新版注射液风险评估报告.doc

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1、XXXX注射液风险评估报告文件编号：REP.04.1102.0012012年12月报 告 批 准QA主管：年 月 日QC主管：年 月 日制剂车间主任：年 月 日生产部经理：年 月 日工程部经理：年 月 日质量总监：年 月 日质量受权人：年 月 日副总经理：年 月 日1 基本内容1.1 目的对XXXX注射液生产过程的所有工序进行风险评估分析，确认各生产工序的相关潜在风险及应采取的控制措施，以最大限度地降低各种风险，确保将影响产品质量的各种风险控制在可接受的范围内。1.2 范围本报告适用于XXXX注射液所有生产工序及所涉及的关键设施设备的风险评估。生产工序包括：安瓿清洗、药液配制、灌封、灭菌、灯检

2、、包装等；主要工艺设备包括：配料罐、洗瓶机、灌装机、灭菌器、灯捡台、包装设备等；关键设施包括：纯化水系统、注射用水系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统、空调系统等。1.3 职责以下部门/人员作为风险评估小组成员，参与完成风险评估工作并批准风险评估报告。质量部(QA)作为风险评估的日常管理部门，负责此次风险评估的组织工作。质量部(QC)参与风险评估的实施，按要求完成相关工作。生产部、制剂车间参与风险评估的实施，按要求完成相关工作。工程部参与风险评估的实施，按要求完成相关工作。质量受权人参与风险评估的实施，按要求完成相关工作。2 程序与结果2.1 风险管理流程风险管理流程如下：1、风险识别：系统地运用信

3、息来辨别危险因素，这些信息可能包括历史数据、理论分析、意见等。确定事件并启动质量风险管理，收集背景信息并确定质量风险管理项目小组人员及资源配置。2、风险分析：在项目策划和设计开发时，对项目进行风险分析，风险分析的评估和结果应记录在风险管理文档中。3、风险控制：根据风险可接收准则，判断每个危害的风险，是否达到可接受水平，在风险评价中可以使用风险评价表，对需要降低的风险或消除的风险，应进行风险控制。风险控制措施及其实施、验证、评价、分析结果须记录在风险管理文档中。4、风险降低：确定风险降低的方法。当风险超过可接受的水平时，风险管理将致力于减少或避免风险。包括采取行动来降低风险的严重性或风险发生的可

4、能性。5、风险接受：确定可接受的风险的最低限度。对于一些类型的伤害，甚至最好的质量风险控制措施也未必能全部消除风险，在这些情况下，可以认为已应用了恰当的质量风险管理策略，并将质量风险降低到了可接受（参数范围、标准）的水平。6、风险沟通：确保风险管理过程中，将适当的信息，包括风险控制结果、残余风险、新引入的风险、CAPA结果、变更结果等相关信息告知风险关系人，以便风险关系人进行消除预防风险。风险沟通的方法：口头报告和书面报告。一般情况下对产品质量影响不大的风险，可用口头沟通方式进行。进入风险评估环节的风险都需要用正式的书面报告方式进行沟通。7、风险回顾：风险管理过程的结果应结合新的知识与经验进行

5、回顾。质量风险的过程启动后，应持续应用在任何可能影响初始质量风险管理决策的条件。风险管理应是动态的质量管理过程，根据风险控制项目及水平在必要时进行回顾，审核的频率取决于风险水平。2.2 风险评估方法本次风险评估所用的方法遵循 FMEA（失效模式与影响分析）技术，对XXXX生产过程各工序、主要生产设备和关键设施进行风险分析。a. 根据对潜在的风险进行全面分析的结果之后，给出判断风险的危害程度，并记录在风险评价表中。危害程度分为高、中、低，分别以3、2、1为统计标准。如下表：分级风险的严重性标示H很高的危害性，引起严重的不良反应，或导致死亡3M存在一定的危害性，有潜在的不良反应，但不会导致严重的不

6、良反应的发生2L严重程度属一般水平，危害性不显著1b. 根据危害程度级别确定进一步分析原因或进行控制。并确定危害发生的可能性和发生的频率，频率的发生分为三个级别，如下表：分级发生的可能性和频率标示H发生的可能性很高3M发生的可能性一般2L发生的可能性很低1c. 在风险可能发生的危害程度和风险发生的频率的基础上，评估现行的相关控制措施是否能够很好的发现风险，并根据可能发现和控制的程度进行分级，并记录在风险评价表中。方法如下：分级可发现性标示L十分容易发现，很高的发现率1M较容易发现2H很难发现，很低的发现率3d. 根据优先指数=危害程度发生频率可发现程度，确定风险优先等级，等级指数分为高、中、低

7、，分别用H、M、L表示。等级划分情况如下：当风险优先指数为H，即为H9；当风险优先指数为M，即为3M9；当风险优先指数为L，即为1L3。e. 根据已经确定的风险优先等级，设定在H级以下，则视为可接受的风险，如果在H级，则需要做出相应的措施进行风险控制，把风险降到可接受的M级及以下。f. 评估风险常用的工具，包括便利工具和统计支持工具。便利工具：主要用来理解过程，设想危害源情形，确定可能的原因和关键控制点，但不会对风险进行分级，包括流程图、检查表、过程图、因果分析图（鱼刺图）和头脑风暴等。统计支持工具：应用这些工具分析数据来确定数据组的显著特征，包括控制表、实验设计、帕雷托图、过程分析。2.3

8、风险评估结果在以下章节中，运用表格进行风险分析，表格中每一列的含义和填写规定如下：第一栏 风险分析项目编号第二栏 工艺步骤 确定和风险相关的工艺步骤第三栏 潜在风险 工艺步骤所带来的风险第四栏 结果或危害 工艺步骤所带来的风险所导致的结果或危害第五栏 危害性（S）第六栏 原因 提供考虑风险的理由 第七栏 发生的可能性（P）第八栏 现行控制 描述当前所采取的控制措施第九栏 可发现性（D）第十栏 风险级数第十一栏 风险是否可接受 判断当前所存在的风险是否可接受第十二栏 降低风险的措施 描述采取进一步降低风险的措施表一：人流物流进入风险评估表序号工艺步骤潜在风险结果或危害S原因P现行控制DRPR风险

9、是否可接受采取进一步降低风险的措施1人流进入洁净车间未经批准的人员进入车间，未进行正确更衣来自于外部环境的活性粒子及非活性粒子污染环境3进入控制设计不当，不符合SOP，缺乏培训1控制人员进入，外来人员经批准方可进入SOP培训到位1L是N/A2物流进入洁净车间非预期物料进入车间物料未按SOP规定进入车间物料包装的污染导 致厂房与产品污染3进入控制设计不当，不符合SOP缺乏培训1物料进入控制SOP培训到位1L是N/A表二：纯化水系统风险评估表序号工艺步骤潜在风险结果或危害S原因P现行控制DRPR风险是否可接受采取进一步降低风险的措施1调节pH装置PH调节液流速不稳定纯化水不合格2操作不当1在线监控

10、PH值1L是N/A2二级反渗透系统长菌微生物限度超标2设备维护不当1每天运行30分钟1L是N/A3中间水箱清洁问题长菌2维护不当1EDI自动控制1L是N/A4EDI处理去离子效果下降电阻率降低1设备故障或维护不当1在线监控电阻率1L是N/A5纯水箱（储罐）长菌微生物限度超标3维护不当1每周检查微生物限度，每三个月换一次呼吸器滤芯及每月清洁消毒。1L是N/A6循环泵压力不够水流速度不够2设备故障1在线流速控制1L是N/A7循环回水（循环管道）长菌微生物限度超标3维护不当1每周检查微生物限度。 2是当达到微生物警戒水平或纠偏水平时及时进行调查和处理。表三：注射用水系统风险评估表序号工艺步骤潜在风险

11、结果或危害S原因P现行控制DRPR风险是否可接受采取进一步降低风险的措施1多效蒸馏水机蒸发器纯化水泄漏注射用水不合格3设备故障1定期维护1L是在线TOC监控2注射用水贮罐长菌微生物、细菌内毒素超标3维护不当1每周检查微生物、细菌内毒素，每三个月更换次呼吸器滤芯及每月清洁消毒2M是当达到微生物警戒水平或纠偏水平时及时进行调查和处理。3循环泵压力不够水流速度不够3设备故障1在线流速控制1L是N/A4换热器加热能力不够注射水温度达不到70度3维护不当、蒸汽供应不足1温度表在线监控1L是N/A5循环回水（循环管道）长菌微生物限度、细菌内毒素超标3维护不当1每周检查微生物限度，细菌内毒素。2是当达到微生

12、物警戒水平或纠偏水平时及时进行调查和处理。表四：空调系统风险评估表序号工艺步骤潜在风险结果或危害S原因P现行控制DRPR风险是否可接受采取进一步降低风险的措施1空气质量所供应的空气质量不当颗粒引起的产品污染，车间微生物污染3高效过滤器安装不当1每月监控尘粒、微生物2M是安装或更换时做检漏测试2风量风量不当，空气不流通区域换气次数减少污染产品2高效过滤器堵塞造成压差平衡问题，进/排风阀调节错误 1每月监控风速2M是N/A3房间温度温度超出所设定的值舒适环境缺失2高效过滤器堵塞造成换气次数下降1生产过程每天记录两次1L是N/A4房间湿度湿度超出范围舒适环境缺失1高效过滤器堵塞造成换气次数下降1生产

13、过程每天记录两次1L是N/A5消毒消毒不彻底微生物污染3消毒周期不恰当消毒方法不当1每周至少进行2次臭氧消毒。每天按SOP对洁净区进行消毒。2是N/A表五：压缩空气风险评估表序号工艺步骤潜在风险结果或危害S原因P现行控制DRPR风险是否可接受采取进一步降低风险的措施1压缩空气质量尘粒及微生物污染产品污染2系统运行出现故障1关键使用点前安装阻截颗粒及微生物的过滤器；至少每2个月更换滤芯并测试完整性。2M是N/A2设计使用非无油压缩机油含量超出规格， 产品污染3制备系统设计不当1安装自动除油过滤器2M是N/A3压力压力不足安瓿瓶内的水吹不干1制备系统设计能力不足1控制系统安装仪表2L是N/A表六：

14、洗瓶工序风险评估表序号工艺步骤潜在风险结果或危害S原因P现行控制DRPR风险是否可接受采取进一步降低风险的措施1安瓿超声波清洗机未根据清洁SOP进行清洗安瓿清洗不干净，影响产品质量3未遵循SOP操作1至少每小时1次，检查清洗后的安瓿是否存在可见异物。2M是N/A2参数调整不当安瓿清洗不干净，影响产品质量3未遵循SOP操作1使用控制系统调整设备，控制一些参数，目视2M是N/A3安瓿未完全浸入超声波水中，安瓿位置错误安瓿清洗不干净，影响产品质量2未遵循SOP操作1按照SOP进行操作1L是N/A4安瓿杀菌干燥机隧道高效过滤器泄漏存在颗粒，污染产品，影响产品质量2设备老化1SOP规定每月至少监测一次3

15、M是N/A5灭菌温度、时间达不到工艺要求灭菌不彻底3不当的设备操作1温度设定285，最低温度不低于250。2M是N/A6隧道烘箱温度不均一影响产品质量3不当的设备操作1通过控制系统，在线监控1L是N/A表七：配制工序风险评估表序号工艺步骤潜在风险结果或危害S原因P现行控制DRPR风险是否可接受采取进一步降低风险的措施1称量、投料原料称量、投料操作不规范或未遵 循顺序粉尘、颗粒污染环境，影响产品质量2人员未遵循SOP操作1按SOP操作1L是N/A2配方不当，产品不合格3人员未遵循SOP操作1岗位操作人复称、QA复核1L是N/A3药液配制不当的操作参数（时间、温度、pH 值等）成品不符合质量参数3

16、人员未遵循SOP操作1控制系统在批记录中记录步骤及关键参数1L是N/A4药液过滤过滤器达不到过滤效果影响产品质量2过滤器滤芯不适用，安装不到位1选择规定的材质，安装前检查孔径。 2M是N/A5容器具没洗干净可能会污染药品3未遵循SOP操作1清洁后目检，产前检查2M是更换品种时进行转产清洁并检测产品残留6配料罐、过滤系统清洁设备污染，交叉污染影响产品质量3未遵循清洁SOP1清洁后目检，产前检查2M是更换品种时进行转产清洁并检测产品残留7清洁时间设备未能在所建立时间前进行清洁产品残留于设备中，交叉污染，微生物滋生3未遵循清洁规程1生产完1小时内清洁1L是N/A表八：灌封工序风险评估表序号工艺步骤潜

17、在风险结果或危害S原因P现行控制DRPR风险是否可接受采取进一步降低风险的措施1灌封机破瓶污染产品3洗瓶机进瓶倒瓶、破瓶2人工剔除1M是N/A2装量差异产品超出规格1灌装系统不稳定1半小时检测一次2L是N/A3灌针对位不准污染产品2灌针定位不正确1目测1L是N/A4拉丝封口不严颗粒或微生物 污染溶液，外观质量不合格3火大小不均一、设备调整不到位1目测，调整设备1L是N/A5人员操作设备运行不正常，破瓶、卡瓶，人手进入A级区操作颗粒或 微生物污染药液3设备运行不正常，破瓶、卡瓶，人手进入A级区操作2调整设备，SOP到位、培训到位1M是停机维修6A级层流罩未开或泄露污染产品3高效泄漏，未开1每月检

18、测一次尘粒，产前检查是否开层流罩2M是N/A7灌装机、管道系统、容器具未遵循清洁顺序，清洁不干净交叉污染产品3未遵循清洁SOP1清洁后目检2M是N/A8生产完清洁污染、交叉污染影响产品质量3未遵循清洁规程1生产完1小时内清洁1L是N/A表九：灭菌工序风险评估表序号工艺步骤潜在风险结果或危害S原因P现行控制DRPR风险是否可接受采取进一步降低风险的措施1灭菌温度温度传感器准确度漂移，记录数据与真实值不符合记录的数据不能反映真实情况，灭菌不彻底3温度传感器失灵，线路干扰1自动控制与多通道记录仪1L是N/A2灭菌压力灭菌压力不符合影响产品质量3压力表传感器失灵1压力表定期校正2是N/A3未灭菌产品和

19、已灭菌产品区分产品混淆未灭菌产品流出3未遵循SOP操作1未灭菌产品存放灭菌前室，并挂牌标识1L是N/A4设备故障旋转失灵影响产品质量3变频器故障1系统维护1L是N/A5意外事件意外事件导致灭菌中断和数据丢失记录的数据不能反映真实情况，灭菌不彻底3温度传感器失灵，线路干扰1校验仪表、系统维护1L是若无充分的理由，该批产品应报废处理。表十：灯检工序风险评估表序号工艺步骤潜在风险结果或危害S原因P现行控制DRPR风险是否可接受采取进一步降低风险的措施1灯捡仪灯检台照度不够影响产品质量3设备简单落后，照度不足1每星期至少检测灯捡仪照度一次1L是N/A2不合格品与合格品混淆影响产品质量3操作人员没按SO

20、P执行1上锁管理1L是N/A3未能剔除，不合格品流入市场影响患者健康3灯检员视力不合格，视力疲劳、员工技术不够熟练1选择视力合格，责任心强的灯检员，加强岗前培训，班组长和QA现场抽检2M是N/A表十一：包装工序风险评估表序号工艺步骤潜在风险结果或危害S原因P现行控制DRPR风险是否可接受采取进一步降低风险的措施1印字信息（ 批号、有效期）不清晰或错误缺乏生产批次的可跟踪性3设备性能不当1批次生产前班组长和QA进行目检以确认批号及有效期1L是N/A2贴标标签信息不清晰影响产品质量2设备性能不当2目测1M是N/A3标签缺失影响产品质量3人为失误1自动剔除、目测1L是N/A4装盒使用其他产品的说明书

21、产品或说明书缺失产品标识不当缺乏病患所需信息，产品缺失3使用错误说明书，人为失误1包装操作开始时进行检查；包装过程中进行控制。1L是N/A5包装产品混批影响患者健康3人员未按SOP进行清场操作1严格按照SOP进行清场；清场情况经QA确认。1L是N/A3 结论本报告对XXXX注射液各工序的控制点进行风险评估。对所有已知的风险均采取了针对性措施：硬件方面从设计、安装杜绝风险的发生；软件方面通过文件规定、培训、检查监控来降低风险。所有工艺设备和设施是为消除、控制上述风险设计并建设的。所有生产设备和工艺都经过了验证，并规定了再验证周期。公司的管理团队有丰富的注射剂生产管理经验和专业技术知识，有能力控制各种偶发的质量风险，保证有质量风险的产品不流入市场，产品的质量风险是完全可以控制的。