有关生物仿制药的相关讨论.优秀PPT.ppt

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1、1有关生物仿制药相关探讨有关生物仿制药相关探讨2主要内容主要内容生物制剂目前不行精确复制生物制剂目前不行精确复制生物仿制药的潜在危害生物仿制药的潜在危害免疫原性免疫原性国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定甘精胰岛素来得时甘精胰岛素来得时，品质保证，品质保证3仿制药、生物制剂和生物仿制药仿制药、生物制剂和生物仿制药低分子量药物低分子量药物(传统药物传统药物)化学药物制剂化学药物制剂仿制药仿制药(generic)与专利过期的低分子量药物拥有等效的化学与治与专利过期的低分子量药物拥有等效的化学与治疗学特性疗学特性 生物制剂生物制剂使用一种或多种生物技术（如使用

2、一种或多种生物技术（如rDNA、控制基因、控制基因表达、抗体技术）生产的药物制剂表达、抗体技术）生产的药物制剂生物类似药（仿制药）生物类似药（仿制药）(biosimilar）在原研生物制在原研生物制剂剂保保护护期期过过后，参考后，参考现现有的生物制有的生物制剂剂并按照市并按照市场场授授权权法法规规，需要，需要单单独申独申请许请许可的一可的一类类生物生物药药品制品制剂剂定义/特点EMEA definition;FDA:Follow-on-biologic4生物制剂不同于传统药物：生物制剂不同于传统药物：难以精确复制难以精确复制传统药物：简洁精确复制传统药物：简洁精确复制拥有精确的化学分子式和分子

3、结构拥有精确的化学分子式和分子结构生物制剂：难以精确复制生物制剂：难以精确复制蛋白质独特的多维结构蛋白质独特的多维结构困难的作用方式目困难的作用方式目前无法精确复制前无法精确复制作为生物制剂，即使分子式相同，且通过相作为生物制剂，即使分子式相同，且通过相同的细胞或微生物生产，也可能导致不同的同的细胞或微生物生产，也可能导致不同的疗效和平安性疗效和平安性J Endocrinol Invest.2008,31:479-488.5生物制剂结构困难，复制难度大生物制剂结构困难，复制难度大氨基酸的线性序列氨基酸链的局部折叠，由氢键维持。(如螺旋或折叠)二级结构的球形折叠3维形态多个三级结构联合构成生物制

4、剂拥有独特困难的4级结构，任何微小变更都将导致复制失败6生物制剂为何难以精确复制生物制剂为何难以精确复制分子量大分子量大困难的困难的3-维结构维结构在活的生物体内生产，易导致异质性在活的生物体内生产，易导致异质性易引起免疫应答易引起免疫应答生产过程困难生产过程困难生物活性依靠于生产过程的再重现、车间标准以及保持冷链的完整生物活性依靠于生产过程的再重现、车间标准以及保持冷链的完整性性难以通过物理化学分析方法和生物分析完全定性难以通过物理化学分析方法和生物分析完全定性其他未知的差异其他未知的差异?Crommelin DJA,et al.Int J Pharm 2003;266:3-16.生物仿制药

5、生物仿制药生物原研制剂生物原研制剂8生产过程中的任何微小变异都会影响药品的完生产过程中的任何微小变异都会影响药品的完整功能整功能任何小的变异（如温度、细胞培育条件，甚至运输和储存的任何微小变更）都可能会影响：效能（例如生物活性）选择性药代动力学免疫原性效能表达选择性药代动力学9杂质杂质:随意没有精确重组成目的蛋白的随意没有精确重组成目的蛋白的肽段都被称作杂质肽段都被称作杂质10主要内容主要内容生物制剂目前不行精确复制生物制剂目前不行精确复制生物仿制药的潜在危害生物仿制药的潜在危害免疫原性免疫原性国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定甘精胰岛素来得时甘精胰岛

6、素来得时，品质保证，应用简便，品质保证，应用简便11来自单纯红细胞再生障碍（来自单纯红细胞再生障碍（PRCA）的教训的教训重组人肾红细胞生成素上市重组人肾红细胞生成素上市10年后发生年后发生PRCA的爆发的爆发由由-重组人肾红细胞生成素（重组人肾红细胞生成素（Eprex）诱导抗体（免疫源性）诱导抗体（免疫源性）导致的导致的PRCA在美国以外地区的爆发对欧洲生物仿制药监管法在美国以外地区的爆发对欧洲生物仿制药监管法规产生了重大影响规产生了重大影响PRCA的爆发很可能仅是由生产流程中的微小变更引起的爆发很可能仅是由生产流程中的微小变更引起正常骨髓正常骨髓PRCA骨髓骨髓PRCA：单纯红细胞再生障碍

7、Kidney Blood Press Res,2007,30:267272.Clin J Am Soc Nephrol,2008,3:174178.12免疫原性：生物制剂和生物仿制药最重要的平免疫原性：生物制剂和生物仿制药最重要的平安问题安问题免疫原性：人体在运用生物技术制剂后产生的抗体反应全部生物技术制剂都存在诱导抗体反应的潜能免疫原性是生物技术制剂特有的平安性问题生物仿制药的免疫原性并不能在临床前试验和非人体试验中被完全预料 Kidney Blood Press Res 2007;30:267272.13免疫原性的潜在危害免疫原性的潜在危害增加或降低生物活性23免免疫疫原原性性药代动力学变

8、更中和抗体丢失生物活性抑制全部同类产品的疗效严峻不良反应全身免疫反应（过敏反应、血清疾病）致命的并发症（PRCA）Kidney Blood Press Res 2007;30:267272.Clin J Am Soc Nephrol,2008,3:174178.PRCA：单纯红细胞再生障碍14欧洲和澳大利亚药品管理当局欧洲和澳大利亚药品管理当局 EMEA 和 AU:免疫原性是卫生当局对重组胰岛素生物免疫原性是卫生当局对重组胰岛素生物仿药审批的重点仿药审批的重点重组胰岛素通过皮下或静脉给药.须要评估其产品/杂质生成特异性抗体的可能性。患者可能的相关免疫应答危急因素目前尚不清晰重组胰岛素生物仿制药

9、须要12个月的免疫原性数据才能进行注册世界卫生组织 WHO:针对重组胰岛素生物仿制药须要至少6个月的免疫原性评估 其他国家 对生物仿制药的规章制度 胰岛素生物仿制品须要对免疫原性进行评估15来得时与诺和平、长秀霖的平安性比较来得时与诺和平、长秀霖的平安性比较低血糖风险心血管风险肿瘤风险免疫原性风险来得时循证医学证据表循证医学证据表明，明，低血糖事件风险最低循证医学证据表循证医学证据表明其明其可轻微降低急性心梗风险RCT研究结果显研究结果显示其示其不增加肿瘤风险具有12个月的免疫原性数据诺和平循证医学证据表循证医学证据表明，低血糖事件明，低血糖事件风险较低风险较低缺少循证医学证据支持其在心血支持

10、其在心血管方面的安全性管方面的安全性缺少临床研究支支持其肿瘤方面的持其肿瘤方面的安全性安全性具有具有12个月的免个月的免疫原性数据疫原性数据长秀霖缺少循证医学证据支持其在低血支持其在低血糖方面的安全性糖方面的安全性缺少循证医学证据支持其在心血支持其在心血管方面的安全性管方面的安全性缺少循证医学证据支持其肿瘤方支持其肿瘤方面的安全性面的安全性缺少免疫原性数据16主要内容主要内容生物制剂目前不行精确复制生物制剂目前不行精确复制生物仿制药的潜在危害生物仿制药的潜在危害免疫原性免疫原性国外权威监管法规对生物仿制药的特殊规定国外权威监管法规对生物仿制药的特殊规定原研甘精胰岛素来得时原研甘精胰岛素来得时，

11、品质保证，应用简便，品质保证，应用简便17欧盟为生物仿制药单独建立监管法规欧盟为生物仿制药单独建立监管法规欧洲委员会已达成一样看法：欧洲委员会已达成一样看法：与传统的化学仿制药物不同，对生物制剂与传统的化学仿制药物不同，对生物制剂的复制仅能达到的复制仅能达到“相像相像”，而不能与原研，而不能与原研生物制剂生物制剂“完全相同完全相同”，因此不能将其认，因此不能将其认为是仿制药或依据仿制药的法规管理为是仿制药或依据仿制药的法规管理Journal of Biopharmaceutical Statistics,2010,20:39.生物仿制药的审批应当有更严格的独立的监管法规生物仿制药的审批应当有更

12、严格的独立的监管法规18WHOWHO生物仿制生物仿制药指南指南 (2010.4.(2010.4.发布布)化学仿制药的申请步骤并不适用化学仿制药的申请步骤并不适用于研发、评估和审批生物仿制药于研发、评估和审批生物仿制药需通过可比性探讨显示在质量、需通过可比性探讨显示在质量、非临床、临床疗效和临床平安性非临床、临床疗效和临床平安性方面的相像性方面的相像性重点在于品质差别重点在于品质差别 生物制剂生物制剂的临床表现在很大程度上也会受的临床表现在很大程度上也会受到生产过程的影响到生产过程的影响19 EMEA指南对生物仿制药的特殊要求指南对生物仿制药的特殊要求与原研生物制剂相比：与原研生物制剂相比：制剂

13、质量制剂质量平安性平安性有效性有效性不能单纯依据与原研生物制剂可比的生物等效性批准生物类似不能单纯依据与原研生物制剂可比的生物等效性批准生物类似物物应当供应与原研生物制剂相像的平安性和有效性的非临床和临应当供应与原研生物制剂相像的平安性和有效性的非临床和临床数据床数据无临床显著意义可比性Journal of Biopharmaceutical Statistics,2010,20:39.仿制药则无需负担药物研发的费用；无需经过昂贵的临床试验提供证明其安全性和有效性的数据European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.2009,72:

14、47948620 欧盟以外的监管法规欧盟以外的监管法规监管法规框架指南草案无替代品EMEA网站：FDA网站：FDA网站：:/.fda.qov/21甘精胰岛素生物仿制药因无法供应免疫原性数甘精胰岛素生物仿制药因无法供应免疫原性数据被撤回申请据被撤回申请案例1.Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos INVIMA,Ministerio de la Proteccion Social,Republica de Colombia.:/INVIMA.gov.co Bogota Colombia A.A.20896免疫原免疫

15、原免疫原免疫原性数据性数据性数据性数据上市申请上市申请被退回被退回一种甘精胰岛素生物仿制药2009年在哥伦比亚的上市申请：24主要内容主要内容生物制剂目前不行精确复制生物制剂目前不行精确复制生物仿制药的潜在危害生物仿制药的潜在危害免疫原性免疫原性国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定甘精胰岛素来得时甘精胰岛素来得时，品质保证，应用简便，品质保证，应用简便25来得时来得时:全球唯一被大量医学探讨证明的高全球唯一被大量医学探讨证明的高效、平安性良好的甘精胰岛素效、平安性良好的甘精胰岛素 全球已完成332项来得时相关探讨，有98项探讨仍在进行中1全部来得时的相关

16、探讨只能证明来得时的疗效和平安性，不能证明其他甘精胰岛素生物仿制药的疗效和平安性1.:/sanofi-aventis.citeline /result.asp?intTherapeticAreaID=2&intDiseaseTypeID=&intUserSavedSearchID=961961&intError=026来得时来得时:全球多个国家上市，惠及全球多个国家上市，惠及大量人群大量人群在全球104个国家和地区上市全球销量第一的胰岛素品牌，上市至今惠及2400万患者-年27全世界用全世界用10年年的时间才了解的时间才了解生物制剂生产过程中的生物制剂生产过程中的小小差差异会对病人产生异会对病人产生巨大巨大的影响的影响 感谢！感谢！