人工合成抗菌药ppt课件.ppt
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1、人工合成抗菌药ppt课件 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望人工合成抗菌药人工合成抗菌药 喹诺酮类药物喹诺酮类药物 磺胺类药物磺胺类药物 其他合成抗菌药物其他合成抗菌药物2一、磺胺类药物一、磺胺类药物(一)发展概述一)发展概述 发现发现 百浪多息(百浪多息(Prontosil)-杜马克(杜马克(Domagk)1932年发现年发现3磺胺类药物和甲氧苄啶磺胺类药物和甲氧苄啶 最早出现的人工合成抗菌药最早出现的人工合成抗菌药 甲氧苄啶的增效作用甲氧苄啶的增效
2、作用磺胺(磺胺(Sulfanilamide)4 抗菌谱:抗菌谱:广谱抑菌药物广谱抑菌药物(多数(多数G+、G-菌)菌)敏感敏感:溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎菌、淋球:溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎菌、淋球 菌、流感嗜血杆菌、鼠疫杆菌(链霉素首选)菌、流感嗜血杆菌、鼠疫杆菌(链霉素首选)次敏次敏:G-杆菌:大肠、痢疾、变形、布鲁、流感、杆菌:大肠、痢疾、变形、布鲁、流感、伤寒(伤寒(SMZ)、绿脓()、绿脓(SML、SD-Ag)沙眼衣原体沙眼衣原体 疟原虫(疟原虫(SDM)无效无效:立克次体、螺旋体、支原体、病毒:立克次体、螺旋体、支原体、病毒抗菌作用抗菌作用5抗菌机制抗菌机制磺胺类药物能否与
3、甲氧苄啶合用?能磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用?能增强抗菌作用增强抗菌作用 抑菌抑菌-杀菌杀菌 扩大抗菌谱扩大抗菌谱 延缓耐药性延缓耐药性6耐药性耐药性基因突变或质粒介导基因突变或质粒介导 合成过量合成过量PABA 二氢碟酸合成酶的改变二氢碟酸合成酶的改变 降低通透性降低通透性 代谢途径改变,利用外源叶酸代谢途径改变,利用外源叶酸同类有交叉耐药同类有交叉耐药 异类无交叉耐药异类无交叉耐药7体内过程体内过程 肠道易吸收类肠道易吸收类 迅速、完全迅速、完全吸收吸收 肠道难吸收类不易吸收肠道难吸收类不易吸收分布广泛,血浆蛋白结合率分布广泛,血浆蛋白结合率25-95%,血脑屏障,血脑屏障,SD(血浆蛋白
4、结合率低)为流脑首选(血浆蛋白结合率低)为流脑首选。胎盘屏障,乳汁。胎盘屏障,乳汁肝脏代谢,游离氨基乙酰化,抗菌活性消失,在尿中的溶肝脏代谢,游离氨基乙酰化,抗菌活性消失,在尿中的溶 解度较低,易在肾小管洗出结晶。解度较低,易在肾小管洗出结晶。肾脏排泄肾脏排泄8不良反应不良反应1.1.肾损害肾损害 代谢产物在尿中浓度较高,溶解度较低,易在尿中代谢产物在尿中浓度较高,溶解度较低,易在尿中 沉积,并析出结晶。沉积,并析出结晶。防治措施防治措施:服等量服等量NaHCO3NaHCO3,以增加溶解度,以增加溶解度 多饮水,加速排泄多饮水,加速排泄9不良反应不良反应2.2.过敏反应过敏反应,药疹、药热,药
5、疹、药热 ,偶见剥脱性皮炎和多形性红,偶见剥脱性皮炎和多形性红斑磺胺类。过敏者禁用。斑磺胺类。过敏者禁用。103.血液系统反应血液系统反应 首先粒细胞减少、血小板首先粒细胞减少、血小板,再障。,再障。缺缺G-6-PD可致溶血性贫血可致溶血性贫血4.其它其它 有有CNS反应,肝脏损害,消化系统反应,肝脏损害,消化系统 新生儿、早产儿、孕妇、哺乳期妇女慎用新生儿、早产儿、孕妇、哺乳期妇女慎用不良反应不良反应11常用药物及临床应用常用药物及临床应用1.全身性感染全身性感染 短效短效 磺胺异恶唑磺胺异恶唑(SIZ),乙酰化率低,尿路感染,乙酰化率低,尿路感染 长效长效 磺胺多辛(磺胺多辛(SDM)疟原
6、虫疟原虫 中效中效 磺胺嘧啶磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑和磺胺甲恶唑(SMZ)SD 防治流脑首选(脑膜炎球菌),诺卡菌病,防治流脑首选(脑膜炎球菌),诺卡菌病,弓形虫病(与乙胺嘧啶合用),鼠疫,注意肾损害弓形虫病(与乙胺嘧啶合用),鼠疫,注意肾损害,双嘧啶片双嘧啶片 SMZ 伤寒,泌尿道、呼吸道和消化道感染伤寒,泌尿道、呼吸道和消化道感染 与甲氧苄啶合用(与甲氧苄啶合用(5:1):复方新诺明):复方新诺明/百炎净百炎净12甲氧苄啶甲氧苄啶 抗菌谱:与抗菌谱:与SMZ相似相似 抗菌活性:比抗菌活性:比SMZ强强20100倍倍 体内过程:吸收好,分布广,脑脊液体内过程:吸收好,分布广,脑脊液 不良
7、反应:小不良反应:小 耐药性:单独应用易产生耐药性:单独应用易产生 复方新诺明复方新诺明 协同抗菌作用:抗菌活性,抗菌谱,耐药性协同抗菌作用:抗菌活性,抗菌谱,耐药性 应用:伤寒,泌尿道、呼吸道和消化道感染应用:伤寒,泌尿道、呼吸道和消化道感染常用药物及临床应用常用药物及临床应用132.肠道感染肠道感染 柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶(sulfasalazine,SASP)抗炎、抗菌、免疫抑制,治疗溃疡性结肠炎抗炎、抗菌、免疫抑制,治疗溃疡性结肠炎3.局部用药局部用药 磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆和磺胺米隆(SML)烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染 磺胺醋酰磺胺醋酰(SA
8、)无刺激性、穿透力强,治疗眼疾无刺激性、穿透力强,治疗眼疾常用药物及临床应用常用药物及临床应用14广谱抑菌药广谱抑菌药优点:优点:1、抗菌谱较广、抗菌谱较广2、某些感染有显效:流脑(、某些感染有显效:流脑(SD)、鼠疫、伤寒。)、鼠疫、伤寒。与与TMP合用(磺胺甲恶唑合用(磺胺甲恶唑TMP 5:1)3、疗效较好,使用方便(口服制剂),性质稳定,、疗效较好,使用方便(口服制剂),性质稳定,便宜便宜缺点:缺点:1、不良反应较多:肾损害,过敏、不良反应较多:肾损害,过敏2、抗菌活性不高,易耐药且存在交叉耐药性、抗菌活性不高,易耐药且存在交叉耐药性15 一、概述一、概述l喹诺酮类抗菌药含有喹诺酮类抗菌
9、药含有4-4-喹诺酮喹诺酮母核、人工合成。母核、人工合成。l优点优点:抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性 等。等。l已成为目前治疗感染性疾病的主要药物,尤其第三代喹已成为目前治疗感染性疾病的主要药物,尤其第三代喹诺酮类药物(诺酮类药物(氟喹诺酮类氟喹诺酮类)。)。16【发展概况与分代】【发展概况与分代】分代分代 代表药代表药 第一代第一代(1962-1969)萘啶酸萘啶酸(nalidixic acid)第二代第二代(1969-1979)吡哌酸吡哌酸(pi
10、pemidic acid,PPA)第三代第三代(1980-1996)诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin)(氟喹诺酮类氟喹诺酮类)第四代第四代(1997-)莫西沙星莫西沙星(moxifloxacin)(新型氟喹诺酮类新型氟喹诺酮类)17 分代分代 药动学药动学 安全性安全性 抗菌活性抗菌活性 抗菌谱抗菌谱 应用应用第第1代代 差差 小小 中等中等 窄窄 泌尿系感染泌尿系感染 (G-,除铜绿除铜绿)第第2代代 较差较差 较小较小 中等中等 扩大扩大 泌尿系、肠道感染泌尿系、肠道感染 (G-,铜绿铜绿,部分部分G+)第第3代代 良好良好 较大较大 较强较强 广谱广谱 敏感菌所致各种感染敏感菌所
11、致各种感染 (G-,G+,支支,衣衣,军军,分枝分枝,部分厌氧菌部分厌氧菌)第第4代代 良好良好 大大 强强 广谱广谱 敏感菌所致各种感染敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支支,衣衣,军军,分枝分枝,厌氧菌厌氧菌)药动学特性包括:口服药动学特性包括:口服F,药物血浓和组织中浓度,药物血浓和组织中浓度,t1/2各代喹诺酮类药物的主要特性各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势发展趋势18主要机制:主要机制:抑制细菌抑制细菌DNA回旋酶回旋酶(对对G-菌菌)和和 拓扑异构酶拓扑异构酶(对对G+菌菌),干扰细菌干扰细菌DNA复制,杀灭细菌。复制,杀灭细菌。(1)DNA回旋酶回旋酶(gyrase)(2)拓扑
12、异构酶拓扑异构酶(topoisomerase)IV 抗菌机制抗菌机制19 DNA回旋酶的作用回旋酶的作用lDNA复制、转录、重组与修复均要求复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状为负超螺旋状l在在DNA复制和转录时复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋,导致正负超螺旋结构必须先解旋,导致正超螺旋状超螺旋状DNA形成。形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋回旋酶的功能在于使正超螺旋状状DNA恢复负超螺旋结构。恢复负超螺旋结构。l细菌细菌DNA回旋酶为四聚体回旋酶为四聚体(A2B2),作用于正超螺旋:,作用于正超螺旋:A亚基亚基切断后侧双链切断后侧双链(开口活性开口活性,nicking ac
13、tivity)B亚基亚基介导介导ATP水解供能、前侧双链后移水解供能、前侧双链后移 A亚基亚基封闭切口封闭切口(封口活性封口活性,closing activity)l最终使正超螺旋变为负超螺旋。最终使正超螺旋变为负超螺旋。20切断后侧双链切断后侧双链在前侧封闭切口在前侧封闭切口DNA回旋酶回旋酶正超螺旋正超螺旋DNA负超螺旋负超螺旋DNAQuinolones Quinolones p喹诺酮类抑制喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶回旋酶切口活性切口活性与与封口活性封口活性。DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点21p哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶,而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶,喹诺酮类仅在很高浓度才
14、能将其抑制,故喹诺酮类对细菌的选择性高,而对人体的不良反应少。问 题喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制?22l拓扑异构酶拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体四聚体C2E2)为解链酶,可为解链酶,可在在 DNA 复制时将环连的子代复制时将环连的子代DNA解环连解环连解环连解环连拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV拓扑异构酶的作用23解环连解环连拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV()Quinolones Quinolones 喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制p喹诺酮类喹诺酮类抑制抑制拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV的解环连的解环连活性活性阻碍细菌阻碍细菌DNA复制复制细菌死亡。细菌死亡。24耐
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