最新微生物制药-其他抗生素PPT课件.ppt
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1、微生物制药微生物制药-其他抗生素其他抗生素第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素概述:概述:氨氨 基基 糖糖 苷苷(aminoglycosidesaminoglycosides)又又 称称 氨氨 基基 环环 醇醇(aminocyclitolsaminocyclitols),是是分分子子中中含含有有氨氨基基糖糖并并与与氨氨基基环环醇醇及及其其他他氨氨基基糖糖或或中中性性糖糖以以糖糖苷苷键键相相连连接接的的一一类类广广谱谱抗抗生生素素。由由于于含含有有多多个个氨氨基基和和许许多多羟羟基基,故故这这类类物物质质有较好的有较好的水溶性水溶性,且水溶液呈,且水溶液呈碱性碱性。这这类类抗抗生生素素对对
2、革革兰兰氏氏阳阳性性和和阴阴性性细细菌菌以以及及抗抗酸酸菌菌都都有有杀菌作用,但对杀菌作用,但对厌氧菌无效厌氧菌无效。氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素口口服服不不吸吸收收,胃胃肠肠道道外外给给药药后后经经肾肾、尿排泄。尿排泄。这这类类抗抗生生素素有有较较强强的的肾肾毒毒性性与与耳耳神神经经毒毒性性,故故婴婴幼幼儿儿忌用忌用。第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素/链霉素的生物合成链霉素的生物合成(三)三)第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素/链霉素的生物合成链霉素的生物合成(四)四)氨基糖苷抗生素的生产氨基糖苷抗生素的生产链霉素的生产链霉素的生产v生产菌种:灰色链霉菌(生产菌种:灰色
3、链霉菌(StreptomycesStreptomyces griseusgriseus)v培培养养基基:碳碳-能能源源葡葡萄萄糖糖;氮氮源源豆豆饼饼粉粉;其其它它磷磷酸酸盐、微量元素盐、微量元素v发发酵酵:控控制制磷磷酸酸盐盐浓浓度度维维持持一一定定的的糖糖代代谢谢速速度度并并减减少少链链霉霉素素磷磷酸酸酯酯生生成成;控控制制葡葡萄萄糖糖浓浓度度减减少少甘甘露露糖糖苷苷链链霉霉素素生生成成;补料补料葡萄糖,氨,硫酸铵葡萄糖,氨,硫酸铵v提提取取:发发酵酵液液酸酸化化过过滤滤EDTAEDTA络络合合色色素素离离子子交交换换浓浓缩缩脱脱色色盐盐酸酸链链霉霉素素-氯氯化化钙钙复复合合物物离离子子交交
4、换换提提纯纯硫硫酸酸链链霉霉素素工工业业盐盐无无菌菌过过滤滤浓浓缩缩干干燥燥链链霉霉素素硫硫酸酸盐盐无无菌菌注注射粉射粉v硫酸链霉素硫酸链霉素催化加氢催化加氢双氢链霉素双氢链霉素第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素的主要临床应用氨基糖苷抗生素的主要临床应用应用类型应用类型品种品种抗结核抗结核链霉素,卡那霉素链霉素,卡那霉素抗一般抗一般G(+)G(+)和和G G()菌菌卡那霉素卡那霉素B B,核糖霉素,异帕米星,核糖霉素,异帕米星*,阿斯米星,阿斯米星抗铜绿假单孢菌抗铜绿假单孢菌 (绿脓杆菌绿脓杆菌)庆大米星,小诺米星,妥布霉素,地贝卡星,阿米卡星庆大米星,小诺米星,妥布霉素
5、,地贝卡星,阿米卡星*,紫苏米星,奈替米星,衣替米星,紫苏米星,奈替米星,衣替米星抗抗MRSAMRSA阿贝卡星阿贝卡星抗淋病球菌抗淋病球菌大观霉素大观霉素口服或外用口服或外用新霉素新霉素*对庆大米星耐药菌有效对庆大米星耐药菌有效第一节第一节 氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素第二节第二节 大环内酯抗生素大环内酯抗生素v大大环环内内酯酯抗抗生生素素(MacrolidesMacrolides)是是由由作作为为配配糖糖体体(aglyconeaglycone)的的多多元元环环内内酯酯与与脱脱氧氧糖糖、氨氨基基糖糖或或甲甲基基化化糖糖以以糖糖苷苷键键相相联联接的一类抗菌化合物总称。接的一类抗菌化合物总称。v这
6、这类类化化合合物物通通过过与与细细菌菌核核蛋蛋白白体体50S50S亚亚基基的的23S 23S rRNArRNA结结合合,抑抑制制肽肽酰酰基基转转移移酶酶,从从而而导导致致对对革革兰兰氏氏阳阳性性、阴阴性性细细菌菌、枝原体及衣原体都有很好的抗菌活性,属于抑菌型抗生素。枝原体及衣原体都有很好的抗菌活性,属于抑菌型抗生素。v大大环环内内酯酯抗抗生生素素的的脂脂肪肪酸酸酯酯对对胃胃酸酸稳稳定定,并并能能改改善善在在肠肠道道内的吸收,提高口服给药后的血药浓度。内的吸收,提高口服给药后的血药浓度。v这这类类抗抗生生素素的的毒毒副副作作用用较较低低,主主要要有有过过敏敏、消消化化道道障障碍碍和和肝肝障障碍碍
7、等等,但但红红霉霉素素的的代代谢谢产产物物对对位位于于肝肝微微体体上上的的药药物物代代谢谢酶酶细细胞胞色色素素P450-3A4P450-3A4有有抑抑制制作作用用,从从而而增增强强其其肝肝脏脏副作用。副作用。v大环内酯抗生素之间有交叉耐药性大环内酯抗生素之间有交叉耐药性概述概述天然大环内酯抗生素天然大环内酯抗生素第二节第二节 大环内酯抗生素大环内酯抗生素化学类型化学类型抗生素名称抗生素名称 产生菌产生菌 发现年发现年1414元环元环红霉素红霉素(erythromycin)(erythromycin)Sccharopolyspora erythraeaSccharopolyspora eryth
8、raea 19521952竹桃霉素竹桃霉素(oleandomycin)(oleandomycin)Streptomyces antibioticusStreptomyces antibioticus 195419541616元环元环北里霉素北里霉素(kitasamycin)*(kitasamycin)*S.kitasatoensisS.kitasatoensis 19531953交沙霉素交沙霉素(josamycin)*(josamycin)*S.narboensisS.narboensis subsp.subsp.josamyceticusjosamyceticus 19571957麦迪霉素麦
9、迪霉素(midecamycin)(midecamycin)S.mycarofaciensS.mycarofaciens 19711971螺旋霉素螺旋霉素(spiramycin)(spiramycin)S.ambofaciensS.ambofaciens 19541954*又称柱晶白霉素,简称白霉素又称柱晶白霉素,简称白霉素(leucomycinleucomycin),有,有A A1 1、A A3939、A A1313等多组分;等多组分;*又称白霉素又称白霉素A A3 3(leucomycin A(leucomycin A3 3)。第二节第二节 大环内酯抗生素大环内酯抗生素半合成大环内酯抗生素半
10、合成大环内酯抗生素化学类型化学类型抗生素名称抗生素名称 来源来源 发现年发现年1414元环元环克拉霉素克拉霉素(clarithromycin)(clarithromycin)红霉素红霉素 19811981罗红霉素罗红霉素(roxithromycin)(roxithromycin)红霉素红霉素19811981地红霉素地红霉素(dirithromycin)(dirithromycin)红霉素红霉素19771977氟红霉素氟红霉素(florithromycin)(florithromycin)红霉素红霉素三乙酰竹桃霉素三乙酰竹桃霉素(troleandomycin)(troleandomycin)竹桃
11、霉素竹桃霉素195819581515员环员环 阿齐霉素阿齐霉素(azithromycin)(azithromycin)红霉素红霉素198219821616员环员环 罗他霉素罗他霉素 (rokitamycin(rokitamycin,丙酰白霉素,丙酰白霉素)白霉素白霉素19791979三冈霉素三冈霉素(miokamycin)(miokamycin)麦迪霉素麦迪霉素 19741974乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)(acetylspiramycin)螺旋霉素螺旋霉素 19701970特点特点抗菌谱:抗菌谱:较窄较窄天然:抗菌谱略广于青霉素,主要作用于天然:抗菌谱略广于青
12、霉素,主要作用于需氧需氧G G+菌及菌及G G-菌等菌等半合成:抗菌谱扩大,对某些半合成:抗菌谱扩大,对某些G G-菌如流感菌如流感杆菌、卡他莫拉菌等有效;增强对厌氧菌、杆菌、卡他莫拉菌等有效;增强对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和支原体等的作用支原体等的作用作用机制作用机制抑菌剂抑菌剂 与细菌核糖体与细菌核糖体50S50S亚单位的亚单位的23S-rRNA23S-rRNA的特殊靶位的特殊靶位及某些核糖体蛋白质结合,通过阻断转肽作用并干及某些核糖体蛋白质结合,通过阻断转肽作用并干扰扰mRNAmRNA位移,选择性位移,选择性抑制细菌蛋白质合成,抑制细
13、菌蛋白质合成,对哺乳对哺乳动物核糖体无影响。动物核糖体无影响。半合成:穿透细胞膜及抑制流出泵功能较强,半合成:穿透细胞膜及抑制流出泵功能较强,能增强粒细胞对金葡菌吞噬作用。克拉霉素破坏支能增强粒细胞对金葡菌吞噬作用。克拉霉素破坏支原体胞壁层,影响胞浆膜完整,产生溶菌作用原体胞壁层,影响胞浆膜完整,产生溶菌作用治疗军团菌、支原体及衣原体细胞内感染基础。治疗军团菌、支原体及衣原体细胞内感染基础。体内过程体内过程 天然大环内酯类药代动力学特点:天然大环内酯类药代动力学特点:碱性抗生素,不耐酸,服用其肠衣片或酯化物碱性抗生素,不耐酸,服用其肠衣片或酯化物血中药物浓度低,组织中浓度相对较高血中药物浓度低
14、,组织中浓度相对较高经胆汁排泄经胆汁排泄血浆血浆t t1/21/2不够长,多在不够长,多在2 h2 h内内治疗尿路感染常需碱化尿液治疗尿路感染常需碱化尿液半合成大环内酯类药代动力学特点:半合成大环内酯类药代动力学特点:n对胃酸稳定,口服生物利用度高对胃酸稳定,口服生物利用度高n血液、体液及组织细胞内药物浓度高,(罗红血液、体液及组织细胞内药物浓度高,(罗红霉素血药浓度最高)霉素血药浓度最高)n血浆血浆t t1/21/2长(阿奇霉素长(阿奇霉素t t1/21/2可达可达48 h48 h)n治疗尿路感染不必碱化尿液治疗尿路感染不必碱化尿液 临床应用临床应用用于耐青霉素和对青霉素过敏的金葡菌感染用于
15、耐青霉素和对青霉素过敏的金葡菌感染治疗衣原体及支原体感染治疗衣原体及支原体感染治疗军团菌病,白喉,百日咳等治疗军团菌病,白喉,百日咳等 多数还有其他作用,如免疫抑制作用多数还有其他作用,如免疫抑制作用不良反应不良反应n胃肠道反应,半合成的胃肠反应轻微胃肠道反应,半合成的胃肠反应轻微n耳毒性:耳毒性:4.0 4.0 g/dg/d,耳聋,前庭功能受损,耳聋,前庭功能受损,老年及肾功能不良者慎用老年及肾功能不良者慎用n心脏毒性:心脏毒性:LQTSLQTS,静滴过快时易发生,静滴过快时易发生n肝损害:胆汁淤积,肝功能不良者禁用红肝损害:胆汁淤积,肝功能不良者禁用红霉素霉素n变态反应变态反应n局部刺激:
16、不宜肌内注射,静滴引起静脉局部刺激:不宜肌内注射,静滴引起静脉炎炎 慢!慢!红霉素(红霉素(Erythromycin)抗菌谱类似青霉素,耐药菌株较多抗菌谱类似青霉素,耐药菌株较多不耐酸,口服制剂为肠溶片不耐酸,口服制剂为肠溶片能扩散入前列腺,聚积在肝脏和巨噬细胞,脑膜能扩散入前列腺,聚积在肝脏和巨噬细胞,脑膜有炎症时,可进入脑脊液有炎症时,可进入脑脊液抑制肝药酶活性,影响多种药物氧化过程抑制肝药酶活性,影响多种药物氧化过程首选首选用于军团病、白喉带菌者、支原体肺炎、沙用于军团病、白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症
17、或肠炎,妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体败血症或肠炎,妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药感染的一线药阿奇霉素(阿奇霉素(azithromycin)半半合合成成抗抗生生素素,抗抗菌菌谱谱广广,抗抗菌菌活活性性强强,对对某某些些细细菌菌有有杀杀菌菌作作用用,对对G+菌菌,G-菌菌、厌厌氧氧菌菌、支支原原体体、衣衣原原体体、螺螺旋旋体体、弓弓形形体体等等作作用用强强,对对肺肺炎炎支支原原体体的作用是大环内酯类中最强的的作用是大环内酯类中最强的组织穿透力强,组织穿透力强,t1/2可达可达35-48 h用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染肝功能不良者
18、,孕妇及哺乳妇女慎用,过敏者禁用肝功能不良者,孕妇及哺乳妇女慎用,过敏者禁用交沙霉素(交沙霉素(josamycin)抗菌谱和抗菌作用与红霉素相似,对抗菌谱和抗菌作用与红霉素相似,对G+菌和厌菌和厌氧菌有较好抗菌作用氧菌有较好抗菌作用用于支原体肺炎及敏感菌所致呼吸道感染、皮用于支原体肺炎及敏感菌所致呼吸道感染、皮肤、软组织感染肤、软组织感染有消化道反应,对肝脏几乎无影响有消化道反应,对肝脏几乎无影响吞服,吞服,以免嚼碎后药物被胃酸破坏以免嚼碎后药物被胃酸破坏乙酰螺旋霉素(乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)耐酸,体内转变成具有抗菌活性的螺旋霉素耐酸,体内转变成具有抗菌活性的螺旋霉素抗
19、菌谱与红霉素相似,体内抗菌活性强抗菌谱与红霉素相似,体内抗菌活性强胆汁,尿液、支气管分泌物、肺组织及前列腺中胆汁,尿液、支气管分泌物、肺组织及前列腺中药物浓度高,可透过胎盘药物浓度高,可透过胎盘用于呼吸道和皮肤、软组织感染,亦可用于军团用于呼吸道和皮肤、软组织感染,亦可用于军团菌病、弓形体病菌病、弓形体病罗红霉素(罗红霉素(roxithromycin,罗力得),罗力得)抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似,对肺炎支原抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似,对肺炎支原体、衣原体作用较强体、衣原体作用较强血药浓度是大环内酯类中最高血药浓度是大环内酯类中最高用于敏感菌所致急性呼吸系统感染,五官科感用于敏感菌所致急性呼
20、吸系统感染,五官科感染及儿科各种感染,也用于支原体肺炎,衣原染及儿科各种感染,也用于支原体肺炎,衣原体引起的泌尿道感染等体引起的泌尿道感染等克拉霉素(克拉霉素(clarithromycin)罗罗红红霉霉素素甲甲基基衍衍生生物物,抗抗菌菌谱谱相相似似,对对需需氧氧G+球球菌、嗜肺军团菌,肺炎衣原体抗菌活性最强菌、嗜肺军团菌,肺炎衣原体抗菌活性最强血药浓度与血药浓度与t1/2具有剂量依赖性,无给药蓄积具有剂量依赖性,无给药蓄积临临床床适适应应证证同同罗罗红红霉霉素素,对对衣衣原原体体或或不不明明原原因因的的非非淋淋球球菌菌性性尿尿道道炎炎、阴阴道道炎炎有有良良好好疗疗效效,可可防防治治幽门螺杆菌感
21、染,治疗消化性溃疡幽门螺杆菌感染,治疗消化性溃疡不良反应少,耐受性好不良反应少,耐受性好第二节第二节 大环内酯抗生素大环内酯抗生素化学结构化学结构红霉素红霉素,克拉霉素克拉霉素,罗红霉素罗红霉素,氟红霉素氟红霉素 红霉素A 克拉霉素 罗红霉素 氟红霉素 R1 H CH3 H HR2 O O NOCH2O(CH2)2OCH3 OR3 H H H F化学结构化学结构阿奇霉素阿奇霉素第二节第二节 大环内酯抗生素大环内酯抗生素化学结构化学结构地红霉素地红霉素第二节第二节 大环内酯抗生素大环内酯抗生素R1 R2 R3 北里霉素A5 COCH3 COCH2CH(CH3)2 H 丙酰北里霉素A5 COCH3
22、 COCH2CH(CH3)2 COCH2CH3 交沙霉素 COCH3 COCH2CH2CH3 H 麦迪霉素 COCH2CH3 COCH2CH3 H 化学结构化学结构北里霉素北里霉素、交沙霉素交沙霉素与与麦迪霉素麦迪霉素第二节第二节 大环内酯抗生素大环内酯抗生素化学结构化学结构螺旋霉素螺旋霉素与与乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素第二节第二节 大环内酯抗生素大环内酯抗生素R1=COCH3或或COCH2CH3 R2=H(螺旋霉素螺旋霉素)或或 COCH3(乙乙酰酰螺旋霉素螺旋霉素)红霉素的发酵生产红霉素的发酵生产第二节第二节 大环内酯抗生素大环内酯抗生素v产生菌:红色糖多孢菌产生菌:红色糖多孢菌(Sacch
23、aropolyspora erythraea)v菌种选育:重组和表达透明颤菌菌种选育:重组和表达透明颤菌(Vitreoscilla sp.)血红蛋白血红蛋白(VHB)基因的工程菌可减少氧的需要,大幅度提高红霉素发酵产基因的工程菌可减少氧的需要,大幅度提高红霉素发酵产量。量。v发酵培养基:碳源发酵培养基:碳源淀粉,蔗糖,葡萄糖,植物油;氮源淀粉,蔗糖,葡萄糖,植物油;氮源豆饼粉,花生饼粉,棉籽饼粉,硫酸铵;前体豆饼粉,花生饼粉,棉籽饼粉,硫酸铵;前体丙酸或丙醇;丙酸或丙醇;无机盐无机盐磷酸盐,硫酸镁等。磷酸盐,硫酸镁等。v发酵过程控制:碳发酵过程控制:碳/氮比,磷酸根和氨氮浓度,前体浓度氮比,磷
24、酸根和氨氮浓度,前体浓度通通过流加方法控制。过流加方法控制。v红霉素的提取:溶剂萃取法红霉素的提取:溶剂萃取法发酵滤液发酵滤液调节调节pH 9.810.2 醋酸丁酯萃取醋酸丁酯萃取pH 4.04.2缓冲液反萃缓冲液反萃调节调节pH 9.810.2醋醋酸丁酯二次萃取酸丁酯二次萃取冷却至冷却至5加入丙酮结晶加入丙酮结晶过滤过滤干燥干燥红霉素成品。红霉素成品。第三节第三节 四环素类抗生素四环素类抗生素v四四环环素素类类抗抗生生素素(Tetracyclines)是是分分子子中中含含有有四四个个骈骈联联环环(其其中中一一个个是是苯苯环环)并并带带有有黄黄颜颜色色的的一一类类广广谱谱抗抗生生素素的的总总称
25、称,对对各各种种G(+)细细菌菌、除除铜铜绿绿色色假假单单胞胞菌菌以以外外的的G()细细菌菌、螺螺旋旋体体、支支原原体体、立立克克次次氏氏体体和衣原体都有很好的抗菌活性。和衣原体都有很好的抗菌活性。v这这类类抗抗生生素素可可与与敏敏感感菌菌的的70S核核蛋蛋白白体体的的30S亚亚基基结结合合,从从而而抑抑制制其其蛋白质合成。蛋白质合成。v长长期期使使用用四四环环素素类类抗抗生生素素容容易易诱诱发发细细菌菌产产生生抗抗药药性性,目目前前绝绝大大多多数数大大肠肠杆杆菌菌和和痢痢疾疾杆杆菌菌,半半数数以以上上的的金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌、肺肺炎炎球球菌菌、链链球球菌菌等等均均呈呈现现抗抗药药性性
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