二○一一年七月.ppt

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1、二一一年七月 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望1.GMP的背景2.植入与无菌器械GMP实施方式与时间3.认识与理解GMP4.积极应对提提 纲纲一、医疗器械生产质量管理规范的背景国际药品GMP（良好作业规范 Good Manufacturing Practice)1962年修改联邦食品药品化妆品法1963年正式颁布世界上第一部药品GMP1969年世界卫生组织(WHO)在美国FDA基础上正式公布WHO的GMP1971年英国实施1974年日本实施1978年

2、，美国修订药品GMP，同时实施医疗器械GMP1997年，美国对质量体系专门立法，实施QSR，也称QSR820一、医疗器械生产质量管理规范的背景国内 2003年，国家局提出制定规范的任务、原则。2006年12月至2007年8月，8省、45家企业、10个产品进行了试点。2009年12月16日，正式发布，全称医疗器械生产质量管理规范（试行）【2009】833-836号l1982年，中国医药工业公司制订了药品生产管理规范（试行稿），并开始在一些制药企业试行；l1988年，卫生部颁布了我国第一部药品生产质量管理规范（1988年版），作为正式法规执行；l1992年，卫生部颁布了药品生产质量管理规范（199

3、2年修订）；l1999年，药品生产质量管理规范（修订）颁布，1999年8月1日起施行。l2010年，药品生产质量管理规范（修订）颁布，2011年3月1日起施行。2011年1月1日起对无菌医疗器械和植入性医疗器械正式开展医疗器械生产质量管理规范检查。2011年7月1日起，生产企业申请无菌和植入性医疗器械首次注册和重新注册时，应当按要求提交经检查合格的医疗器械生产质量管理规范检查结果通知书，其他医疗器械的质量体系考核按现有规定进行。二、二、植入与无菌器械GMP实施方式与时间医疗器械生产质量管理规范实施时间窗口检查主要程序10个工作日 30个工作日 10个工作日 按计划、6个月现场检查检查结论监督检

4、查企业自查企业申请省局形式审查（10、5）国家局认证中心资料审查（10）提前5个工作日告知现场检查时间23天结束后5个工作日，检查组报送有关资料需整改复查的，企业应6个月内提交复查，收到申请后30个工作日内完成未通过的企业，6个月后可重新申请省（区、市）局制定计划国家、省重点监管目录品种，每年至少一次首次获准注册的第二、三类产品，正式生产6个月内进行复查申请和资料审查二、二、植入与无菌器械GMP实施方式与时间现场检查现场检查14检查员检查员检查发现的问题如实记录在医疗器械生产质量管理规范现场检查记录表主要程序主要程序制定计划首次会议检查内部会议末次会议组长负责制组长负责制检查组检查组填写医疗器

5、械生产质量管理规范现场检查汇总表填写医疗器械生产质量管理规范现场检查意见表现场检查现场检查二、二、植入与无菌器械GMP实施方式与时间区别：新的门槛区别：新的门槛-医疗器械医疗器械生产质量管理规范生产质量管理规范检查通过书检查通过书项目项目结果结果严重缺陷（项）严重缺陷（项）一般缺陷率一般缺陷率0 010%10%通过检查通过检查0 010-20%10-20%整改后复查整改后复查1-31-310%10%0 020%20%不通过检查不通过检查1-31-310%10%33部分高风险第三类医疗器械品种为：心脏起搏器、人工心脏瓣膜、血管内支架及导管、一次性使用塑料血袋、动物源医疗器械和同种异体医疗器械。【

6、2009】131号无菌：共254项，其中*项31项；植入：共304项，其中*项35项；二、二、植入与无菌器械GMP实施方式与时间检查结果评定准则说明检查结果评定准则说明严重缺陷项：是指重点检查项目不符合要求。一般缺陷项：是指一般检查项目不符合要求。不适用项：是指由于产品生产的要求和特点而出现的不适用检查的项目。（该项目企业应当说明理由，检查组予以确认）一般缺陷率=一般缺陷项目数/（一般检查项目总数-一般检查项目中不适用项目数）100%二、二、植入与无菌器械GMP实施方式与时间检查结论1.发放医疗器械生产质量管理规范检查结果通知书2.通知书有效期4年1.6个月内提交复查申 请和整改报告2.复查应

7、当在收到申 请后30个工作日内完成3.整改复查仍达不到“通过 检查”标准的，检查结论 为“未通过检查”6个月后，可重新申请15通过检查整改后复查未通过检查10个工作日内给出检查结论二、二、植入与无菌器械GMP实施方式与时间医疗器械生产质量管理规范无菌细则植入细则检查评定标准评定标准评定标准三、认识与理解GMPBeforeAfter无菌产品植入产品其他产品输注器具实施细则麻醉包实施细则 YY0033无菌管理规范外科植入物实施细则质量体系考核办法无菌器械实施细则植入器械实施细则生产质量管理规范医疗器械生产质量管理规范的要求-What规范和无菌、植入性医疗器械实施细则、评定标准实施后，下列文件废止：

8、1.一次性使用无菌医疗器械产品（注、输器具）生产实施细则2.一次性使用麻醉穿刺包生产实施细则3.外科植入物生产实施细则4.第22号令医疗器械生产企业质量体系考核办法(2000年7月1日实施)。三、认识与理解GMPGMP赋予药品或医疗器械的赋予药品或医疗器械的“质量质量”概念：概念：不仅要符合质量标准，而且其生产全过程必须符合GMP，只有同时符合这两个条件的产品，方可作为合格的产品。三、认识与理解GMPGMP的基本原则与指导思想的基本原则与指导思想基本原则：在产品生产的全过程中，以科学的方法和有效的措施对各项影响产品质量的因素加以全方位的控制，把可能对产品造成污染、混杂、差错的因素降到最低限度，

9、确保生产出来的药品和器械安全、有效、稳定和均一。指导思想：任何药品或医疗器械的质量形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此，必须对所有影响产品生产质量的因素进行全面的、全过程的监控和管理。从体系控制的角度理解从过程控制的角度理解从全员参与的角度理解三、认识与理解GMP医疗器械生产质量管理规范无菌产品实施细则：共254项，其中*项31项；植入产品实施细则：共304项，其中*项35项；1、从体系的角度理解、从体系的角度理解-实施全面质量管理实施全面质量管理真实的不合格率测试20支样品拒收可能性测试40支样品拒收可能性118.233.1564.287.21596.199.83099.9100.0为什

10、么要注重体系化、过程化管理：必要性：因为质量检验是采取抽样检验的方法，而可能存在的某些质量问题对小单体、大批量的药品或医疗器械来说，很难仅仅依靠对成品的抽样检验而发现和防止，医务人员在使用中也很难凭感官发现可能存在的质量问题。美国非肠道药物学会所作的注射剂无菌测试结果，说明了上述观点：试验内容试验内容批量：60,000支方法：按美国药典无菌测试方法充分性：能够帮助你分析问题、解决问题，法治而非人治，实现又快又强 人员 设备 原材料 技术（文件）基础设施（环境）产品（安全、有效）人员、人员、体系体系研发设计采购、制造销售、售后等过程转化1、从体系的角度理解、从体系的角度理解-实施全面质量管理实施

11、全面质量管理监测、检验、验证输入输入转化转化输出输出 内部内部全员参与：技术人员、质量人员、技能全员参与：技术人员、质量人员、技能 型人员、管理型人员。型人员、管理型人员。新员工新员工领导作用领导作用体系控制之一：体系控制之一：“人人”的作用的作用 外部外部临床医生、患者临床医生、患者采购、外协供方采购、外协供方l思考如何建立学习、培训、实践、考核的人员管理体系，同样错误不犯2次、3次如何实现无缝对接（上下对接、部门对接、过程前后对接、医工对接）1、从体系的角度理解、从体系的角度理解-实施全面质量管理实施全面质量管理例：净化车间环境的控制环境要求洁（微生物）与净（尘埃粒子）控制要点：净化能力与

12、初始污染菌管理重点：避免（交叉）污染，人、物流动监测与验证体系控制之二、体系控制之二、三：设施设备三：设施设备与环境与环境洁净环境保障洁净环境保障工艺制造设备工艺制造设备检测仪器装备检测仪器装备l思考：如何看待从业制药和器械人员不能说我不知道-“净化、工艺用水、内包装封口、无菌保证”，犯什么错误也别犯在这儿更进一步：如何科学认识、使用维护及评价（硬实力与软实力）1、从体系的角度理解、从体系的角度理解-实施全面质量管理实施全面质量管理是生产合格产品、体系有效运行的基础和保障体系控制之四体系控制之四-原材料（半成品）原材料（半成品）原材料识别、判断：材料的医用特性（验证）与采购技术要求的传递原材料

13、验证与进货检验重点原材料供应的管理：质量稳定性的评价（供方评价）、体系管理的延伸（二方审核）1、从体系的角度理解、从体系的角度理解-实施全面质量管理实施全面质量管理l思考：1、分清材料固有特性和加工特性2、哪些是进货检验（厂家出厂报告、合格证、进货后检验报告、试用报告）3、如何进行供方评价与质量延伸；体系控制之四体系控制之四-原材料原材料-供方评价供方评价基本评价供应商基本面（经营业绩、人员、厂房设备、质量体系证明）如何评价特殊资质（如医用级、洁净、注册证等）：质量与成本同时关注，索取与自行验证同时实施，做不到的不要生搬硬套供货评价进货质量及稳定性（检验情况、使用情况）及时性（供应商、代理商）

14、售后服务1、从体系的角度理解、从体系的角度理解-实施全面质量管理实施全面质量管理l行政法规行政法规u医疗器械监督管理条例u医疗器械生产监督管理办法、医疗器械注册管理办法u无菌、植入等医疗器械生产质量管理规范uCE：MDD93/42/EEC、FDA：510K、QSR820l管理与作业文件管理与作业文件u质量手册u程序文件u作业指导书、设备与工艺规程、检验规程l标准标准uYY/T 0287-2003（idt ISO 13485)医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求uYY/T 0316-2008医疗器械 风险管理对医疗器械的应用u产品标准：如YY/T 0663-2008 无源外科植入物-心脏和血管

15、植入物的特殊要求-动脉支架的专用要求等l思考：理解与转化体系控制之五：体系控制之五：管理与作业文管理与作业文件（法）件（法）1、从体系的角度理解、从体系的角度理解-实施全面质量管理实施全面质量管理冠脉支架主要性能要求示例：通用性能通用性能 专用性能专用性能标称直径、长度；无菌；内毒素；EO残留输送系统尺寸特有性能特有性能球囊性能：释放压力，充泄压时间，额定爆破压支架性能：结构属性，MRI,耐腐蚀性，疲劳支架与球囊适应性能：缩短率/伸长率，抗挤压性能，输送性与柔顺性l产品（标准）要求的意义：符合产品性能技术要求是体系与规范实施的根本目标，标准告诉你什么样的产品是合格产品，安全性能与有效性能。体系

16、控制之五：体系控制之五：管理与作业文管理与作业文件（法）件（法）-产品标产品标准准1、从体系的角度理解、从体系的角度理解-实施全面质量管理实施全面质量管理标准告诉你做什么，什么是合格、什么是指标（技术目标）I 处理好重视标准（执行、参照、少走弯路）与超越标准（与改进创新）的关系；II 质量术语：设计变更；科研术语：技术创新、优化、改进 III 多问几个为什么：为什么合格指标（技术要求）是这样的程序文件与作业文件告诉你该如何做、怎么做才能达到合格 I 研发控制程序、采购控制程序、生产控制程序、人员控制程序、文件控制程序、设备控制程序、监督检测控制程序、不合格品控制程序、内审控制程序、管理评审控制

17、程序、纠正与预防控制程序-原则性流程文件II采购、生产、检验作业指导书/操作与维护规程目标-标准作业规程SOP III做我所（想）写，写我所做1、从体系的角度理解、从体系的角度理解-实施全面质量管理实施全面质量管理体系控制之五：体系控制之五：管理与作业文管理与作业文件（法）件（法）-程序文程序文件与作业文件件与作业文件YY/T 0663-2008 idt EN 14299:2004 无源外科植入物-心脏和血管植入物的特殊要求-动脉支架的专用要求YY 0285.4-1999 idt ISO 10555-4:1996 一次性使用无菌血管内导管 第4部分：球囊扩张导管企业标准。检测方法YY/T069

18、3支架尺寸特性GB/T16886生物相容性.专用标准GB18279灭菌GB/T19633包装.体系标准YY/T0287质量体系YY/T0316风险管理.l思考：产品标准、检验标准与质量体系标准、风险管理标准以及生产质量管理规范等等组成了制度化的体系运行，需要整体配套理解；1、从体系的角度理解、从体系的角度理解-实施全面质量管理实施全面质量管理体系控制之五：体系控制之五：管理与作业文管理与作业文件（法）件（法）-配套标配套标准准 体系管理体系管理/风险管理风险管理研发与设计转化生产过程控制关键工序与特殊过程出厂控制质量跟踪与再评价不良事件监测追溯与应急预案（忠告与召回）审核与监督审核与监督设计、

19、中试、量产评审，质量内审注册审核GMP审核质量认证二方审核日常监督、专项检查检验检验原材料检验过程检验成品检验型式检验/周期检验质量抽检专项验证与确认思考：如何利用监测监督做到举一反三，实现纠正与预防、提升专业素养等迎审体系or运营体系体系控制之六：体系控制之六：监视和测量监视和测量-用制约使自觉成为常态的必要手段1、从体系的角度理解、从体系的角度理解-实施全面质量管理实施全面质量管理 具体的实现工序环节及它的背后具体的实现工序环节及它的背后监测什么：监测什么：实时监测：l 进货、过程、成品性能检验，环境监测，水监测，设备参数监测 周期性监测：l 人员：操作员、检验员的考核l 设备：稳定性定期

20、验证、计量l 原材料：供方评价l 技术（文件）：有效性（及时修订、评价）l 基础设施（环境）：净化间、（工艺用水）、工艺用气的监测与验证；实时监测与周期性监测构成了体系化监测控制体系化监测控制1、从体系的角度理解、从体系的角度理解-实施全面质量管理实施全面质量管理输入输入 人员 设备 原材料 技术（文件）基础设施（环境）支架系统待包装输出输出研发设计采购、制造销售、售后等过程转化示例：预装（压握）工艺过程的质量控制示例：预装（压握）工艺过程的质量控制转化实现转化实现监测、检验、验证1、从体系的角度理解、从体系的角度理解-实施全面质量管理实施全面质量管理原理向心夹装环境要求：万级、洁净压缩空气专

21、用设备：预装（压握）机、拉力（移除力）测试仪、泄漏测试仪等输入半成品：涂层支架、输送系统（一致性确认）l尺寸l支架压握后外观l附着力检验l导丝畅通性l无泄漏测试l指触检验检验控制点l定位l压力l时间l速度SOP作业文件及主要工艺参数支架预装（压握）工序示例：预装（压握）工艺过程的质量控制示例：预装（压握）工艺过程的质量控制 输入l涂层支架l输送系统l输入的一致性告知、传递与确认（6要素）预装工序的输入输出输出u支架系统半成品u受控的可以保障预装工序的体系或过程控制实质：如何保障产品合格；如何避免出现不合格 转化活动装配前检验 外观、尺寸、重量装配（预装、压握）人员、设备、工艺装配后检验 尺寸、

22、外观、附着力 无泄漏、畅通性无变化：SOP操作有（可能影响质量）的变化：分析验证确认评审示例：预装（压握）工艺过程的质量控制示例：预装（压握）工艺过程的质量控制强调用过程、体系、人员要素实现转化和控制；强调用过程、体系、人员要素实现转化和控制；控制、转化过程控制、转化过程-要有记录、留样为证据，能够实现正反向追溯要有记录、留样为证据，能够实现正反向追溯问：如何达到合格（满足要求）or如何控制不合格品？答：1、有合格或不合格的技术指标；2、有检验的方法（检验作业指导书或检验规程）参数检验还是直观检验；全检还是抽检（破坏性检验或无全检必要性）；是验证还是确认（有支撑的文件报告）；3、有检验的设备：

23、计量4、有保障合格的过程控制（生产设备、工艺、环境、输入半成品与前道工序控制、下道工序控制、终检控制）5、如果出现不合格品如何处理按照不合格品控制程序；分析各个要素，判断不合格性质，确定是返工或报废；是否涉及其它工序或其它批次；进行相应纠正预防（举一反三）等；GMP就是实现合格、控制不合格就是实现合格、控制不合格所有的问题都跑不出如何保障产品合格，避免不合格所有的问题都跑不出如何保障产品合格，避免不合格l人员：人员：预装操作员、检验员 什么样的人能够胜任工序岗位；胜任的证据是什么：有无培训上岗与考核评价；l 设备：设备：制造设备、检验设备 如何操作，记录和规定是否一致；为什么这样操作（IQOQ

24、PQ验证工作，有无软件确认，说明书看透了吗）；如何维护（保障精度与参数有效-检修与计量）；选型依据（设备能力、精度）l基础设施（环境）基础设施（环境）：净化环境、工艺用水、工艺用气 如何识别；设备如何操作，为什么这样操作，如何维护，选型依据GMPGMP就是实现产品合格就是实现产品合格-通过体系控制通过体系控制l原材料（半成品）：原材料（半成品）：预装工序对原材料半成品的要求或影响是什么；哪些材料性能（物理力学、化学、加工特性）要规定并保证；批与批之间性能出现波动的容许程度，一致性的传递、确认 l技术（文件）技术（文件）：怎么规定预装时间、压力 为什么这样规定外径、外观、附着力要求、无泄漏要求的

25、识别与符合验证 装配如何控制不合格品-按照参数、首末件检验、终检 如何处理不合格品-让步放行、返工还是报废；所有的问题都跑不出如何保障产品合格，避免不合格所有的问题都跑不出如何保障产品合格，避免不合格l 记录记录：不仅能说对，还能够做对，能够实现追溯和数据分析GMP就是控制不合格品就是控制不合格品-通过体系控制通过体系控制产品研发与工程转化阶段批量化生产阶段产品上市后阶段2、实施过程管理实施过程管理-全流程全流程三、认识与理解GMP 技术领先、立项准确、过程快速“风险控制”的及时介入 有效利用“验证确认”全流程过程管理-产品研发与工程转化阶段l研发设计阶段风险控制是产品风险控制的源头l应用研究

26、即工程转化往往容易被忽略或过度评价、再评价l技术人员要与时俱进，要有科学发展观2、实施过程管理实施过程管理-全流程全流程供方评价与管理，将采购和委托加工方的质量监管及体系逐步纳入公司的质量体系内实施管理强化生产关键工序、洁净生产和灭菌控制等过程的识别、人机保障及验证评价监测与监督的独立性：给予成品检验、过程检验验证、原材料检验验证地位，检验要有理有据、与时俱进全流程过程管理-批量化生产阶段2、实施过程管理实施过程管理-全流程全流程产品上市后质量跟踪渠道的建立、风险报告与控制措施 追溯的建立：人员/原材料/供方/环境/设备/工艺/时间周期 不良事件报告-忠告性通知召回体系的建立与完善定期再评价

27、持续的临床验证与评价 公开资料的收集、对比 基于主动或非主动的技术改进与优化全流程过程管理-上市后阶段2、实施过程管理实施过程管理-全流程全流程研发输入、生产准备研发输入、生产准备近端组件（推送近端组件（推送杆）组装杆）组装远端组件组装远端组件组装球囊成型球囊成型导管侧口焊接导管侧口焊接导管整体焊接导管整体焊接球囊折装球囊折装 检验检验不合格品处理不合格品处理进入预装（压握）工进入预装（压握）工序序支架雕刻支架雕刻超声波清洗、去渣超声波清洗、去渣电解抛光电解抛光喷涂前处理（末道清洗）喷涂前处理（末道清洗）支架喷涂支架喷涂支架预装（压握）支架预装（压握）包装、灭菌包装、灭菌入成品库入成品库 检验

28、检验不合格品不合格品处理处理YNYN手柄（管座）粘手柄（管座）粘接接球囊远端焊接球囊远端焊接球囊近端焊接球囊近端焊接2、实施过程管理、实施过程管理工艺流程工艺流程关键工序是相对的、特殊过程根据性质公司层面：领导作用 经营战略 资源保障硬件软件人员员工层面：全员参与质量素养责任（要求我做、我必须要做）执行力策划、培训、考核、监督l要求l硬件平台l软件（思想、知识、技能、方法。）目标：质量、效益（收入、成本、效率）l思考：决策向执行实施的传递、转化传递、转化 人力资源管理、6S管理、精益生产管理等的结合结合3、实施全员管理：重在人实施全员管理：重在人管理管理三、认识与理解GMPYY0287(ISO

29、13485)原则要求文件要求管理职责资源管理产品实现测量、分析和改进质量管理体系和生产质量管理规范的区别在哪里生产质量管理规范u管理职责u资源管理u文件和管理u设计和开发u采购u生产管理u监视和测量u销售和反馈u其他 CE ISO13485ISO14971 风险ISO14155 临床ISO10993 生物学EN980 标签与符号EN868 包装EN550 灭菌III类 研发设计文档审核 现场审核三、认识与理解GMPGMP的特点：1、针对食品、药品和医疗器械生产企业，强调药品和器械生产质量管理要接受政府部门的审批、监督。2、GMP强调全过程、全方位的生产质量管理。3、GMP强调从事技术开发、生产

30、和质量管理人员的业务素质、技术水平和受教育的程度。4、GMP在重视硬件设施基础上，强调生产的验证、检查与防范。5、GMP重视为用户提供及时、有效的服务，建立销售档案，并对用户的反馈信息加以重视，及时处理。6、GMP的条款表述原则是提出基本要求，除特殊情况外，不作方法上的具体规定。三、认识与理解GMPlGMP与YY/T 0287（ISO 13485）质量体系的要求与控制要点一脉相承，并无大的不同；lGMP在对硬件设施保障（洁净生产、无菌保障）要求较高且较具体的同时、强调软指标体系管理细则规定和验证确认的作用（讲究依据），这是GMP较YY/T 0287突出的特点；作为政府规定，属强制性要求，结合目

31、前器械监管现状，倾向于从严；l产品标准、检验标准、风险管理标准以及YY/T 0287等，是GMP规范实施的重要配套文件，需结合实际统一、系统、配套理解；l万变不离其中：GMP、ISO9001、YY/T 0287都是依据全面质量管理：即强调全员、全过程、全面控制的体系化质量管理方法三、认识与理解GMP机遇和挑战并存！机遇和挑战并存！搞清楚自己的情况和以往的经验教训搞清楚自己的情况和以往的经验教训四、积极应对思路思路搞清楚检查什么，什么要求，怎么检查：查看条款文件搞清楚检查什么，什么要求，怎么检查：查看条款文件医疗器械生产质量管理规范无菌产品实施细则：共254项，其中*项31项；植入产品实施细则：

32、共304项，其中*项35项；解决措施：原则方法解决措施：原则方法 PDCA：计划（策划、方案）、执行（运作、实施）：计划（策划、方案）、执行（运作、实施）检查（验证、确认）、处理（纠正、预防）检查（验证、确认）、处理（纠正、预防）人力资源部0808，未见对洁净区人员洁净技术方面的培训记录。研发部0907，维护记录无每次维护的具体内容。生产一部1002，支架药物的喷涂等工艺在局部百级的工作台进行，提供了验证报告，但不能提供验证试验的原始记录。研发部1501，工艺用气中包括压缩氮气，但未建立净化装置，也无现用工业氮气的验证记录。质量部1704，无文件规定洁净间不连续使用时需进行全项检查的要求。人力

33、资源部1803，洁净间人员有健康卫生合格证，但未建立健康档案。研发部1906，万级间使用的洁净工作服与十万级使用的洁净工作服在同一个设置在十万级的清洗间进行。研发部1602，在洁净间发现多个职工饮水杯。生产一部2003，未对进入洁净区人员的手表、眼镜等物资的清洗、消毒方法做出规定。质量部2801，文件发布前的评审过程和记录不够清晰、完善。质量部2802，文件更新和修改时的再评审过程和记录不够清晰、完善。质量部3004，质量记录的保存期限为三年，不符合不少于产品寿命期（永久植入）相同的规定。研发部3502，未对生产过程所用化学试剂如四氢呋喃等物资的采购要求做出规定。质量部7902，内审检查记录过

34、于简单，不能证明对审核计划所安排的全部内容进行了审核。质量部7304，（1）未规定哪些监视测量装置必须送外校准或检定，哪些装置进行自校。（2）针规的校准规程规定校准周期为一年，但计量器具管理台帐中针规的校准周期为24个月。（3）公司规定霉菌培养箱的温控表的校准周期为5年，不能提供该规定的依据。研发部4801，无菌内包装封口未识别为特殊过程（实际进行了确认）。研发部5201，在洁净室内采用四氢呋喃和氢氟酸进行支架前处理可能对洁净间环境产生污染。研发部5501，对工位器具未作跨洁净区使用的规定，部分工位器具（如物料盒、球囊盛放器具）无编号，也没有记录。研发部5601，万级净化间放置支架的玻璃小瓶和

35、胶塞是用纯化水清洗，而不是用注射用水清洗。研发部5801，生产过程万级净化区支架编号方法不明确。未明确生产批号和灭菌批号之间的关系。新车间导管的批号管理方法与程序文件不一致。生产部6802，产品防护程序文件中，未对有特殊储存条件的产品需满足特殊储存条件的要求做出规定，如未规定雷帕霉素和喷涂后的半成品的特殊储存条件。生产部6805，不能提供6802中所述的特殊储存要求的产品的储存记录。质量部7306，未建立产品表面积测量用软件的确认规程。工作要点和方法：工作要点和方法：加强重视，讲究策略方法、积极应对全面理解，注重培训、案例讨论，部门要有计划、有针对学习；系统组织，逐条分解（分部门、分负责人）落

36、实，注重与日常结合，加强自查、内审工作；工作目标：工作目标：一次性通过植入性GMP确保产品质量安全性、有效性控制，做“当仁不让”的洁净生产（无菌植入器械）专家；坚持PDCA方法开展质量工作，提升纠正与预防能力，把质量“溶入日常，培养素养，养成习惯，持续改进”。四、积极应对目标四、积极应对加强重视l性质：不是技术攻关，重在理解、执行（在于你想不想、认不认真）！l强制要求：你没有选择权！而且检查人员出于免责等，执行偏严。l只要重视、认真，不可能做不到！l只要融会贯通，科学灵活，反过来对科研、生产、管理都大有益处！l人是核心，硬件是基础，一定要和产品结合，要懂产品，懂无菌（洁净）。四、积极应对全面理

37、解GMP植入类器械实施细则：u管理职责 10 条；其中*项 2 条u资源管理 65 条；其中*项 6 条u文件和管理 35 条；其中*项 1 条u设计和开发 32 条；其中*项 1 条 u采购 31 条；其中*项 11 条；不适用4+6条u生产管理 62 条；其中*项 3 条；不适用9+1条u监视和测量 27 条；其中*项 6 条u销售和反馈 19 条；其中*项 3 条u其他 23 条；其中*项 3 条；不适用9条注意交叉项，既强调一定独立性，也有相当的协同性始终坚持以人为本和全员参与：始终坚持以人为本和全员参与：对于药品或医疗器械生产过程中的三要素硬件系统、软件系统和人员，美国要比中国GMP

38、简单，章节少。而对这三个要素的内在要求上差别就大了，我国GMP对硬件要求多，美国则对软件和人员的要求多。这是因为，产品的生产质量根本上来说取决于操作者的操作，因此人员在GMP管理中的角色比厂房设备更为重要。四、积极应对策略一不能脱离（医用）产品不能脱离（医用）产品：你对产品了解的够吗？有效性（临床疗效）；安全性（洁净无菌，产品特有剩余风险）-你与审核员能够对话的前提；如何制造出来合格品？出现风险如何处理？四、积极应对策略二重视记录，注重与日常结合：重视记录，注重与日常结合：没记录就是没证据；记录也有合格不合格，需要策划、设计：如何轻松、科学做满足要求的记录；日常结合就是形式与实质的统一，就是少

39、补、不补记录。四、积极应对策略三四、积极应对重点细节之一关注硬件设施与管理、监测关注硬件设施与管理、监测洁净间厂房（洁净车间、微生物实验室）生产设备检测设备工艺用水工艺用气空调系统关注评估（评价）和验证（确认）关注评估（评价）和验证（确认）生产能力评估检验能力评估生产不连续周期验证净化（环境、初始污染菌）验证（注意识别）末道清洗验证关键工序、特殊过程验证（包装、灭菌、焊接、预装、球囊成型、折装等）软件确认四、积极应对重点细节之二四、积极应对重点细节之二验证和确认验证和确认验证verification确认validation定义通过提供客观依据对规定要求得到满足的认可通过提供客观依据对预期用途或

40、应用要求得到满足的认可对象结果过程方法试验（通常）系统的方法（包括验证）结果证实被验证对象在某条件下符合要求证实该过程在某范围内持续符合要求数学比喻ax+b=my+n代入x、yy=f(x1+x2+x3+xn)*注意既不能不了解，也不要过度验证和确认关注灭菌控制与无菌检验关注灭菌控制与无菌检验灭菌参数控制检测控制菌片的控制培养基的控制（灵敏度验证）菌种的管理和传代微生物实验室管理关注环境交叉污染和产品初始污染菌控制关注环境交叉污染和产品初始污染菌控制 理解到位，有意识，有设施条件、有管理措施、有实施依据四、积极应对重点细节之三四、积极应对重点细节之四售后、反馈与追溯售后、反馈与追溯制度完善医疗器

41、械上市后的特点（质量跟踪、不良反应报告、忠告性通知、召回）再评价持续实施情况关注顾客反馈、统计分析、对风险控制与纠正预防的促进-追溯的措施产品识别码产品识别码序列号序列号厂商代码厂商代码贸易标识符贸易标识符有效期有效期条形码的利用-GSI条形码示例交验码交验码四、积极应对逐条分解、落实到人工作必须细化、分解、反复自查工作必须细化、分解、反复自查条款分解表：内容要求、回答要点、证据、负责存放部门、人员例如：条款内容 符合性描述 文件与记录负责（文件存放、管理）部门负责人企业是否有洁净室（区）区工艺卫生管理文件和记录，工艺卫生管理文件是否包含下列内容：设备清洁规定；工装模具清洁规定；工位器具清洁规

42、定；物料清洁规定；操作台、场地、墙壁、顶棚清洁规定；清洁工具的清洁及存放规定；洁净室（区）空气消毒规定；消毒剂选择、使用的管理规定。企业净化生产环境在万级车间进行，制定了相应的管理规定和维护规程，保证了洁净和卫生要求。工作环境控制程序 XXX管理、操作、维护规定XXX 使用(、配置、监测、消毒、清洗、更换、检查）记录XXX验证或确认报告生产部质量部综合办公室NNNMMMXXX记录与追溯：记录是证明你能保证产品合格、你的做法受控可追溯的依据；记录是证明你是依靠体系化管理的依据；记录是出现问题帮助你分析问题的依据（不知道怎么做出来的）；追溯是医疗器械的特殊性要求（一般情况植入性到单个，无菌类到批）

43、；l记录什么，怎么记录 汇总记录与原始记录 记录要一致（与规定表单一致、部门间一致、工序间一致）；记录如何修改，如何利于修改（正面理解，改1本or改N本），记录表单的设计很重要；留样也是一种记录；记录记录-检查的途径之一检查的途径之一四、积极应对检查途径现场：标识：标识：包括设备标识、计量标识、产品状态标识、原材料与成品标识、标签与说明书等等 作业文件的放置：作业文件的放置：误区必须放到桌面 原材料库房原材料库房：环境、管理制度、入库的依据 生产环境：生产环境：环境的符合性（认知温湿度、解析环境），设备的符合性 检测环境检测环境：来样、待检、检测进行中等 成品库房成品库房：环境、发货记录，如果

44、问你退货记录、质量投诉你如何回答？动态的现场：整洁、有序，专业化，例：整洁、有序，专业化，例：外包装箱进入车间、压差监测表显示、车间或传递窗的开闭、工艺制水车间、工艺用气现场现场-检查的途径之二检查的途径之二四、积极应对检查途径文件 内部程序文件与作业文件：内部程序文件与作业文件：是否完善、配套，无重大缺失 外部文件：外部文件：是否识别、完善，无重大缺失 文件是否有效：文件是否有效：受控章难点 研发文档的管理：研发文档的管理：产品安全性、有效性和体系有效性、安全性的源头 验证与确认报告 风险分析报告 再评价报告 是否存在设计变更及验证依据 评审记录文件文件-检查的途径之三检查的途径之三四、积极

45、应对检查途径四、积极应对薄弱之处l产品种类较多，对产品的净化、无菌、质量跟踪等医疗器械通用要求和相关标准、规定-不够熟悉、理解不全面，既有重视问题，也存在系统学习不足、归纳总结（纠正预防）不足l新员工了解不够、经验不足的问题l与日常工作结合不够的问题主线-梳理、学习、检查、提高A：质量部、生产部牵头GMP迎审专项方案，总体梳理、检查、整改及进度控制；B：部门以产品（已注册产品、待注册产品）为主线制定并提交部门GMP迎审方案、按实施细则条款梳理及进行整改的进度表；生产质量例会上通报进展；C：各部门每周要求不少于学习（GMP和程序文件、产品通用要求和专用要求）或交流讨论1-2次，每次不少于1个半小

46、时，需提供部门与个人学习记录、学习心得；D:系统、持续开展监督、自查、内审工作与生产督察、质量稽查、6S检查、安全检查、现场创新工程、流程再造工程等实际的结合E：质量部牵头以往内外审不合格案例培训等专项培训F：加大宣传，融入日常四、积极应对系统组织四、积极应对重学习、讲方法、监帮促以顾客为关注焦点领导作用全员参与与供方互利的关系过程方法管理的系统方法基于事实的决策方法持续改进重学习重学习讲方法讲方法监帮促监帮促质量控制质量控制采购控制采购控制生产过程控制生产过程控制售后控制售后控制人、环、机人、环、机检验监测检验监测工艺工艺质量跟踪质量跟踪顾客反馈顾客反馈过程检验过程检验产品终检产品终检关键工

47、序关键工序特殊过程特殊过程验证确认验证确认不合格品不合格品控制控制洁净控制洁净控制设备验证设备验证原材料原材料供方确认供方确认技术要求技术要求进货检验进货检验人员管理人员管理研发设计工程转化控制研发设计工程转化控制评价改进提高评价改进提高 PDCA结束语结束语体系框架目标体系框架目标监测与监督监测与监督（Measurement）人（人（Man）机（机（Machine）料（料（Material）法（法（Method）环（环（Enviornment）全面质量管理（体系管理)-质量管理体系、风险管理体系、生产质量管理规范过程管理-全流程产品研发与工程转化阶段批量化生产阶段产品上市后阶段结束语-全员、全面、全流程控制体系GMP诚信，优质，科学，创新结束语-建设“又快又强”型公司 2011年质量目标1科学管理，培养企业质量文化，保障生产质量规范（GMP）实施与质量体系运行有效衔接，持续提高质量管理水平。2定型产品一次交验合格率达到96%以上，稳步提高产品流通合格率。3顾客反馈意见处理满意率达到100%。4继续开展产品海外注册与认证，取得3个以上产品CE证书，加强已认证产品后续生产保障与质量控制工作。5积极提升公司精益制造能力，IPO项目产品批产一次交验合格率90%以上。6加强平台搭建与沟通交流工作，促进乐普总公司与各子公司营销、研发、生产、质量等资源共享。谢谢大家！