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1、微软用户微软用户1第一节药物流行病学概述一、发展背景及过程一、发展背景及过程两两千千多多年年前前我我国国医医药药文文献献中中就就有有药药毒毒同同源的记载。源的记载。真真正正注注意意到到药药品品的的安安全全性性只只是是近近几几十十年年的事。的事。医医学学史史中中也也记记载载着着多多次次由由药药物物造造成成致致病病、致致残残、致致死死的的事事件件，给给人人们们留留下下了了沉沉痛痛教训教训11/3/202224.504.50年代初孕激素（黄体酮、安宫黄体酮）与年代初孕激素（黄体酮、安宫黄体酮）与女婴外生殖器男性化药害。女婴外生殖器男性化药害。1950 1950年美霍普金斯大年美霍普金斯大学医院妇产科

2、和内分泌（儿科）发现不少女婴、学医院妇产科和内分泌（儿科）发现不少女婴、女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人。直到女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人。直到青春期时女性特征明显，手术探查发现，内分泌青春期时女性特征明显，手术探查发现，内分泌系统为女性。经流行病学调查发现，系统为女性。经流行病学调查发现，600600多名畸形多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使用过孕激素保胎有关。女婴的母亲在妊娠期均使用过孕激素保胎有关。11/3/2022918841884年德国接种天花疫苗因污染人血引起年德国接种天花疫苗因污染人血引起200200例肝炎例肝炎1940-19551940-1955年早产儿因吸入高浓度的氧

3、引起数千例婴年早产儿因吸入高浓度的氧引起数千例婴儿晶体后纤维增生症而失明儿晶体后纤维增生症而失明19441944年北美和南美因接种黄热病疫苗发生数百例肝炎年北美和南美因接种黄热病疫苗发生数百例肝炎19551955年美国脊髓灰质炎疫苗病毒灭活不完全引起上百年美国脊髓灰质炎疫苗病毒灭活不完全引起上百例麻痹型脊髓灰质炎例麻痹型脊髓灰质炎11/3/2022107070年代年代8080年代温州市用四咪唑（年代温州市用四咪唑（TetramizoleTetramizole）引发迟发性脑病引发迟发性脑病此病在温州市流行此病在温州市流行2020多年，原因不明多年，原因不明“脑炎脑炎”数百例，全国其他数百例，全国

4、其他1111个省市也报告了四咪唑和个省市也报告了四咪唑和左旋米唑引起左旋米唑引起“脑炎脑炎”300”300多例，经调查引起迟发多例，经调查引起迟发性脑炎发病率（性脑炎发病率（4.58/4.58/百万）虽不算高，但可致残百万）虽不算高，但可致残致死，致死，19821982年国家卫生部宣布淘汰四咪唑后年国家卫生部宣布淘汰四咪唑后“脑脑炎炎”发病率急剧下降发病率急剧下降11/3/202211上个世纪上个世纪9090年代统计，我国由于药物致聋、致哑年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达儿童达180180余万人余万人 药物致耳聋占药物致耳聋占6060，约，约100100万人万人并每年以并每年以2 24

5、4万递增。万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基甙素（包括庆原因主要是抗生素致聋，氨基甙素（包括庆大霉素，卡那霉素等）占大霉素，卡那霉素等）占8080。新霉素滴耳，冲。新霉素滴耳，冲洗伤口也可致耳聋，红霉素，万古霉素，多粘菌洗伤口也可致耳聋，红霉素，万古霉素，多粘菌素素B B，阿斯匹林等均可发生耳毒性。，阿斯匹林等均可发生耳毒性。11/3/202212随着药物品种现数量的不断增加，药物评价与药随着药物品种现数量的不断增加，药物评价与药事管理发展成为需要事管理发展成为需要19561956年瑞典首先开设以了临床药理专业。经过年瑞典首先开设以了临床药理专业。经过2020多年的努力。临床药理学已成为一门成

6、熟的专业。多年的努力。临床药理学已成为一门成熟的专业。其主要职能之一是监测药物不良反应其主要职能之一是监测药物不良反应19831983年英国药物研究中心提出了药物流行病学年英国药物研究中心提出了药物流行病学11/3/202213（二）药物流行病学定义及研究范畴（二）药物流行病学定义及研究范畴l药物流行病学是研究人群药物利用、药物分布及其决定因素，以此促进合理用药的科学l研究对象是人群l研究内容是人群的药物利用情况与药物效应分布l目标是为大众、药政、医学部门、选择最佳的用药方案提供科学依据11/3/202214药物流行病学主要任务药物流行病学主要任务1 1快速发现用药人群中出现的不良反应快速发现

7、用药人群中出现的不良反应2 2为人群挑选和推荐经过科学评价的药品为人群挑选和推荐经过科学评价的药品3 3使药品上市后监测方法规范化和实用化使药品上市后监测方法规范化和实用化4 4研制药物不良反应因果关系判断流程研制药物不良反应因果关系判断流程5 5研究处方药的决策因素研究处方药的决策因素6 6对常见病用药重点研究，推动合理用药对常见病用药重点研究，推动合理用药7 7促使人群合理使用抗生素，控制病原菌耐药性研究促使人群合理使用抗生素，控制病原菌耐药性研究11/3/202215（二）研究范畴（二）研究范畴1 1 新药上市前研究新药上市前研究（premarketing studies of new

8、drug)premarketing studies of new drug)临床前药理研究目的是阐明药物作用的靶器官、主临床前药理研究目的是阐明药物作用的靶器官、主要药理作用、对机体重要系统的影响、代谢规律要药理作用、对机体重要系统的影响、代谢规律临床前毒理研究提供药物的安全剂量范围、药物毒临床前毒理研究提供药物的安全剂量范围、药物毒性作用的靶器官及毒性的可逆性性作用的靶器官及毒性的可逆性11/3/202216新药临床研究（试验）新药临床研究（试验）我国目前分三期我国目前分三期期临床试验包括药物耐受试验和人体初步药代动力期临床试验包括药物耐受试验和人体初步药代动力学学期临床试验分为随机对照试验

9、和扩大临床试验期临床试验分为随机对照试验和扩大临床试验 阶段阶段期相当国际上的期相当国际上的期，在新药上市后的试产期内进期，在新药上市后的试产期内进一步考察该新药的疗效、不良反应和适应症。一步考察该新药的疗效、不良反应和适应症。这些研究也是药政管理管理部门批准药物试产的科学这些研究也是药政管理管理部门批准药物试产的科学依据之一依据之一11/3/202217New Drug Development TimelinePre-Clinical Testing,Research&DevelopmentClinical Research&DevelopmentNDA ReviewPost-Marketi

10、ng SurveillanceRange:1-3 yearsAverage:18 monthsInitial SynthesisAnimalTestingRange:2-10 yearsAverage:5 yearsRange:2 months-7 yearsAverage:24 monthsAdverse Reaction ReportingSurveys/Sampling/TestingInspectionsPhase 1Phase 2Short TermLong-TermPhase 330-Day Safety ReviewNDA SubmittedNDAApprovedFDA Time

11、Industry TimeSource:FDA11/3/202218Clinical testing on human beingsPhase I(healthy volunteers)20-80 subjectsGoalIdentify most common adverse effectsIdentify safe dosage rangeAbsorption,distribution,metabolization,excretion,duration in humansFDA/Institutional Review Board(IRB)Involved11/3/202219Clinic

12、al testing on human beingsPhase II100-300 patientsGoalEstablish safety and efficacy of substance in patients with disease or conditionFDA/IRB involved11/3/202220Clinical testing on human beingsPhase III1,000-3,000 patient volunteersGoalEstablish safety and efficacy in a larger patient populationFDA/

13、IRB involved11/3/2022212 2 药物不良反应监测药物不良反应监测欧洲国家称上市后药物监测，以欧洲国家称上市后药物监测，以19641964年英国黄卡制年英国黄卡制度的问世面而诞生度的问世面而诞生3 3 药物利用研究药物利用研究4 4 药物有利作用研究药物有利作用研究5 5 药物经济学研究药物经济学研究11/3/202222三三 研究方法研究方法 一般上市前的研究常用实验性研一般上市前的研究常用实验性研究，上市后的研究常用观察性研究。究，上市后的研究常用观察性研究。11/3/202223第二节第二节 药物不良反应药物不良反应l一、药物不良反应的严重性l据国外有关文献报道，药物

14、不良反应的发生率如下：（1）住院病人：10%20%；l（2）住院病人因药物不良反应死亡者：l0.24%2.9%；l（3）因药物不良反应而住院的病人：l0.3%5.0%。11/3/202224药物不良反应发生频率通常如何表示？药物不良反应发生频率通常如何表示？国际医学科学组织委员会（国际医学科学组织委员会（Counsil for International Counsil for International Organization of Medical Sciences Organization of Medical Sciences，简称，简称CIOMSCIOMS）推荐用）推荐用下列术语和百

15、分率表示药物不良反应发生频率：下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率：十分常见（十分常见（10%10%），），常见（常见（1%1%，10%10%），），偶见（偶见（0.1%0.1%，1%1%），），罕见（罕见（0.01%0.01%，0.1%0.1%），），十分罕见（十分罕见（0.01%0.01%）。）。11/3/202225副作用是否为不良反应的同义词？副作用是否为不良反应的同义词？一种药物常有多种作用，在正常剂量情况下出现与用药一种药物常有多种作用，在正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应称为副作用（目的无关的反应称为副作用（side effectside effect）。一般说来，副）。

16、一般说来，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退。作用比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退。副作用随用药目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑副作用随用药目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。有些人将副用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。有些人将副作用作为不良反应的同义词，其实该两词的含义不尽相同。作用作为不良反应的同义词，其实该两词的含义不尽相同。11/3/202226按照按照WHOWHO国际药物监测合作中心的

17、规定，药物不良反国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应（应（adverse drug reactions,adverse drug reactions,简称简称ADRADR）系指正常）系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。该机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应的反应 二、药物不良反应的概念及分类二、药物不良反应的概念及分类11/3/202227（二）（二）ADRADR所涉的表现所涉的表现1.1

18、.药物的副作用（药物的副作用（Side effectsSide effects）2.2.药物的毒性作用（药物的毒性作用（Toxic effectsToxic effects）3.3.药物的后遗反应（药物的后遗反应（Secondary effectsSecondary effects）4.4.变态反应（变态反应（Allergic reactionAllergic reaction）5.5.特异质反应（特异质反应（Idiosyncratic reactionIdiosyncratic reaction）6.6.药物依赖性（药物依赖性（Drug dependenceDrug dependence）7

19、.7.药物所致双重感染（药物所致双重感染（superinfectionsuperinfection）8.8.药物的三致作用药物的三致作用致癌作用（致癌作用（Carcinogenic effectCarcinogenic effect）致畸作用（致畸作用（Teratogenic effectTeratogenic effect）致突变作用（致突变作用（MutagenicityMutagenicity11/3/202228药物不良反应有多种分类方法，通常按其与药理作用药物不良反应有多种分类方法，通常按其与药理作用有无关联而分为两类：有无关联而分为两类：A A型和型和B B型。型。A A型药物不良型

20、药物不良(Type A(Type A adverse drug reactions)adverse drug reactions)又称为剂量相关的不良反应又称为剂量相关的不良反应（dose-related adverse reactionsdose-related adverse reactions）。该反应为药理作）。该反应为药理作用增强所致，常和剂量有关，可以预测，发生率高而死亡用增强所致，常和剂量有关，可以预测，发生率高而死亡率低，如苯二氮率低，如苯二氮zhuozhuo类引起的瞌睡，抗血凝药所致出血等。类引起的瞌睡，抗血凝药所致出血等。11/3/202229 B型药物不良反应（Type

21、B adverse drug reactions），又称剂量不相关的不良反应（non-dose-related adverse reactions）。它是一种与正常药理作用无关的异常反应，一般和剂量无关联，难于预测，发生率低（据国外数据，占药物不良反应的2025%）而死亡率高，如氟烷引致的恶性高热，青霉素引起的过敏性休克。在药物不良反应中，副作用、毒性反应、过度效应属A型不良反应。首剂效应、撤药反应、继发反应等，由于与药理作用有关也属A型反应范畴。药物变态反应和异质反应属B型反应。11/3/202230三、药物不良反应的影响因素三、药物不良反应的影响因素（一）药物因素（一）药物因素（二）机体因

22、素（二）机体因素（三）给药方法（三）给药方法（四）药物相互作用（四）药物相互作用11/3/202231四、药物不良反应的判断四、药物不良反应的判断 药物不良反应迄今尚未制定出统一的药物不良反应迄今尚未制定出统一的判断标准。各国根据各自的具体情况判断标准。各国根据各自的具体情况制定相应的判断原则制定相应的判断原则11/3/202232我国卫生部药物不良反应监测中心制定的原则我国卫生部药物不良反应监测中心制定的原则 1 1、开始用药时间与可疑药物不良反应的出现有无合理、开始用药时间与可疑药物不良反应的出现有无合理的时间先后关系的时间先后关系22、可疑药物不良反应是否符合该药品已知的药物、可疑药物不

23、良反应是否符合该药品已知的药物不良反应不良反应33、可疑药物不良反应能否为用药作用、病人的临、可疑药物不良反应能否为用药作用、病人的临床状况或其他疗法的影响来解释。床状况或其他疗法的影响来解释。44、停药或减量后，可疑药物不良应反是否消失或、停药或减量后，可疑药物不良应反是否消失或减轻减轻55再次接触同样药品后，同样反应是否重新出现再次接触同样药品后，同样反应是否重新出现11/3/202233问问 题题是是否否不知不知道道评评分分1.1.关于此不良反应关于此不良反应,以前是否曾有报告？以前是否曾有报告？+1+10 00 02 2此不良反应是否发生在给予可疑药物之后？此不良反应是否发生在给予可疑

24、药物之后？+2+2-1-10 03 3此不良反应是否在停用该药后或给予拮抗剂后改善？此不良反应是否在停用该药后或给予拮抗剂后改善？+1+10 00 04 4停药后再度给予该药停药后再度给予该药,不良反应是否又发生？不良反应是否又发生？+2+2-1-10 05.5.是否有其它因素可能引起此不良反应？是否有其它因素可能引起此不良反应？-1-1+2+20 06 6给予安慰剂后给予安慰剂后,此不良反应是否也会再发生？此不良反应是否也会再发生？-1-1+1+10 07 7该药物血中浓度是否已达中毒浓度？该药物血中浓度是否已达中毒浓度？+1+10 00 08 8药物剂量与不良反应程度是否成正比？药物剂量与

25、不良反应程度是否成正比？+1+10 00 09 9病人是否曾对此药或类似药物产生过相同之不良反应？病人是否曾对此药或类似药物产生过相同之不良反应？+1+10 00 01010是否有客观事实证明此反应？是否有客观事实证明此反应？+1+10 00 011/3/20223499分分极可能极可能5-85-8分分可能可能 1-4 1-4分分稍有可能稍有可能00分分可疑可疑11/3/202235五、药物不良反应的监测五、药物不良反应的监测l（一）药物上市后监测的必要性l药品在上市前虽然已经过动物实验和临床试验，但这些试验不足以保证药物的安全性，原因之一是动物与人存在种属差异，人体上发生的不良反应有些在动物

26、身上不能表现出来；其二，是由于临床试验病例少、试验过程短、对试验对象的选择和用药条件控制严格、以及试验目的单纯等，对药物不良反应(ADR)发生率低（少于1）及在特殊人群中才能发生的不良反应不易被发现。因此，人们普遍认为，动物实验和临床试验虽然十分重要，但过多的试验无助于进一步了解药物临床安全性，而加强药品上市后的安全性监测，有利于及时发现各种类型的不良反应，特别是严重的罕见的不良反应及其发生频率。所以，应强化上市药品的安全性临测以保障公众用药安全。11/3/202236 年年WHOWHO制制订订了了一一项项有有1010个个国国家家参参加加的的国国际际药药物物监监测测合合作作试试验验计计划划，在

27、在美美国国弗弗吉吉尼尼亚洲的亚历山大城设立了亚洲的亚历山大城设立了WHOWHO协作组，协作组，19701970年年世世界界卫卫生生组组织织决决定定在在日日内内瓦瓦设设立立一永久性的组织名为一永久性的组织名为WHOWHO药物监测中心。药物监测中心。19971997年年WHOWHO国国际际药药物物监监测测合合作作中中心心更更名名为为乌乌普普沙沙拉拉监监测测中中心心（UMCUMC）地地点点设设在在瑞瑞典典的的乌乌普普萨拉。萨拉。11/3/202237我国药和不良以就监浊情况我国药和不良以就监浊情况19841984年上海医科大学药学院及临床药理研究所进行试点，年上海医科大学药学院及临床药理研究所进行试

28、点，先后在上海先后在上海9 9所医院的选择性病房对所医院的选择性病房对12001200名住院病人进行名住院病人进行3 3个月个月1 1年的年的ADRADR监察。监察。1985.51985.5由中国药学会、中华医学会、中华护理学会等由中国药学会、中华医学会、中华护理学会等3 3个个上海分会联合召开上海分会联合召开“上海市医院上海市医院ADRADR监测专题讨论会监测专题讨论会”。以后。以后几年中，上海华东、华山、儿科医院分别召开分科学术会，逐几年中，上海华东、华山、儿科医院分别召开分科学术会，逐渐扩大、逐步网络化。渐扩大、逐步网络化。1987.121987.12卫生部颁布卫生部颁布“卫生部卫生部A

29、DRADR监察试点工作方案监察试点工作方案”指指定上海、北京等定上海、北京等1010所医院于所医院于19881988年开展年开展ADRADR监察试点工作，监察试点工作，19891989年召开年召开ADRADR监察试点工作总结会。监察试点工作总结会。11/3/202238 1989.111989.11成成立立卫卫生生部部ADRADR监监察察中中心心，首首批批参参加加监监察察单单位位有有北北京京、上上海海、广广东东、哈哈尔尔滨滨、湖湖北北、解解放放军军总总后后卫卫生生部部等等1414个个单单位位，19941994年年1010月月已已发发展展2626个个省省、市市、自自治治区区共共6666个个医医疗

30、疗单单位位，并并举举行行多多次次会会议议11/3/202239 近近年年来来，国国际际药药物物监监测测工工作作的的队队伍伍正正在在日日益益壮壮大大，一一些些制制药药企企业业和和药药学学研研究究工工作作者者也也参参予予了了ADRADR监监测测工工作作，并并通通过过实实验验研研究究和和药药物物流流行行病病学学调调查查研研究究对对ADRADR信信号号进进行行深深入入的的分分析析和和评评估估。ADRADR监监测测的的范范围围已已扩扩大大至至传传统统草草药药的的安安全全性性、药药物物毒毒理理学学以以及及对对药药物物安安全全性性作作持持续续观观察察。此此外外，UMCUMC正正在在按按照照“埃埃利利斯斯宣宣

31、言言”关关于于促促进进药药物物安安全全信信息息交交流流的的精精神神，进进一一步步拓展药物安全信息工作。拓展药物安全信息工作。11/3/202240 北京地区北京地区ADRADR报表分析报表分析(1993(199319991999年年)自自19931993年年北北京京ADRADR监监察察中中心心成成立立以以来来，共共有有119119家家医医院院先先后后向向中中心心呈呈报报ADRADR报报表表。19931993年年有有2020家家医医院院报报告告ADRADR，以以后后每每年年以以35%35%的的速速率率递递增增，到到19991999年年报报告告ADRADR的的医医院院达达119119家家。其其中中

32、卫卫生生部部和和北北京京市市属属医医院院共共3636家家(30.2%)(30.2%)，区区级级以以下下的的医医院院4242家家(35.3%)(35.3%)，厂厂矿矿院校职工医院院校职工医院3535家家(29.4%)(29.4%)，部队医院，部队医院6 6家家(5.1%)(5.1%)。11/3/20224111/3/20224211/3/202243 引起引起ADRADR的药物分类的药物分类 ADR药品分类药品分类例次例次(%)(%)ADR药品分类药品分类例次例次(%)(%)抗菌药物抗菌药物2975(48.2)抗肿瘤药抗肿瘤药109(1.8)中成药中成药824(13.4)免疫调节剂免疫调节剂88

33、(1.4)循环系统用药循环系统用药588(9.5)血液系统用药血液系统用药78(1.3)解热镇痛药解热镇痛药588(9.5)消化系统用药消化系统用药73(1.2)生物制品类生物制品类222(3.6)其他其他484(7.8)激素类药物激素类药物139(2.3)总计总计616811/3/202244 给药途径与给药途径与ADRADR发生的关系发生的关系给药途径给药途径例数例数口服口服299746.2%静脉注射静脉注射289044.6%肌肉注射肌肉注射3174.9%局部给药局部给药761.2%透皮给药透皮给药610.9%皮下注射皮下注射310.5%其他途径其他途径1432.2%11/3/202245

34、表表4.ADR4.ADR的主要临床表现及其严重程度的主要临床表现及其严重程度临床表现临床表现例次例次重型病例重型病例(%)(%)死亡病例死亡病例(%)(%)过敏反应过敏反应3912132(3.4%)18(0.5%)胃肠道疾病胃肠道疾病34716(4.6%)5(1.4%)神经系统损害神经系统损害34117(5.0%)2(0.6%)肝胆疾病肝胆疾病33516(4.8%)6(1.8%)血管损害血管损害16300血液系统损害血液系统损害1585(%)0心脏损害心脏损害11317(15.0%)5(4.4%)耳及听力损害耳及听力损害1010011/3/202246泌尿系统损害泌尿系统损害8020(25%)

35、7(8.8%)内分泌系统损害内分泌系统损害582(3.4%)0精神系统异常精神系统异常542(%)0呼吸系统疾病呼吸系统疾病4000生殖系统损害生殖系统损害4000眼及视力损害眼及视力损害4000骨关节病变骨关节病变3100鼻、口腔及嗅味觉损害鼻、口腔及嗅味觉损害500其他表现其他表现822(2.4%)0总计总计5900229(3.9%)43(0.7%)11/3/202247（三）中药的不良反应（三）中药的不良反应 人人们们通通常常认认为为中中药药为为天天然然药药，其其毒毒副副作作用用发发生生率率及及其其严严重重程程度度均均低低于于西西药药。近近年年来来，随随着着人人们们对对药药物物不不良良反

36、反应应监监测测力力度度地地加加强强，也也逐逐渐渐发发现现了了中中药药的的不不良良反反应应。中中药药的的不不良良反反应应不不仅仅来来自中药本身，而且中药制剂也能产生不良反应。自中药本身，而且中药制剂也能产生不良反应。11/3/202248 FDA消息：美国食品和药物管理局（FDA）2001年6月20日宣布终止使用含马兜铃酸的13种中药产品，因其可能损害人们健康。11/3/202249在某些植物和药材中存在的马兜铃酸在某些植物和药材中存在的马兜铃酸（Aristolochic AcidAristolochic Acid）有肾毒性并是一种）有肾毒性并是一种强致癌物。这种化学物质可引起严重肾损强致癌物。这种化学物质可引起严重肾损害并且一些严重肾损害事件与使用含马兜害并且一些严重肾损害事件与使用含马兜铃酸的产品有关。另外，患者肾癌危险的铃酸的产品有关。另外，患者肾癌危险的增加与使用含马兜铃酸的产品有关联增加与使用含马兜铃酸的产品有关联 11/3/202250结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！51