丙型肝炎治疗过程中的不良反应及处理.ppt

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1、丙型肝炎治疗过程中的不良反应及处理 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望丙肝的治疗目标丙肝的治疗目标n 治愈：清除治愈：清除/持续抑制体内持续抑制体内HCVHCV获得获得SVRSVRn 有效：稳定有效：稳定/减轻肝损害减轻肝损害阻止进展为肝硬化阻止进展为肝硬化、肝衰竭肝衰竭/HCCHCCn 改善患者生活质量改善患者生活质量治治 疗疗n 血清血清HCV RNAHCV RNA（+）大于大于500500为为治疗绝对指征治疗绝对指征n 病毒浓度高病毒浓度高（22

2、10106 6 拷贝拷贝/ml/ml）治疗应答治疗应答低低n 基因基因1 1型较基因型较基因2 2型型/3/3型治疗应答差型治疗应答差应治疗应治疗 治疗对象治疗对象治治 疗疗丙型肝炎治疗基本概念丙型肝炎治疗基本概念 聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素利巴韦林利巴韦林丙型肝炎标准抗病毒治疗丙型肝炎标准抗病毒治疗 约约96%96%病人治疗有效病人治疗有效，出现副作用出现副作用个体化治疗个体化治疗 病毒基因型病毒基因型剂量及疗程剂量及疗程 利巴韦林剂量利巴韦林剂量据肾功、血红蛋白调整据肾功、血红蛋白调整适应证和禁忌症适应证和禁忌症治疗 血清血清HCV RNAHCV RNA（+）大于大于500500需要需要

3、抗病毒治疗抗病毒治疗 ALTALT正常正常/轻度轻度，只要只要HCV RNAHCV RNA（+）治疗治疗适应证适应证n精神病精神病/严重抑郁症病史严重抑郁症病史n中性粒细胞和中性粒细胞和/血小板减少症血小板减少症？n有症状心脏病有症状心脏病n失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化？n不能控制癫痫发作不能控制癫痫发作 治疗治疗药物药物干扰素绝对禁忌证干扰素绝对禁忌证不能控制糖尿病不能控制糖尿病自身免疫性疾病自身免疫性疾病 干扰素相干扰素相对禁忌证对禁忌证治治 疗疗利巴韦林治疗利巴韦林治疗终末期肾衰终末期肾衰贫血贫血严重心脏病严重心脏病妊娠和无可靠节育措妊娠和无可靠节育措施施 未能控制高血压未能控制高血压

4、老年病人老年病人 治疗治疗药物药物绝对禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证相对禁忌证治治 疗疗nHCVHCV基因基因分分型型n甲状腺功能甲状腺功能n老年病人老年病人评估心脏状况评估心脏状况n治疗期间定期评估治疗期间定期评估抑郁症抑郁症n育育龄龄对对象象在在治治疗疗期期间间和和治治疗疗后后6 6月月严格避孕严格避孕治治 疗疗治疗治疗方案方案抗抗病病毒毒治治疗疗开开始始前前光山县人民医院丙肝治疗流程1、治疗前检查与评估治疗前检查与评估：肝功能、肾功能、血脂血糖、血常规、丙肝抗体定性、HCVRNA定量、丙肝基因分型、肝纤四项、AFP、B超、甲状腺功能、心电图、抑郁量表2、鉴别诊断鉴别诊断：乙肝、肝硬化、自免肝

5、、酒精肝、脂肪肝；3、治疗中评估治疗中评估：1个月、3个月病毒学应答；4、治疗后评估治疗后评估：12个月持续病毒学应答；5、停药与巩固停药与巩固：应答欠佳、有合并症延长治疗至18个月；6、临床治愈临床治愈：停药后停药后每三个月复查HCVRNA定量、连续两年阴性，视为临床治愈。丙肝肝硬化代偿期丙肝肝硬化代偿期n慎用慎用，密切观察密切观察n疗效差疗效差n可能有改善可能有改善治疗治疗方案方案IFNIFN治疗治疗治治 疗疗丙肝治疗未来丙肝治疗未来-20132013年年6 6月亚太肝病年会推出：月亚太肝病年会推出：HCVHCV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂+干扰素干扰素+利巴韦林利巴韦林进进 展展干扰素治疗致

6、不良反干扰素治疗致不良反应及处理应及处理概概 述述n 早早流感样症状流感样症状（发热发热、肌肉痛肌肉痛、疲疲乏乏）n 中中可逆性骨髓抑制可逆性骨髓抑制（白细胞及血白细胞及血小板小板、血红蛋白血红蛋白）、甲状腺功能异甲状腺功能异常常n 晚晚神经系统症状神经系统症状（失眠失眠、焦虑焦虑、抑抑郁郁、兴奋兴奋、易怒易怒）使用时常见不良反应使用时常见不良反应干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理治疗期间需监测指标治疗期间需监测指标n血糖血糖n肌酐肌酐n尿酸尿酸nAST/ALTAST/ALTn碱性磷酸酶碱性磷酸酶n甲状腺功能甲状腺功能n胆红素胆红素n 血红蛋白血红蛋白n WBCWBC 计数计

7、数n 血小板计数血小板计数n 凝血酶原时间凝血酶原时间n 精神症状评估精神症状评估干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理2010.032010.032006.102006.102006.102010.032010.032010.032010.03皮肤坏死性血管炎皮肤坏死性血管炎n 干扰素可逆性抑制骨髓作用有关干扰素可逆性抑制骨髓作用有关n 少数与自身免疫反应有关少数与自身免疫反应有关n 大部分程度较轻大部分程度较轻，无需特殊治疗无需特殊治疗，停药停药1 1-2 2w w内恢复内恢复n 严重减少者须调整干扰素剂量甚至停药严重减少者须调整干扰素剂量甚至停药，少数须对症治疗，参见指南少

8、数须对症治疗，参见指南 血液学不良反应血液学不良反应n 白细胞白细胞（中性粒细胞中性粒细胞和淋巴细胞和淋巴细胞）n 血小板血小板n 贫血贫血多多 见见严重贫血严重贫血主要见于干扰素和利巴韦林联合治疗主要见于干扰素和利巴韦林联合治疗干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理白细胞减少白细胞减少干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理nIFNIFN注射几小时后开始白细胞注射几小时后开始白细胞n治疗后治疗后1 1-2 2周下降至基线值的周下降至基线值的40%40%-60%60%n4 4-6 6周之后逐渐稳定周之后逐渐稳定n停药后停药后3 3天白细胞天白细胞n停药后停药后4 4周

9、左右恢复至正常水平周左右恢复至正常水平n当发生感染时当发生感染时白细胞降低者仍白细胞降低者仍会通过自身免疫调节使白细胞会通过自身免疫调节使白细胞 产生足够的应答反应产生足够的应答反应派派罗罗欣欣IIIIII期期临临床床试验试验中血液学不良反中血液学不良反应应的的处处理原理原则则1200/1200/L L 口服生白细胞药口服生白细胞药(利血生利血生)750-1000750-1000 无需调整无需调整 皮下注射皮下注射G-CSFG-CSF,延长间隔延长间隔期期750/750/L 135L 1359090ug ug 135135ug ug 500/500/L L 暂停派罗欣暂停派罗欣粒细胞数粒细胞数

10、临床试验处理临床试验处理 推荐处理推荐处理干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理n 中性粒细胞计数较淋巴细胞中性粒细胞计数较淋巴细胞计数计数程度更明显程度更明显n 与普通干扰素相比与普通干扰素相比，聚乙二聚乙二醇化干扰素对中性粒细胞计数醇化干扰素对中性粒细胞计数影响更显著影响更显著 中性中性粒细胞减少粒细胞减少(处理处理)干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理干扰素血液学不良反应处理的干扰素血液学不良反应处理的专家建议专家建议n治治疗疗后后外外周周血血白白细细胞胞总总数数1.5101.5109 9/L/L、或或中中性性粒粒细细胞胞计计数数0.75100.75109

11、9/L/L、或或血血小小板板计计数数501050109 9/L/L 下下调调聚聚乙乙二二醇醇干干扰扰素素剂剂量量至至135g135g继续治疗继续治疗，或延长注射间隔时间或延长注射间隔时间，并加强监测。并加强监测。n外外周周血血白白细细胞胞总总数数1.0101.0109 9/L/L、或或中中性性粒粒细细胞胞计计数数0.5100.5109 9/L/L、或或血血小小板板计计数数2.5102.5109 9/L/L暂暂停停使使用用，待待以以上上指指标标回回升升后后再再从从小小剂剂量量开开始治疗始治疗n中中性性粒粒细细胞胞明明显显降降低低者者粒粒细细胞胞集集落落刺刺激激因因子子 (G-CSF)(G-CSF

12、)或或粒粒细细胞胞巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)(GM-CSF)治疗治疗干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理血小板减少血小板减少n 罕有报道罕有报道n 注意重视注意重视，特别对慢丙肝特别对慢丙肝，必要时停用干扰必要时停用干扰素和选激素治疗素和选激素治疗免疫介导血小板免疫介导血小板得到改善得到改善干扰素可使血小板计数干扰素可使血小板计数10%-50%10%-50%n 干扰素抑制骨髓造血功能干扰素抑制骨髓造血功能n 血小板滞留于毛细血管有关血小板滞留于毛细血管有关免疫介导血小板免疫介导血小板而而致血小板计数致血小板计数干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗

13、致不良反应及处理n 肝脏肝脏人类血小板生成素人类血小板生成素（TPOTPO）产生主要器官产生主要器官，干扰素使用干扰素使用过程中血小板过程中血小板与与TPOTPO产生过程中产生过程中转录和分泌受阻有关转录和分泌受阻有关n 慢性肝病中慢性肝病中，TPOTPO水平与患者病水平与患者病情有关情有关随肝脏损害和纤维化程随肝脏损害和纤维化程度加重度加重，TPOTPO随之随之肝硬化患者肝硬化患者用干扰素更易致血小板用干扰素更易致血小板 血小板减少血小板减少干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理 100,000/uL100,000/uL50,00050,000 -80,000-80,000 5

14、0,000/uL 50,000/uL 25,000/uL10ULNALT10ULN，只要没有出现胆红素只要没有出现胆红素/明显临床症状明显临床症状严严密监测下密监测下继续治疗（短暂给适当降酶药物）继续治疗（短暂给适当降酶药物）n 超强反应超强反应黄疸和全身疲乏黄疸和全身疲乏停药停药，同时给予相应处理同时给予相应处理n 有些患者有些患者ALTALT在在HBV DNAHBV DNA阴转阴转、HBeAgHBeAg血清转换血清转换、甚至甚至HBsAgHBsAg阴转后仍阴转后仍处于较高水平处于较高水平，如未发现其他原因如未发现其他原因派罗欣免疫调节作用所致派罗欣免疫调节作用所致，多多数患者停药后数患者停

15、药后2 2-3 3月逐渐恢复月逐渐恢复干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理干扰素仍可用于治疗伴有甲状腺疾病患者干扰素仍可用于治疗伴有甲状腺疾病患者n既往存在甲状腺疾病既往存在甲状腺疾病，并不是干扰素治疗的并不是干扰素治疗的禁忌症禁忌症；将将甲状腺功能控制到正常范围甲状腺功能控制到正常范围干扰素治疗干扰素治疗n研究表明研究表明干扰素一般不会加重既往存在的甲状腺疾干扰素一般不会加重既往存在的甲状腺疾病病，但仍有一些患者会可使原来存在的抗体滴度增加及但仍有一些患者会可使原来存在的抗体滴度增加及TSHTSH变化变化，可继续原方案治疗可继续原方案治疗多获得良好控制多获得良好控制C.CAR

16、ELLA,et al.Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological,Epidemiological,and Clinical Aspects.The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism.2004;89(8):3656C.CARELLA,et al.Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological,Epidemiological,and Clinical Aspects.The Journal of Clinical End

17、ocrinology&Metabolism.2004;89(8):36563661.3661.MELANIE DEUTSCH,MELANIE DEUTSCH,et al.et al.Thyroid Abnormalities in Chronic Viral Hepatitis and TheirThyroid Abnormalities in Chronic Viral Hepatitis and Their Relationship to Interferon Alfa TherapyRelationship to Interferon Alfa Therapy.HEPATOLOGY 19

18、97;26:206-210HEPATOLOGY 1997;26:206-210干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理流感样症状一般处理流感样症状一般处理n 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚/其他解热镇痛药其他解热镇痛药n 睡觉前睡觉前/傍晚用药傍晚用药n 饮足够水饮足够水n 注意饮食平衡和锻炼注意饮食平衡和锻炼干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理乏力处理乏力处理 排除并且纠正其他原因所致乏力排除并且纠正其他原因所致乏力n 贫血贫血n 厌食厌食n 电解质失衡电解质失衡n 甲状腺机能障碍甲状腺机能障碍 检查有无其他伴随疾病检查有无其他伴随疾病干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治

19、疗致不良反应及处理n镇痛药物镇痛药物n尽量避免暴露于强光和噪声环境中尽量避免暴露于强光和噪声环境中n避免饮酒及含酪胺和苯丙氨酸食品避免饮酒及含酪胺和苯丙氨酸食品n限制咖啡因摄入限制咖啡因摄入n确保每天饮足量水分确保每天饮足量水分头痛处理头痛处理除其他可致头痛原因外建议除其他可致头痛原因外建议干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理n确保摄入足量水分确保摄入足量水分n除外其他病因除外其他病因 (胃食管反流病胃食管反流病)n止吐药止吐药建议病人建议病人n 避免饮酒避免饮酒,避免进食辛辣避免进食辛辣、甜食甜食和油腻食品和油腻食品n 每天少食多餐每天少食多餐n 饮食卫生冷饮饮食卫生冷饮，进

20、食干食进食干食恶心处理恶心处理干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理肌痛处理肌痛处理n 温水浸泡温水浸泡/热敷热敷n 止痛药物止痛药物 (对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚)n 按摩按摩n 轻度训练轻度训练 (步行步行、健身操健身操)n 必要时考虑芬必得必要时考虑芬必得干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理n 信心与鼓励信心与鼓励n 治疗前治疗前常规行抑郁症表格评估常规行抑郁症表格评估n 保持良好睡眠卫生习惯保持良好睡眠卫生习惯n 症状严重者症状严重者及时停用派罗欣及时停用派罗欣n 抗抑郁药抗抑郁药缓解此类不良反应缓解此类不良反应n 必要时必要时精神科医生会诊精神科医生会诊抑

21、郁抑郁、妄想症妄想症、重度焦虑等精神病症状处理重度焦虑等精神病症状处理治疗过程中也应密切观察治疗过程中也应密切观察干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理Zung氏抑郁自测量表（氏抑郁自测量表（SDS）上上最近一周以来，你是否感到：最近一周以来，你是否感到：没有没有 有时有时 经常经常 总是总是1、我觉得闷闷不乐，情绪低沉12342、我觉得一天中早晨最好43213、我一阵阵哭出来或觉得想哭12344、我晚上睡眠不好12345、我吃得跟平常一样多43216、我与异性密切接触时和以往一样感到愉快43217、我发觉我的体重在下降12348、我有便秘的苦恼12349、我心跳比平常快1234

22、10、我无缘无故地感到疲乏1234Zung氏抑郁自测量表（氏抑郁自测量表（SDS）下下最近一周以来，你是否感到：最近一周以来，你是否感到：没有没有 有时有时 经常经常 总是总是11、我的头脑跟平常一样清楚432112、我觉得经常做的事情并没有困难432113、我觉得不安而平静不下来123414、我对将来抱有希望432115、我比平常容易生气激动123416、我觉得作出决定是容易的432117、我觉得自己是个有用的人，有人需要我432118、我的生活过得很有意思432119、我认为如果我死了，别人会生活得好些123420、平常感兴趣的事我仍然照样感兴趣4321脱发处理脱发处理n 避免毛发烘干机避

23、免毛发烘干机，头饰头饰n 应用柔和洗发剂和应用柔和洗发剂和护发剂护发剂n 治疗结束后治疗结束后可逆可逆n 对内分泌功能对内分泌功能评估评估，除外甲状腺功能障碍除外甲状腺功能障碍（席汉综合征）（席汉综合征）建议病人建议病人干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理n全胃肠动力药全胃肠动力药n对抑郁症进行评估对抑郁症进行评估n保持良好口腔卫生保持良好口腔卫生、足够休息和锻炼足够休息和锻炼n少食多餐少食多餐，避免油腻食品避免油腻食品 n多种维生素多种维生素厌食处理厌食处理干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理咳嗽处理咳嗽处理n 每日饮水量每日饮水量，应用加湿器应用加湿器，止咳

24、药止咳药/非镇静止咳药非镇静止咳药 n 避免环境刺激避免环境刺激n 监测肺浸润监测肺浸润/肺功能损害体征肺功能损害体征n 评估血红蛋白评估血红蛋白n 除外其他原因除外其他原因（变态反应变态反应、支气管感染支气管感染）建议病人建议病人干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理注射部位反应处理注射部位反应处理n注射前冰块冷敷注射部位直注射前冰块冷敷注射部位直至麻木至麻木n局部局部酒精擦干酒精擦干n室温下注射室温下注射，注射器与皮肤注射器与皮肤呈呈4545o o-90-90o on不要按摩注射部位不要按摩注射部位n更换注射部位更换注射部位干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理

25、利巴韦林常见不良反应利巴韦林常见不良反应n溶血（溶血（2 2-4 4w w）n潜在致畸作用（须采取避孕措施）潜在致畸作用（须采取避孕措施）n恶心恶心n皮肤干燥皮肤干燥n瘙痒瘙痒n咳嗽咳嗽n高尿酸血症等高尿酸血症等 干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理n 尽管贫血程度有所差异尽管贫血程度有所差异，但所有接受利巴韦林治疗患但所有接受利巴韦林治疗患者都曾不同程度出现溶血性贫血者都曾不同程度出现溶血性贫血n 主要因抗氧化防御屏障受损和红细胞氧化损伤所致，主要因抗氧化防御屏障受损和红细胞氧化损伤所致，进而网状内皮系统肿胀致血管外溶血进而网状内皮系统肿胀致血管外溶血贫血（血红蛋白减少）贫血

26、（血红蛋白减少）干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理 HBHBHBHB利巴韦林剂量利巴韦林剂量利巴韦林剂量利巴韦林剂量 8.5g-8.5g-8.5g-8.5g-10101010g/dlg/dlg/dlg/dl 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 8.5g/dl 8.5g/dl 8.5g/dl 2/dl4w HB2/dl 600 mg600 mg 600mg 600mg治疗治疗4w4w后仍后仍12g/dl12g/dl 停药停药贫血（利巴韦林剂量调整）贫血（利巴韦林剂量调整）干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理n 干扰素引起骨髓抑制所干扰素引起骨

27、髓抑制所致贫血较轻（平均致贫血较轻（平均10g/L10g/L），停药后停药后恢复恢复，不需特殊处理不需特殊处理n 重视干扰素诱发所致自重视干扰素诱发所致自身免疫性溶血性贫血身免疫性溶血性贫血，必必要时停用干扰素和激素治要时停用干扰素和激素治疗疗 贫血（血红蛋白减少）贫血（血红蛋白减少）干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理 贫血严重需贫血严重需利巴韦林剂利巴韦林剂量量/因严重贫血停止治疗因严重贫血停止治疗应用应用EPOEPO-将其血红蛋白水将其血红蛋白水平维持在可接受（平维持在可接受（100g/L100g/L）水平水平 严重贫血初始治疗严重贫血初始治疗利利巴韦林剂量并密切随访巴韦

28、林剂量并密切随访，直直至血红蛋白水平在给予至血红蛋白水平在给予EPOEPO-之后之后（通常（通常1-2W1-2W）贫血（血红蛋白减少）贫血（血红蛋白减少）干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理严重贫血的治疗严重贫血的治疗nHCVHCV患者血红蛋白低于患者血红蛋白低于12g/dl(12g/dl(男性男性)和和11g/dl(11g/dl(女性女性)人重组促红细人重组促红细胞生长因子胞生长因子(Epoetin)(Epoetin)初始治疗初始治疗4周后周后血血红蛋白未增蛋白未增加到加到1g/dl1g/dl以上以上提高提高剂量至量至60,000U60,000U如果仍无法提高血如果仍无法提高

29、血红蛋白水平蛋白水平则停停血血红蛋白增加蛋白增加1g/dl1g/dl，此后又降低（男性低此后又降低（男性低于于15g/dl15g/dl、女性低于女性低于13g/dl13g/dl）重新用重新用药初始初始剂量量为30,000U/wk30,000U/wk，并以并以5,0005,00010,000U10,000U至至40000U/wk40000U/wk的的剂量治量治疗如果血如果血红蛋白超蛋白超过16g/dl16g/dl(男性男性)或或14g/dl14g/dl(女性女性)停停药初始初始剂量量皮下注射皮下注射40,000U/wk40,000U/wk干干扰素治素治疗致不良反致不良反应及及处理理中性粒细胞中性

30、粒细胞1000 1000 细胞细胞/mm/mm3 3或血小板或血小板50000 50000 细胞细胞/mm/mm3 3ALTALT进行性进行性/出现黄疸出现黄疸精神症状精神症状(抑郁抑郁)甲状腺功能变化甲状腺功能变化任何临床上难于进行处理不良事件（发热任何临床上难于进行处理不良事件（发热1 1w w，皮疹），皮疹）需引起注意的不良反应需引起注意的不良反应干扰素治疗致不良反应及处理干扰素治疗致不良反应及处理n 中国是丙肝高发区域中国是丙肝高发区域，每年有每年有10%10%至至15%15%发展发展肝硬化，肝硬化，丙肝规范化治疗丙肝规范化治疗迫在眉睫迫在眉睫n 丙肝丙肝可以治愈可以治愈，规范治疗规范治疗关键关键n 派罗欣派罗欣180ug 180ug+利巴韦林利巴韦林1000mg1000mg至至1200mg1200mg治疗丙肝治疗丙肝的最佳选择的最佳选择，是指南推荐的金标准是指南推荐的金标准总总 结结谢谢您的聆听谢谢您的聆听