokinetics)。临床药物代谢动力学在药物临床给药方案的制定、治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）和药物相互作用研究中得到广泛应用。人类遗传基因变异可能影响人体对

4、药物的反应，出现新的研究领域遗传药理学（pharmacogenetics）。遗传药理学包括药效学和药物代谢动力学两方面。药物代谢动力学的遗传变异主要表现在药物代谢方面，如-1-在一些药物的羟化代谢，S-甲基化代谢和乙酰化代谢等方面出现遗传多态现象(genetic polymorphism)，此外在药物转运方面也存在遗传多态现象。药物作用有时受到生物节律的影响，如5-氟尿嘧啶体内的代谢酶二氢嘧啶脱氢酶存在昼夜变化，一些疾病如冠脉梗塞、心绞痛和哮喘等在一天24 小时内的发病几率也是不同的。由于生物时辰节律的存在，药物与机体的相互作用呈时辰变化，出现了时 辰药 理 学（chronopharmacol

5、ogy）、时 辰药 物代 谢动 力 学（chronopharmacokinetics）和 时 辰 治 疗 学(chronotherapy)、时 辰 毒 理 学(chronotoxicology)等研究课题。它们的研究引申出关于抗高血压、抗缺血、平喘药、激素、免疫调节剂和细胞毒药物的治疗新概念，有助于调整给药时间，使之与生物节律和疾病节律相适应，达到增加疗效，降低毒副作用的目的。如哮喘病人在夜间比白天的病情重，服用茶碱后的代谢节律表明，血药浓度白天比夜间高，这与哮喘病情变化的节律相吻合，通过调整剂量可以解决这一问题，即白天少服一些，晚上剂量增加。又如氨基苷类抗生素通常12 小时一次，该药时辰药物

6、代谢动力学研究表明该药主要经肾排泄排出，并对肾和听神经有一定毒性，该药物的白天浓度低，夜间浓度高。如果晚间减少用药剂量，而白天增加用药剂量，势必会减低毒性，而又不降低抗菌作用。2.在基础药理学应用药物代谢动力学是基础药理学的重要组成部分。它的研究成果除直接应用于医药科学实践外，还可以充实基础药理学，深化人们对药物作用的认识，有时导致药理学新理论和新概念的发现。如药物体内蓄积问题过去认为是药物本身属性，通过药物代谢动力学研究发现它还取决于给药方案，特别是给药间隔、时间等因素。现代技术的发展使得我们可能同时检测药物浓度和效应（包括毒性），将药物代谢动力学和药效动力学结合研究，可以动态分析浓度、效应

7、和时间的关系。将药物代谢动力学研究成果用于毒理学研究中，形成交叉研究领域-毒代动力学（toxicokinetics,TK）。3.在药剂学中应用好的药物必须有好的剂型，方才能发挥好的疗效。经典的药品往往只注意药物的含量及外观。事实上，即使是含量相同的同类药物制剂，因制造厂商不同，其吸收速率与程度（统称为生物利用度）不同，可以导致疗效不同。同样的药物、同样的制剂，人们常常喜欢服用进口药物，其中有崇洋的思想作怪，但是其制剂质量有差异是不可否认的事实。因此制剂的研究应同步研究其药物吸收程度和速率，才能保证其质-2-文档编码:CO1C6B2J6A5 HA2K3G7Q1P5 ZZ3E5C10I8T2文档编

8、码:CO1C6B2J6A5 HA2K3G7Q1P5 ZZ3E5C10I8T2文档编码:CO1C6B2J6A5 HA2K3G7Q1P5 ZZ3E5C10I8T2文档编码:CO1C6B2J6A5 HA2K3G7Q1P5 ZZ3E5C10I8T2文档编码:CO1C6B2J6A5 HA2K3G7Q1P5 ZZ3E5C10I8T2文档编码:CO1C6B2J6A5 HA2K3G7Q1P5 ZZ3E5C10I8T2文档编码:CO1C6B2J6A5 HA2K3G7Q1P5 ZZ3E5C10I8T2文档编码:CO1C6B2J6A5 HA2K3G7Q1P5 ZZ3E5C10I8T2文档编码:CO1C6B2J6A5

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14、2文档编码:CO1C6B2J6A5 HA2K3G7Q1P5 ZZ3E5C10I8T2文档编码:CO1C6B2J6A5 HA2K3G7Q1P5 ZZ3E5C10I8T2文档编码:CO1C6B2J6A5 HA2K3G7Q1P5 ZZ3E5C10I8T2量。制剂生物利用度研究已成为新制剂必不可少的内容。此外，对于在体内停留时间短的药物，通过将其制成控释、缓释制剂，可以达到减少给药次数、方便病人服药的目的。药物代谢动力学研究成为生物药剂学（biopharmaceutics）研究的基础。4.在药物化学中应用药物的体内过程取决于药物的化学结构。通过对药物体内过程与化学结构的关系研究，建立药物代谢动力学、药

15、效学与药物化学结构的相关关系，有助于设计体内过程合适的、疗效长的新药。如抗生素氨苄西林在胃酸 pH 下稳定，但吸收不好，生物利用度只有 30%-50%，而在苯环上引入羟基形成阿莫西林后生物利用度可达90%。代谢产物结构及其活性研究，有助于发现新的药物。如抗组胺药特菲那定有很好的抗过敏作用，而无中枢镇静作用，但该药高剂量时，导致心电图的Q-T 延长，已有死亡的报道。与红霉素、氟康唑等CYP3A4 抑制剂合用，心脏毒性更容易发生。进一步研究发现，高浓度时，特菲那定可阻断心肌细胞中K+通道，导致心律失常。该药在体内代谢是由CYP3A4介导的。而其活性代谢产物菲索那定（fexofenadine）在体内

16、不经CYP3A4 酶代谢，心脏毒性作用明显降低。类似通过雷诺他定（loratadine）代谢产物活性研究，得到了活性更强的抗组胺药物地洛他定（desloratadine）。通过对地西泮的代谢产物研究，得到系列活性代谢物，这些产物多数已作为药物上市。5.与其它医学领域的关系 药物对于机体来说，是一种外来化学异物，其体内过程研究同样适合于外来化学异物（如毒物、食品添加剂、化妆品等）研究。因此，药物代谢动力学与环境科学，工业毒理学、农药研究、食品科学、法医学、军事毒理学等学科存在密切关系。(王广基,刘晓东)-3-文档编码:CO1C6B2J6A5 HA2K3G7Q1P5 ZZ3E5C10I8T2文档编

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