大剂量口服白消安在异基因造血干细胞移植预处理患者体内的药代动力学研.pdf

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1、1/8 1大剂量口服白消安在异基因造血干细胞移植预处理患者体内的药代动力学研究张善堂a，孙自敏b，刘会兰b，方焱a，耿良权b，唐丽琴a，吴云b，谯川南b，屈建a（安徽医科大学附属省立医院a.药剂科；b.血液科，合肥 230001）摘要：目的研究口服大剂量白消安在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）预处理患者体内的药代动力学特征。方法allo-HSCT 预处理患者口服白消安1mg/kg，q6h，共 16 剂。在首剂和第9 剂给药时，分别于给药前及给药后不同时间点采集血样，用高效液相色谱法测定血浆白消安浓度；用DAS 软件进行药动学房室模型拟合，计算药动学参数。结果 首剂和第9 剂给药后白消

2、安在allo-HSCT 预处理患者体内血药浓度-时间曲线均符合一室模型，其主要药动学参数分别为：t1/2（133.03 30.62）与（131.3928.15）min、Ke（0.0050.001）与（0.006 0.001）min-1、Vd/F（0.5620.119）与（0.4590.077）L/kg、CL/F（0.003 0.001）与（0.003 0.001）L/min/kg、AUC(0-t)（910.3 146.9）与（1158.5139.0）mol/L*min、AUC(0-)（1401.9243.2）与（1689.0312.4）mol/L*min；白消安平均稳态血浆浓度为（3.290.

3、39）mol/L。结论 口服大剂量白消安在allo-HSCT 预处理患者体内过程符合一室药动学模型，主要药动学参数个体差异大，多次给药后药物清除率发生改变。关键词：白消安；异基因造血干细胞移植；预处理方案；药代动力学Pharmacokinetics of oral busulfan in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation ZHANG Shan-tanga，SUN Zi-minb，LIU Hui-lanb，FANG Yana，GENG Liang-quanb，TANG Li-qina，WU

4、 Yunb，QIAO Chuan-nanb，QU Jiana（a.Department of Pharmacy，b.Department of Hematology，The Affiliated Provincial Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230001，China）ABSTRACT OBJECTIVE To study the pharmacokinetic profiles of oral busulfan in Chinese patients undergoing allogeneic hematopoietic stem

5、cell transplantation.METHODS Blood samples of 9 adult patients were collected following the first and the ninth dose of a standard 16 dose oral busulfan，4-day regimen.The plasma concentration of busulfan were determined by HPLC,and the pharmacokinetic parameters of busulfan were calculated by DAS st

6、atistical softwere.RESULTS The plasma concentration-time curves after dose 1 and dose 9 oral busulfan 1mg/kg in 9 patients were fit to one-compartment model，respectively；The main 基金工程：安徽高校省级自然科学研究工程（KJ2007B317ZC）作者简介：张善堂，男，硕士，副主任药师。Email： 2/8 pharmacokinetic parameters were as follow：t1/2（133.0330.6

7、2）and（131.3928.15）min、Ke（0.0050.001）and（0.006 0.001）min-1、Vd/F（0.562 0.119）and（0.459 0.077）L/kg、CL/F（0.0030.001）and（0.0030.001）L/min/kg、AUC(0-t)（910.3 146.9）and（1158.5 139.0）mol/L*min、AUC(0-)（1401.9 243.2）and（1689.0 312.4）mol/L*min，respectively.Busulfan average steady plasma concentration were（3.29

8、0.39）mol/L.CONCLUSIONThe pharmacokinetic profiles of oral busulfan are fit to one-compartment model，and the main pharmacokinetic parameters（such as Vd/F、CL/F AUC(0-t)、AUC(0-)）are significant difference between dose 1 anddose 9.KEY WORDS：busulfan；allogeneic hematopoietic stem cell transplantation；pre

9、parative regimen；pharmacokinetics白消安（Busulfan,Bu）是一种双功能烷化剂，对造血祖细胞和多能干细胞具有细胞毒作用,通常与环磷酰胺（Cyclophosphamide,Cy）、氟达拉滨（fludarabine，Flu）等组成联合方案用于造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）治疗恶性血液病的移植前预处理1,2。国外对白消安的药物动力学特性进行了广泛的研究，证实预处理方案的疗效和毒副作用与白消安血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）或稳态血药浓度有密切关系，且白消安的药动学性质具有显著的个体差异

10、 3,4；国内尚未见有白消安药动学研究文献报道。本文对异基因造血干细胞移植预处理患者口服大剂量白消安的药代动力学特征进行了初步研究，现报道如下。1 材料与方法1.1 仪器与试药1.1.1 仪器Waters 高效液相色谱仪，包括 515 泵、2487 双波长紫外检测器；AT-130 色谱柱恒温箱，天津鑫洲科技有限公司；HS色谱数据工作站4.0+，杭州英谱科技开发有限公司；U32R台式冷冻离心机，德国 Hettich公司；BT25S电子天平（Max 21g、d=0.01mg），北京赛多利斯仪器系统有限公司。1.1.2试药白消安片（马利兰，2mg/片），葛兰素史克公司生产，批号PY005；二乙基二硫

11、代氨基甲酸钠（Sodium diethyldithiocarbamate，DDTC），Sigma-Aldrich公司生产，批号112K2606；甲醇、乙酸乙酯等均为色谱纯。1.2 研究对象本院血液科收治进行异基因造血干细胞移植的患者9 例，男8 例、女1 例，年龄32.679.58 岁（1745 岁），体重62.09.89kg；原患疾病分别为慢性粒细胞白血病（CML）6 例、急性粒细胞白血病（AML）1例、骨髓增生异常综合征（MDS）1 例、嗜酸性粒细胞白血病1 例；8 例患者接受HLA 配型 6/6 位点全合的亲缘供体外周血造血干细胞联合骨髓移植、1 例接受双份无亲缘关系供体的脐血造血干细胞

12、移植（1份 HLA6/6 位点全合、1份 HLA5/6 位点相合）。患者基本情况见表1。文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1

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18、4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B53/8 表 1 患者基本资料Tab1.patient characteristics 患者性别民族年龄（岁）身高（cm）体重（kg）临床诊断预处理方案ZHL 男汉45 170

19、62 CML Bu16mg/kg Cy120mg/kg ZL 男汉28 178 65 CML Bu16mg/kgCy120mg/kgAra-C2g/m2QAM 男汉36 168 54 EoL Bu16mg/kg Cy120mg/kg JXF 男汉30 172 76 CML Bu16mg/kg Cy120mg/kg ZNY 男汉41 163 72 CML Bu16mg/kg Cy120mg/kg YJX 男汉21 175 65 AML Bu16mg/kgCy120mg/kgBCNU250mg/m2ATG7.69 mg/kg ZZH 男汉38 170 60 CML Bu16mg/kg Cy120m

20、g/kg HBC 男汉39 168 63 CML Bu16mg/kgCy120mg/kgAra-C2g/m2HYL 女汉18 162 41 MDS Bu16mg/kgCy120mg/kgATG7.69 mg/kg 注：CML，chronic myeloid leukemia（慢性粒细胞白血病）；EoL，eosinophilic leukemia（嗜酸性粒细胞白血病）；AML，acute myeloid leukemia（急性粒细胞白血病）；MDS，myelodysplastic syndrome（骨髓增生异常综合征）；Ara-C，cytarabine(阿糖胞苷)；BCNU，carmustine

21、（卡莫司汀）；ATG，antihymocyte globulin（抗 T 淋巴细胞球蛋白）1.3 给药方案与血样采集9 例患者接受的预处理方案见表1 所示，其中BuCy 的给药方案是：移植前第7 天起口服白消安（Bu）1mg/kg，q6h，连续4 天（-7-4d），接着静脉滴注环磷酰胺（Cy）60mg/kgd，共 2 天（-3-2d）。口服白消安前及用药期间，服用苯妥英钠预防癫痫发作；使用环磷酰胺同时给予美司那、水化碱化尿液、强迫利尿等预防出血性膀胱炎；根据病情适时给予成分输血及其他辅助治疗。分别在口服白消安的第1、第9 剂量的服药前及服药后15、30、60、90、120、180、240、30

22、0、360min 抽取静脉血2ml，肝素抗凝，置冰箱冷藏30min 后，离心分离血浆，血浆置-20 冷冻保存待测。1.4 白消安血药浓度测定方法以 DDTC为衍生试剂，采用柱前衍生高效液相色谱法测定白消安血药浓度5。色谱条件：NovaPak C18 色谱柱（4m，3.9 150mm）,柱温 30；流动相为甲醇-水（74：26，v/v），流速0.9ml min-1；检测波长280nm。每个批次血样测定时随行1 条标准曲线，并平行测定3 个浓度的质控样品。质控样品均匀分布在样品测试序列中。质控样品的测定浓度偏差控制在15%以内，最低浓度点附近控制在20%以内。1.5 数据处理及统计学方法文档编码:

23、CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5

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29、档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B54/8 将患者用药后各时间点的血药浓度数据用DAS 软件（ver2.1.1）中药代动力学模块的智能化分析方法进行房室模型拟合和药动学参数计算，tmax、Cmax为实测值，平均浓度CavAUC(0-t)/（为给药间隔），结果以 x s 表示。首次给药与第9 次给药的主要药动学

30、参数的比较采用Excel 进行成对t 检验，显著性量值定为P0.05。2 结果2.1 血药浓度8 例患者完成第1 和第 9 剂量各时间点的采样、1 例患者完成第9 剂量各时间点的采样。由各时间点血药浓度均值绘制的白消安血药浓度-时间曲线见图1（dose1 表示第 1 剂量、dose9 表示第 9 剂量,下同）。图1 allo-HSCT 预处理患者口服大剂量白消安的药-时曲线0123456050100150200250300350400时间(min)白消安血浆浓度(mol/L)dose1dose9 Fig 1 concentration-time curve of oral buselfan i

31、n 2.2 房室模型拟合及药动学参数9 例异基因遭血干细胞移植预处理患者口服大剂量白消安后各时间点的血浆浓度数据经DAS 软件（ver2.1.1）按拟合精度判据（AIC）最小的原则自动进行房室模型拟合，结果最佳房室模型均为一室，权重系数均为1/cc。首剂量的AIC=-14.33 8.54，一级参数为A=（21.94 15.87）mol L-1、k=（23.67 14.33）min-1；第 9 剂量的 AIC=-17.54 7.46，一级参数为A=（41.2436.28）molL-1、k=（39.57 36.31）min-1。药代动力学参数见表2。表 2 allo-HSCT 预处理患者口服白消安

32、1mg/kg 后的药动学参数Tab.Pharmacokinetic parameters after oral administrating busulfan 1mh/kg in allo-HSCT patients（n=8）参数名称单位dose1dose9P 值x sRSD%x sRSD%t1/2(min)133.0330.6223.02 131.3928.1521.44 0.9005 文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V

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39、HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B55/8 Ke(1/min)0.0050.00120.00 0.0060.00116.67 0.6491 Vd/F(L/kg)0.5620.11921.17 0.4590.07716.77 0.0204 CL/F(L/min/kg)0.00300.000516.670.00250.000520.000.0331 AUC(0-t)mol/L*min910.3146.916.14 1158.5139.011.99 0.0127 AUC(0-)mol/L*min1401.92

40、43.217.34 1689.0312.418.49 0.0304 Ka(1/min)0.0220.022100.00 0.0140.00750.00 0.2113 t1/2ka(min)58.8234.3458.38 64.5036.4956.57 0.5524 tmax(min)97.5021.2121.75 86.6723.4527.06 0.0331 Cmaxmol/L4.280.7016.36 5.230.8315.87 0.0160 MRT(0-t)(min)172.5611.796.83 161.9814.398.88 0.0034 MRT(0-)(min)330.6268.28

41、20.65 311.5072.7123.34 0.2567 首剂量的平均浓度为（2.52 0.39）mol/L，第9 剂量的平均浓度为（3.250.39）mol/L，二者有显著差异（P=0.0087）。2.3 预处理相关毒性及移植物植入情况预处理期间，除1 例患者出现出血性膀胱炎外，其他8 例患者仅出现轻度的胃肠道反应，表现为食欲减退、恶心，偶有呕吐发生，未出现HVOD 等严重预处理相关毒性反应。8 例患者移植物植入良好，中性粒细胞恢复至0.5 109/L 的时间为1114 天(中位数12 天)、血小板恢复至50109/L 的时间为1453 天(中位数 17 天)；另 1 例患者中性粒细胞恢复

42、至0.5 109/L的时间为12 天，但血小板植入不良，一直20109/L。3 讨论大剂量白消安口服给药的药物动力学是十分复杂的体内过程，影响因素很多。首先是口服剂量较大，而目前市场销售的白消安口服剂型只有2mg/粒的规格，一个60kg 体重的患者单次用量将达30 粒之多，通常要分次服完，这样在体内就会形成多相吸收特征6；其次是白消安的生物利用度个体差异很大，成人有2 倍的差异，儿童有5 倍之差7；另外，年龄、疾病状况、肝脏功能等情况不同，会导致白消安药动学特征的显著差异，如Grochow 等8对成人和儿童口服白消安后的药代动力学特征进行了比较，发现代谢速率与年龄有关，儿童代谢较快，清除率（C

43、L/F）约是成人的2 倍；Bertholle-Bonnet 等9分析了基础疾病对白消安药动学的影响，在入院诊断分别为代谢性疾病、血红蛋白病、恶性血液病和免疫功能低下等四组患者中，吸收速率常数（Ka）和表观分布容积（Vd/F）基本一致，而CL/F 和 AUC 有显著的差异，其中血红蛋白病组患者口服白消安的CL/F 较快（7.78L/h），而免疫功能低下组患者的CL/F 最低（3.59L/h）。Kusama 等10报道了谷胱苷肽S 转移酶A1（GSTA1）多态性对白消安药动学的影响，在12 例日本患者中，9 例GSTA1 为野生型（GSTA1*A/*A），3 例 GSTA1 为杂合子型（GSTA1

44、*A/*B），结果显示GSTA1*A/*B患者的白消安消除速率常数显著低于GSTA1*A/*A型，其平均稳态血浆浓度明显高于后者，证明GSTA1 多态性是造成口服白消安药动学个体差异的重要影响因素。本文在国内首次对异基因造血干细胞移植预处理患者口服大剂量白消安的药代动力学特征进行了初文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4

45、B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN

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49、CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5

50、HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 ZI3J4B5J8B5文档编码:CN1H1V10R1R5 HO6V3X2R2B6 Z