最新心肌代谢与心力衰竭_柯元南PPT课件.ppt

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1、心肌代谢与心力衰竭心肌代谢与心力衰竭_ _柯柯元南元南正常心肌能量代谢特点正常心肌能量代谢特点n n心肌的收缩和舒张均需要能量；心肌的收缩和舒张均需要能量；n n心脏可将储存在心脏可将储存在脂肪酸脂肪酸和和葡萄糖葡萄糖中的化学中的化学能转化为肌原纤维中肌动蛋白能转化为肌原纤维中肌动蛋白-肌球蛋白相肌球蛋白相互作用的机械能；互作用的机械能；n n这一过程由三部分组成：这一过程由三部分组成：（1 1）底物的利用）底物的利用 （2 2）线粒体呼吸链产生能量（）线粒体呼吸链产生能量（ATPATP）（3 3）ATPATP的转运和利用的转运和利用葡萄糖代谢葡萄糖代谢消耗同样的氧葡萄糖氧化产生消耗同样的氧葡

2、萄糖氧化产生ATPATP较较FFAFFA氧化高氧化高12%12%（1 1个个O O2 2产生产生6.3-7.56.3-7.5个个ATPATP）在缺血状态下糖酵解成为在缺血状态下糖酵解成为ATPATP主要来源，糖有氧氧化减少主要来源，糖有氧氧化减少产生更多乳酸产生更多乳酸脂肪酸氧化与葡萄糖氧化互相抑制脂肪酸氧化与葡萄糖氧化互相抑制在缺氧时恢复葡萄糖的有氧氧化在缺氧时恢复葡萄糖的有氧氧化,是是产生更多产生更多ATP,ATP,减少酸中毒的关键减少酸中毒的关键FFA：游离脂肪酸线粒体呼吸链产生能量线粒体呼吸链产生能量n n在在线粒体线粒体中，三羧酸循环产生的电子通过中，三羧酸循环产生的电子通过呼吸链复

3、合物转移到氧上，产生跨线粒体呼吸链复合物转移到氧上，产生跨线粒体膜质子电化学梯度，驱动膜质子电化学梯度，驱动F1F0ATPF1F0ATP合成酶，合成酶，使使ADPADP磷酸化，产生磷酸化，产生ATPATP。ATPATP的转运和利用的转运和利用n nATP ATP 中的高能磷酸键与肌酸结合，形成磷中的高能磷酸键与肌酸结合，形成磷酸肌酸（酸肌酸（CPCP）和）和ADPADP；n n磷酸肌酸由线粒体弥散至肌原纤维，在肌磷酸肌酸由线粒体弥散至肌原纤维，在肌酸激酶催化下，重新释放出酸激酶催化下，重新释放出ATPATP，用作心肌，用作心肌收缩和舒张的能量。收缩和舒张的能量。ATP+肌酸肌酸CPADP肌酸肌

4、酸P*肌酸池肌酸池肌纤维肌纤维ATPATP肌酸肌酸脂肪酸氧化和葡萄糖氧化的脂肪酸氧化和葡萄糖氧化的相互调节相互调节n n脂肪酸氧化代谢增加可抑制葡萄糖氧化：脂肪酸氧化代谢增加可抑制葡萄糖氧化：脂肪酸氧化代谢增加可抑制葡萄糖氧化：脂肪酸氧化代谢增加可抑制葡萄糖氧化：（1 1 1 1）FFAFFAFFAFFA代谢增强可使心肌细胞柠檬酸含量增加，代谢增强可使心肌细胞柠檬酸含量增加，代谢增强可使心肌细胞柠檬酸含量增加，代谢增强可使心肌细胞柠檬酸含量增加，后后后后 者可抑制磷酸果糖激酶（者可抑制磷酸果糖激酶（者可抑制磷酸果糖激酶（者可抑制磷酸果糖激酶（PFKPFKPFKPFK）活性；）活性；）活性；）活

5、性；（2 2 2 2）FFAFFAFFAFFA代谢可增加线粒体中乙酰辅酶代谢可增加线粒体中乙酰辅酶代谢可增加线粒体中乙酰辅酶代谢可增加线粒体中乙酰辅酶A A A A和还原型辅和还原型辅和还原型辅和还原型辅酶酶酶酶I I I I（NADHNADHNADHNADH）水平，抑制丙酮酸脱氢酶（）水平，抑制丙酮酸脱氢酶（）水平，抑制丙酮酸脱氢酶（）水平，抑制丙酮酸脱氢酶（PDHPDHPDHPDH）的）的）的）的活性，进而抑制葡萄糖酵解。活性，进而抑制葡萄糖酵解。活性，进而抑制葡萄糖酵解。活性，进而抑制葡萄糖酵解。n n反之，葡萄糖或乳酸增加，或胰岛素水平增加，反之，葡萄糖或乳酸增加，或胰岛素水平增加，反

6、之，葡萄糖或乳酸增加，或胰岛素水平增加，反之，葡萄糖或乳酸增加，或胰岛素水平增加，可促进乙酰辅酶可促进乙酰辅酶可促进乙酰辅酶可促进乙酰辅酶A A A A 合成，刺激丙二酰辅酶合成，刺激丙二酰辅酶合成，刺激丙二酰辅酶合成，刺激丙二酰辅酶A A A A生成，生成，生成，生成，从而抑制脂肪酸氧化。从而抑制脂肪酸氧化。从而抑制脂肪酸氧化。从而抑制脂肪酸氧化。缺血心肌的能量代谢缺血心肌的能量代谢n n轻度缺血轻度缺血：心肌细胞的能量代谢无明显改：心肌细胞的能量代谢无明显改变；变；n n中度缺血中度缺血：心肌细胞的醣酵解加速，：心肌细胞的醣酵解加速，FFAFFA的的氧化增强，葡萄糖的氧化磷酸化过程受到氧化

7、增强，葡萄糖的氧化磷酸化过程受到抑制；抑制；n n重度缺血（或无血流）：重度缺血（或无血流）：FFAFFA和葡萄糖的氧和葡萄糖的氧化均受到抑制，葡萄糖酵解提供的少量化均受到抑制，葡萄糖酵解提供的少量ATPATP成为维持心肌细胞存活的唯一来源。成为维持心肌细胞存活的唯一来源。中中重度缺血时能量代谢特点重度缺血时能量代谢特点n n中重度缺血时，中重度缺血时，葡萄糖氧化磷酸化与无氧葡萄糖氧化磷酸化与无氧酵解不匹配酵解不匹配,(,(前者受到抑制前者受到抑制,而后者加速而后者加速)；n nFFAFFA氧化增强氧化增强，导致，导致FFAFFA堆积，细胞内酸中堆积，细胞内酸中毒，导致心肌细胞损伤或死亡。毒，

8、导致心肌细胞损伤或死亡。FFA 衍生物积聚衍生物积聚酸中毒酸中毒Ca2+过载过载细胞膜细胞膜损伤损伤失耦联失耦联失耦联失耦联Tani&Neely,1989Pierce&Czubryt,1995心肌缺血时：心肌缺血时：FFAFFA供能耗氧过多会加重细胞供能耗氧过多会加重细胞损伤损伤Corr et al.,1984Whitmer et al.,1978心衰时的能量代谢特点心衰时的能量代谢特点n n心衰的主要病理变化是心衰的主要病理变化是心室重构和心肌纤心室重构和心肌纤维化；维化；n n心室重构使单位重量心肌的毛细血管数目心室重构使单位重量心肌的毛细血管数目减少，氧弥散距离增大，减少，氧弥散距离增大

9、，心肌缺氧心肌缺氧；n n衰竭心肌中衰竭心肌中ATPATP酶的活性降低酶的活性降低20-30%20-30%，使心，使心肌能量利用发生障碍，因而心肌收缩力减肌能量利用发生障碍，因而心肌收缩力减弱。弱。心衰时底物的利用心衰时底物的利用n n心衰早期：心衰早期：FFAFFA利用在心衰早期无改变，或利用在心衰早期无改变，或轻度增加，轻度增加，葡萄糖利用增加；葡萄糖利用增加；n n重度心衰：重度心衰：FFAFFA利用显著减少利用显著减少，此外重度心，此外重度心衰可产生胰岛素抵抗，衰可产生胰岛素抵抗，葡萄糖的利用也会葡萄糖的利用也会减少。减少。心衰时的氧化磷酸化过程心衰时的氧化磷酸化过程n n心衰时氧化磷

10、酸化过程受损：心衰时氧化磷酸化过程受损：（1 1）心衰时可能存在线粒体结构异常；）心衰时可能存在线粒体结构异常；（2 2）心衰时电子转运链复合物活性和）心衰时电子转运链复合物活性和ATPATP产产生均降低或减少。生均降低或减少。氧化磷酸化过程受损导致能量产生减少！氧化磷酸化过程受损导致能量产生减少！心衰时高能磷酸盐的代谢心衰时高能磷酸盐的代谢n n严重心衰时，心肌严重心衰时，心肌ATPATP水平可能下降水平可能下降30-40%30-40%；n n磷酸肌酸（磷酸肌酸（CPCP）水平和总肌酸水平可下降）水平和总肌酸水平可下降30-70%30-70%；n n肌酸转运体功能下调；肌酸转运体功能下调；n

11、 n高能磷酸化合物减少和肌酸激酶系统活性高能磷酸化合物减少和肌酸激酶系统活性降低，可导致转运至肌原纤维的能量减少，降低，可导致转运至肌原纤维的能量减少，最终最终导致心肌收缩储备降低。导致心肌收缩储备降低。心衰治疗的新思路心衰治疗的新思路n n改善心肌的能量代谢可能是心衰治疗的新思路：改善心肌的能量代谢可能是心衰治疗的新思路：改善心肌的能量代谢可能是心衰治疗的新思路：改善心肌的能量代谢可能是心衰治疗的新思路：n n（1 1 1 1）适当抑制比较耗氧的）适当抑制比较耗氧的）适当抑制比较耗氧的）适当抑制比较耗氧的FFAFFAFFAFFA的氧化，增加葡萄的氧化，增加葡萄的氧化，增加葡萄的氧化，增加葡萄

12、糖氧化，提高心肌能量供应的效率，最终达到改糖氧化，提高心肌能量供应的效率，最终达到改糖氧化，提高心肌能量供应的效率，最终达到改糖氧化，提高心肌能量供应的效率，最终达到改善心肌对底物的利用，改善心脏的功能；善心肌对底物的利用，改善心脏的功能；善心肌对底物的利用，改善心脏的功能；善心肌对底物的利用，改善心脏的功能；n n（2 2 2 2）改善心肌的脂肪酸氧化过程；）改善心肌的脂肪酸氧化过程；）改善心肌的脂肪酸氧化过程；）改善心肌的脂肪酸氧化过程；n n（3 3 3 3）改善线粒体内电子转移和氧化磷酸化过程，）改善线粒体内电子转移和氧化磷酸化过程，）改善线粒体内电子转移和氧化磷酸化过程，）改善线粒体

13、内电子转移和氧化磷酸化过程，增加增加增加增加ATPATPATPATP合成；合成；合成；合成；n n（4 4 4 4）提供外源性磷酸肌酸，或醣酵解底物；）提供外源性磷酸肌酸，或醣酵解底物；）提供外源性磷酸肌酸，或醣酵解底物；）提供外源性磷酸肌酸，或醣酵解底物；n n（5 5 5 5）提供外源性高能磷酸盐。）提供外源性高能磷酸盐。）提供外源性高能磷酸盐。）提供外源性高能磷酸盐。ACE-In n众所周知，众所周知，ACE-IACE-I是治疗慢性心衰的基石，是治疗慢性心衰的基石，其主要机制是通过抑制心衰患者过高其主要机制是通过抑制心衰患者过高RAAS RAAS 活性，抑制心肌重构，阻断心衰的病理生活性

14、，抑制心肌重构，阻断心衰的病理生理过程。理过程。n nACE-IACE-I也可以直接或间接地改善心肌的能量也可以直接或间接地改善心肌的能量代谢，增加心肌高能磷酸化合物水平，并代谢，增加心肌高能磷酸化合物水平，并改善心肌细胞的线粒体的功能。改善心肌细胞的线粒体的功能。受体阻滞剂（受体阻滞剂（1 1）n n受体阻滞剂是治疗慢性心力衰竭主要药物受体阻滞剂是治疗慢性心力衰竭主要药物之一，它不仅可以改善心衰患者的临床症之一，它不仅可以改善心衰患者的临床症状，而且还可以改善心衰患者的预后，降状，而且还可以改善心衰患者的预后，降低死亡率。低死亡率。n n受体阻滞剂治疗心衰的机理？受体阻滞剂治疗心衰的机理？受

15、体阻滞剂（受体阻滞剂（2）n n心衰时心衰时FFA FFA 水平升高，水平升高，FFAFFA水平与心肌磷酸水平与心肌磷酸激酶激酶/ATP/ATP比值呈负相关，是心脏能量短缺比值呈负相关，是心脏能量短缺的标志。的标志。n n受体阻滞剂可以降低心肌耗氧，抑制儿受体阻滞剂可以降低心肌耗氧，抑制儿茶酚胺介导的脂肪组织分解和茶酚胺介导的脂肪组织分解和FFA FFA 释放。释放。n n受体阻滞剂可以降低胰岛素的敏感性，受体阻滞剂可以降低胰岛素的敏感性，增加增加心肌心肌对乳酸的摄取。对乳酸的摄取。受体阻滞剂治疗心衰的获益可能来自受体阻滞剂治疗心衰的获益可能来自它对心肌代谢的影响！它对心肌代谢的影响！曲美他嗪

16、曲美他嗪n n抑制脂肪酸抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，优化氧化，增加葡萄糖氧化，优化心肌能量供应，使心肌能量提供更有效率；心肌能量供应，使心肌能量提供更有效率；n n可以减轻细胞内酸中毒；可以减轻细胞内酸中毒；n n减少细胞内钙离子超载；减少细胞内钙离子超载；n n增加细胞膜磷脂的合成。增加细胞膜磷脂的合成。Kantor Pf.Lucien A.Kozak R.Lopaschuk G.D.The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucos

17、e oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase.Circ Res.(2000)86:580-588Lopaschuk G.D.Optimizing cardiac energy metabolism:how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated?Coron Artery Dis(2001)12(suppl 1)s8-s11 曲美他嗪减少缺血心肌损伤，保护心肌曲美他嗪减少缺血心肌损伤，保护心肌曲美他嗪胶囊

18、曲美他嗪胶囊DiNapoli P,Taccardi AA,Barsotti A.Heart 2005;91:161-165长期服用曲美他嗪可以显著改善左心室功能长期服用曲美他嗪可以显著改善左心室功能长期服用曲美他嗪可以显著改善左心室功能长期服用曲美他嗪可以显著改善左心室功能实验研究：实验研究：6161名患有严重缺血性心脏病名患有严重缺血性心脏病 的冠心病患者的冠心病患者(LVEF40%)(LVEF40%)。曲美他嗪合并常规药物治疗曲美他嗪合并常规药物治疗 1818个月。个月。超声检测左心室功能。超声检测左心室功能。n=61 *P0.001*左心室功能不左心室功能不 全全 曲美他嗪显著改善左心室

19、功能曲美他嗪显著改善左心室功能曲美他嗪显著改善左心室功能曲美他嗪显著改善左心室功能Di Napoli P et al.J Cardiovasc Pharmacol.2007;50:585-589.*n=61*P0.001评价服用曲美他嗪评价服用曲美他嗪4 4年，对于改善严重心肌缺血和左心室功能不全的疗效。年，对于改善严重心肌缺血和左心室功能不全的疗效。左心室功能不左心室功能不 全全曲美他嗪显著改善运动功能曲美他嗪显著改善运动功能368.7138.8363.2 133.5440.2138.98.432.38.672.49.392.5*P0.01运动持续时间运动持续时间 总作功总作功METRef:

20、Szwed H,Cardiovasc Drugs Ther.1999;13:217-222*糖尿病冠心糖尿病冠心 病病W-1W0W4秒秒周周Bonello L et al.Heart 2007;93:703707.doi:10.1136/hrt.2006.107524结论：结论：1 1、PCIPCI术前口服负荷剂量曲美他嗪术前口服负荷剂量曲美他嗪60mg60mg能够显著降低肌钙蛋白水平，能够显著降低肌钙蛋白水平，减少术中缺血心肌损伤，提供心脏保护；减少术中缺血心肌损伤，提供心脏保护；2 2、口服负荷剂量曲美他嗪、口服负荷剂量曲美他嗪60mg60mg耐受性良好耐受性良好肌钙蛋白水平肌钙蛋白水平*

21、-67%*P0.01急性口服负荷剂量曲美他嗪减少急性口服负荷剂量曲美他嗪减少PCIPCI术中术中缺血心肌损伤缺血心肌损伤P CIP CI曲美他嗪组：术前一周口服曲美他嗪20mg tid，手术当天术前30分钟 60mg负荷剂量，术后服用曲美他嗪20mg tid 4周；同时 手术常规用药对照组：手术常规用药PCI4week1week20mgtid一周一周 20mgtid 4周周对照组对照组试验设计试验设计曲美他嗪曲美他嗪(N=54)(N=47)心绞痛发作心绞痛发作心电图改变心电图改变cTnICK-MBECHO检查指标：检查指标：术后术后24h注：术后注：术后6个月行二维超声心肌应变个月行二维超声心

22、肌应变PCIPCI国内最新研究国内最新研究术前术前30min60mg负荷剂量负荷剂量陈韵岱等，中华内科杂志陈韵岱等，中华内科杂志2010,49（6）：）：473-476曲美他嗪显著改善术中心绞痛症状曲美他嗪显著改善术中心绞痛症状PCIPCI国内最新研究国内最新研究研究指标研究指标研究指标研究指标曲美他嗪组曲美他嗪组曲美他嗪组曲美他嗪组空白对照组空白对照组空白对照组空白对照组P PNN%NN%术中心绞术中心绞术中心绞术中心绞痛发生痛发生痛发生痛发生0 00 0121225.5325.530.00.0001001陈韵岱,赵立坤等.曲美他嗪对冠状动脉介入治疗患者的心脏保护作用.中华内科杂志,2010

23、.6(49)6,473-476曲美他嗪显著减少曲美他嗪显著减少PCIPCI术中的缺血心肌术中的缺血心肌损伤损伤PCIPCI国内最新研究国内最新研究陈韵岱,赵立坤等.曲美他嗪对冠状动脉介入治疗患者的心脏保护作用.中华内科杂志,2010.6(49)6,473-476曲美他嗪显著改善术中心肌缺血曲美他嗪显著改善术中心肌缺血P=0.0002术中术中ST段压低段压低PCIPCI国内最新研究国内最新研究陈韵岱,赵立坤等.曲美他嗪对冠状动脉介入治疗患者的心脏保护作用.中华内科杂志,2010.6(49)6,473-476术后服用曲美他嗪显著改善左心功能曲美他嗪组与对照组在不同时间点测得LVEF值LVEF(%)

24、P0.0001P=0.18PCIPCI国内最新研究国内最新研究基线 术后4W对照组基线 术后4W曲美他嗪组 陈韵岱,赵立坤等.曲美他嗪对冠状动脉介入治疗患者的心脏保护作用.中华内科杂志,2010.6(49)6,473-476其他改善心肌能量代谢的药物（其他改善心肌能量代谢的药物（1 1）n n雷诺嗪：抑制雷诺嗪：抑制FFAFFA的的氧化，优化心肌能量氧化，优化心肌能量代谢。代谢。n nEtmoxirEtmoxir：抑制肉碱丙酰转移酶（：抑制肉碱丙酰转移酶（CPT1CPT1）。）。n nMethylpalmoxiraMethylpalmoxira：抑制：抑制CPT1CPT1。其他改善心肌能量代谢

25、的药物（其他改善心肌能量代谢的药物（2 2）n n左卡尼丁：主要用于扩张性心肌病。左卡尼丁：主要用于扩张性心肌病。n n左卡尼丁是脂肪酸代谢必需的辅助因子，左卡尼丁是脂肪酸代谢必需的辅助因子，可将堆积的乙酰辅酶可将堆积的乙酰辅酶A A转入线粒体，促进心转入线粒体，促进心肌内由无氧酵解为主重新回到以脂肪酸氧肌内由无氧酵解为主重新回到以脂肪酸氧化为主，使细胞内的能量代谢恢复正常。化为主，使细胞内的能量代谢恢复正常。n n同时左卡尼丁可减少同时左卡尼丁可减少FFAFFA、长链脂酰、长链脂酰L-L-卡尼卡尼丁等有害物质在心肌细胞内堆积，预防和丁等有害物质在心肌细胞内堆积，预防和减轻心肌损伤。减轻心肌损

26、伤。其他改善心肌能量代谢的药物（其他改善心肌能量代谢的药物（3 3）n n辅酶辅酶Q10Q10：辅酶辅酶Q10Q10作为电子传递的载体在氧化磷作为电子传递的载体在氧化磷酸化中发挥作用，参与酸化中发挥作用，参与ATPATP的合成。的合成。其他改善心肌能量代谢的药物（其他改善心肌能量代谢的药物（4）n n磷酸肌酸（磷酸肌酸（CPCP）：）：n n是心肌代谢中的主要功能物质，可作用于是心肌代谢中的主要功能物质，可作用于心肌能量代谢的多个位点，提供能量，它心肌能量代谢的多个位点，提供能量，它在能量的运输、储存和分配中起重要作用。在能量的运输、储存和分配中起重要作用。其他改善心肌能量代谢的药物（其他改善

27、心肌能量代谢的药物（5 5）n n磷酸果糖（磷酸果糖（FDPFDP）：）：磷酸果糖是醣酵解的中间产物，在各磷酸果糖是醣酵解的中间产物，在各种缺氧状况下，外源性提供醣酵解反应的种缺氧状况下，外源性提供醣酵解反应的底物，在一定程度上可以增加底物，在一定程度上可以增加ATPATP的产量。的产量。其他改善心肌能量代谢的药物（其他改善心肌能量代谢的药物（6 6）n n环磷腺苷葡胺、环磷腺苷葡胺、cAMPcAMP依赖性正性肌力药物依赖性正性肌力药物（如米力农、多巴酚丁胺等）（如米力农、多巴酚丁胺等）n n外源性提供外源性提供ATPATP，直接或间接激活一系列蛋，直接或间接激活一系列蛋白激酶，促进钙内流，增

28、强磷酸化作用。白激酶，促进钙内流，增强磷酸化作用。n n这类药物只能短期使用，可以改善症状，这类药物只能短期使用，可以改善症状，已有证据证明长期使用可以增加死亡率。已有证据证明长期使用可以增加死亡率。其他改善心肌能量代谢的药物（其他改善心肌能量代谢的药物（7 7）n n参麦注射液：人参皂甙通过抑制心肌细胞参麦注射液：人参皂甙通过抑制心肌细胞膜膜Na-K-ATPNa-K-ATP酶活性，改善心肌的能量代谢，酶活性，改善心肌的能量代谢，增加心肌收缩力。麦冬可以稳定心肌细胞增加心肌收缩力。麦冬可以稳定心肌细胞膜，减少线粒体肿胀和乳酸脱氢酶、肌酸膜，减少线粒体肿胀和乳酸脱氢酶、肌酸磷酸激酶的释放，加速损

29、伤心肌细胞磷酸激酶的释放，加速损伤心肌细胞DNADNA复复制的蛋白合成，有利于损伤修复，增加缺制的蛋白合成，有利于损伤修复，增加缺血心肌的能源储备。血心肌的能源储备。n n黄芪：改善心肌能量代谢。黄芪：改善心肌能量代谢。总总结结n n心衰时存在明显的心肌代谢改变，心衰时存在明显的心肌代谢改变，因此调因此调控心肌能量代谢可能是心力衰竭治疗的控心肌能量代谢可能是心力衰竭治疗的新新靶点靶点，有很大的研究前景；，有很大的研究前景；n n针对心肌代谢各个环节的药物大多可以改针对心肌代谢各个环节的药物大多可以改善心衰的临床症状，但是除了善心衰的临床症状，但是除了ACE-I和和受受体阻滞剂外，体阻滞剂外，是否能够改善患者的预后，是否能够改善患者的预后，目前还缺少目前还缺少循证证据循证证据。谢谢 谢谢！结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！48