克拉屈滨联合HAG方案治疗儿童复发难治AML.pdf

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1、 克拉屈滨联合 HAG 方案治疗儿童复发/难治急性髓系白血病的单臂，开放性，多中心临床研究 临床临床研究方案研究方案 版本号：第1版 版本日期：2020年7月21日 发起单位：中国医学科学院血液病研究所血液病医院 儿童血液病诊疗中心 负责人：竺晓凡 负责人签字： 临床研究参加单位及负责人：见附页 保密声明：保密声明：本方案中包含的所有信息的所有权归中国医学科学院血液病医院，仅提供给研究者、 合作研究者、伦理委员会和监督管理部门等相关机构审阅。在未得到中国医学科学院血液病医院书面批准的情况下，除在与可能参加本研究的受试者签署知情同意书时，向其做必要的解释外，严禁将任何信息告知与本研究无关的第三方

2、。 目录目录 摘要 . 3 一、背景 . 5 二、研究设计 . 7 三、研究人群 . 9 四、入组前检查和治疗反应评估 . 10 五、治疗计划 . 12 六、 统计学 . 16 七、质量控制（QC）和质量保证（QA） . 16 八、研究方案执行和知情同意书 . 16 九、研究病例的记录和保存. 17 十、保密性及研究结果发表. 17 十一、复发/难治 AML 治疗计划表 . 18 十二、复发/难治 AML 治疗方案流程图 . 19 十三、治疗相关不良事件分级表 . 22 版本日期：2020.7.21 版本号：1.1 第3页 摘要摘要 题目题目 克拉屈滨联合HAG方案治疗儿童复发/难治急性髓系白

3、血病的单臂，开放性，多中心临床研究 参加单位参加单位 中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心 安徽医科大学第二附属医院 大连市妇女儿童医疗中心 等 儿童AML工作组单位（具体见附页） 目的目的 1. 评价克拉屈滨联合 HAG 方案（C+HAG）治疗复发/难治儿童 AML 的疗效和安全性。 2. 结合临床及生物学指标， 探索哪部分患者可能从本方案中获益。 试验设计试验设计 单臂，开放性，多中心临床研究。 受试人群受试人群 年龄18 岁的 2 次标准剂量诱导治疗未获得 CR 或 CR 后复发急性髓系白血病患者。 样本量样本量 既往文献报道，应用脱氧腺苷类似物(除克拉屈滨)联合化疗方案治疗复发/

4、难治儿童 AML 的 CR 率约 20-64%不等。本研究选取历史对照的 CR 率为 64%，且预计该方案治疗 CR 率约75%，在双侧=0.05 的检验水准和 80%的检验效能下，预计失访率 10%，经计算得出需入组 157 例患者。此外,无进展生存期是本研究观察的次要结局之一，在双侧=0.05 水平下，为了有 80%的检验效能发现历史对照和本方案 2 年PFS(27% vs 40%),预计需要 62 个死亡或进展事件，假设招募期最长需要 1.5 年，则至少需要纳入 87 名患者。综上所述，本研究至少需要纳入 157 名患者。 治疗方案治疗方案 再诱导治疗方案（C+HAG） ：克拉屈滨（Cd

5、A） 5mg/d，d1-5； 高三尖杉酯碱 （HHT） 1mg/d， d1-14； 阿糖胞苷 （Ara-C） 10mg/ q12h d1-14 皮下注射；粒细胞刺激因子（G-CSF） 200ug/d（最大量：300ug/d） ，d1-14；三联鞘注（TIT） ：1 次。 版本日期：2020.7.21 版本号：1.1 第4页 治疗方案治疗方案 巩固方案： C+HAG（同再诱导治疗方案） 再诱导治疗后评估治疗反应， 如患儿获得 CR 则重复再诱导方案 1 次后尽快行 HSCT；如 PR/NR 则重复再诱导方案 1 次后如获得 CR 则尽快行造血干细胞移植（HSCT） ，如仍未获得 CR 则采用其他

6、治疗方案。暂无法进行移植的患儿则可行巩固方案1-3 疗程，治疗过程中应尽快进入 HSCT 流程。 主要终点主要终点 1. C+HAG 治疗 1 疗程后的完全缓解率。 次要终点次要终点 1. C+HAG 治疗 1 疗程后的 MRD 水平。 2. C+HAG 治疗 2 疗程后的完全缓解率及 MRD 水平。 3. 总生存期（OS）和无事件生存期(EFS)。 统计分析统计分析 统计分析将采用 SAS 9.4 统计分析软件进行计算。所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于 0.05 将被认为所检验的差别有统计意义。 预期预期研究研究进度进度 预计42个月完成。 版本日期：2020.7.21 版本号：

7、1.1 第5页 克拉屈滨联合 HAG 方案治疗儿童复发/难治急性髓系白血病的单臂，开放性，多中心临床研究 一、背景一、背景 急性髓系白血病 （AML） 是一组异质性血液肿瘤， 其特征为骨髓和/或其它组织髓系原始细胞克隆性扩增。 儿童 AML 发病率在所有儿童白血病中占 15%20%，全球儿童 AML 年发病率为 58 例/百万人。 尽管儿童急性髓系白血病（AML）的疗效不断提高，治疗后完全缓解（CR）率约 70%-80%、长期无病生存率约 40%-50%，但约 20%30%的 AML 患儿 2 次诱导治疗后仍未获得 CR， 获得 CR 的患儿约 30%在 3 年内发生复发。 复发/难治 AML

8、（R/R-AML）是治疗失败和影响生存的主要原因。 儿童 LR/R-AML 的诊断标准与成人复发/难治 AML 相同，具体如下：复发性AML 指 AML 患者获得 CR 后外周血再次出现白血病原始细胞或骨髓中原始细胞超过 5%而无其它原因 （如巩固治疗后骨髓恢复期） ， 或髓外复发； 难治性 AML 则包括经过标准方案治疗 2 个疗程无效的初治病例CR 后经过巩固强化治疗，12 个月内复发者12 个月后复发但经过常规化疗无效者2 次或多次复发者髓外白血病持续存在者。 研究发现 AML 复发/难治与肿瘤内细胞间的异质性和肿瘤的耐药有关，主要有以下几方面： AML 患者发病时即存在或获得了突变导致

9、药物耐药； 初诊时存在的次要克隆治疗后仍存在；前白血病干细胞池中发生克隆演化；少量白血病干细胞对化疗耐药，具有自我更新能力。有学者提出 AML 复发克隆演化主要有线状演化和树枝状演化两种模型： 线状演化是指白血病克隆在治疗过程中获得新的突变， 复发起源细胞为诊断时的主要克隆；树枝状演化是指在治疗过程中主要白血病克隆被清除、出现继发性克隆生长，复发的起源细胞为诊断时的亚克隆。 R/R-AML 患儿是目前儿童 AML 治疗的难点及重点之一。国际上多个协作组对R/R-AML给予不同的方案进行再诱导治疗， 其再诱导缓解率为20%76%不等，应用脱氧腺苷类似物(除克拉屈滨)联合化疗方案治疗复发/难治儿童

10、 AML 的 CR 率为 20-64%不等。BFM 一项 IB 期临床研究中引入了氯法拉宾治疗儿童复发/难治AML， 治疗总反应率为 68%， 但长期的效果并不理想 （EFS 为26.5%， OS 为 32.4%） ；而引入GO单抗后长期生存率仅为 18%， 其中未接受移植治疗的患儿长生存为零，移植的患儿长期生存率也只有 27%。因此，儿童复发/难治 AML 的疗效差，造血干细胞移植是目前唯一可治愈的方法，移植前的疾病状态对 R/R-AML 患儿的预版本日期：2020.7.21 版本号：1.1 第6页 后至关重要。 儿童 R/R-AML 国际上尚无公认的治疗方案。国内对 R/R-AML 患儿常

11、采用的再诱导治疗方案有：FLAG（氟达拉滨+阿糖胞苷+重组人粒细胞集落刺激因子） 、MAE/IAE（米托蒽醌/伊达比星+阿糖胞苷+依托泊苷） 、CAG（阿克拉霉素+阿糖胞苷+重组人粒细胞集落刺激因子）方案等再次缓解率分别为 45%、23.8%、21%，结果尚不尽如人意。对于成人 R/R-AML 的挽救性治疗，克拉屈滨联合阿糖胞苷+重组人粒细胞集落刺激因子方案（CLAG）治疗缓解率优于以上常用方案，治疗缓解率达 70%以上。上述这些方案中均包含阿糖胞苷，其对白血病细胞具有直接抑制作用。阿糖胞苷治疗剂量越大，渗入细胞核 DNA 剂量越大，细胞内阿糖胞苷浓度越高，对白血病细胞杀灭作用越强，但剂量限制

12、性毒性也随之增加。克拉屈滨和氟达拉滨均为核苷类似物，可抑制腺苷脱氨酶降解，增加细胞对阿糖胞苷摄取，使细胞内阿糖胞苷含量增加，进而增强阿糖胞苷的细胞毒性，达到抗肿瘤作用。此外，克拉屈滨还可通过改变白血病细胞线粒体膜电位，直接诱导白血病细胞凋亡。与氟达拉滨相比，克拉屈滨不仅可与阿糖胞苷相互作用，其本身亦具有抗白血病作用，尤其是对于预后差的急性单核细胞白血病。 成人 R/R-AML，国际和国内已有指南推荐，在再诱导治疗前完善分子表达谱的检测（包括 FLT3 突变） ，以帮助患者选择合适的临床试验，包括含克拉屈滨的CLAG M/I 方案为一线挽救化疗方案， HSCT 可作为 R/R-AML 患者 CR

13、2 后的挽救治疗。 我中心在 2015 年之后采用了克拉屈滨联合化疗作为再诱导治疗方案，治疗20 例 R/R-AML 患儿， 初步结果表明， 总反应率高于其他再诱导治疗方案 （80% VS 51%，P =0.036） 、CR 率显著高于其他再诱导治疗方案（75% VS 23%，P 0.0001） ，且安全性良好、 尚未观察到 SAE 及治疗相关死亡发生。 为了进一步验证该方案的疗效和安全性，拟开展多中心研究，本研究将采用克拉屈滨联合化疗对 R/R-AML患儿进行再诱导治疗， 并假设该方案可进一步提高 R/R-AML 患儿的缓解率， 待其获得二次完全缓解后行造血干细胞移植治疗。 版本日期：202

14、0.7.21 版本号：1.1 第7页 二、研究设计二、研究设计 （一）研究目的（一）研究目的： 1. 评价克拉屈滨联合 HAG 方案（C+HAG）治疗复发/难治儿童 AML 的疗效和安全性。 2. 结合临床及生物学指标，探索哪部分患者可能从本方案中获益。 （二）主要（二）主要疗效疗效指标指标： 1. C+HAG 治疗 1 疗程后的完全缓解率（CR+CRi） 。 （三）次要（三）次要疗效疗效指标指标： 1. C+HAG 治疗 1 疗程后的 MRD 水平。 2. C+HAG 治疗 2 疗程后的完全缓解率及 MRD 水平。 3. 总生存期（OS）和无事件生存期（EFS） 。 （四四）安全性指标安全性

15、指标 通过记录不良事件（根据治疗相关不良事件分级表进行评价，见第十二部分） 、实验室检查、生命体征、心电图记录以及体格检查等对本试验药物的安全性进行评价。主要包括血常规、尿常规、血生化、凝血功能、肝肾心功能、12 导联心电图（ECG） 、心脏彩超、腹部 B 超、感染相关标志物等指标。 （五五）研究方法及期限研究方法及期限 1. 试验设计：本研究为基于历史对照的开放,单臂,多中心的前瞻性研究。 2. 计划入组时间：2020 年 9 月2022 年 3 月。 3. 随访时间：随访至最后 1 例病人入组后 2 年。 4. 样本量设定：本研究选取历史对照的 CR 率为 64%，预计该方案治疗 CR率在

16、 75%，预计失访率 10%，计划入组 157 例患者。此外,无进展生存期是本研究观察的次要结局之一，在双侧=0.05 水平下，为了有 80%的版本日期：2020.7.21 版本号：1.1 第8页 检验效能发现历史对照和本方案 2 年 PFS(27% vs 40%),预计需要 62 个死亡或进展事件，假设招募期最长需要 1.5 年，则至少需要纳入 87 名患者。综上所述，本研究至少需要纳入 157 名患者。 版本日期：2020.7.21 版本号：1.1 第9页 三、三、研究人群研究人群 （一） 纳入标准： 患者必须符合以下所有标准： 1. 年龄18 岁； 2. 2 次标准剂量诱导治疗未获得 C

17、R 或 CR 后复发急性髓系白血病； 3. 理解研究程序且自愿签署书面知情同意。 （二） 排除标准： 患者若符合以下任何一种情况，将不得进入本研究： 1. 急性早幼粒细胞白血病、唐氏综合症相关急性髓系白血病、急性混合细胞性白血病； 2. 第二肿瘤、明确的 CML 急变； 3. 继发于免疫缺陷者。 （三） 退出方案标准 1. 患者或其监护人要求退出方案； 2. 主管医生认为本方案对病人不利并经所在中心项目负责人确认。 （四）知情同意书 所有患者均应签署知情同意书， 包括化疗同意书、 临床标本用于科研同意书等。 版本日期：2020.7.21 版本号：1.1 第10页 四、入组前检查和治疗反应评估四

18、、入组前检查和治疗反应评估 （一）入组前检查： 1. 全血像、外周血肿瘤细胞计数； 2. 心电图，头颅及胸部 CT，泌尿系、消化系及心脏彩超； 3. 肝、肾功能（尿酸） 、EKG 检查、血清铁蛋白、血清 LDH.、电解质、CMV-DNA 和EBV-DNA、肝炎三对半、凝血八项（DIC） ； 4. 骨髓涂片：细胞学和细胞组织化学； 5. 免疫分型，至少应该包括： （1）髓系：CD11b、CD13、CD14、CD15、CD33、CD41、CD61、CD64、CD65、CD71、GPA、cyMPO （2）B 系：CD10、CD19、TdT、cy、sIgM、CD20、cyCD22、CD22 、cyCD

19、79a （3）T 系：CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、TCR、TCR、cyCD3 （4）其它：CD34、HLA-DR、CD117、CD45 6. 细胞遗传学：包括染色体 G 带或 R 带分析以及 FISH 检查； 7. 分子生物学：包括融合基因及 AML 相关基因突变检测。融合基因阳性则需进行定量检测； 8. HLA 配型。 （二）病人体能状态评估ECOG 评分 0 1 2 3 4 完全正常，能够进行所有病前活动 不能进行较重体力活动，仅能进行较轻的体力活动 可以照顾自己，但是不能进行任何工作 仅能部分自理，每天超过50%的时间需要卧床或坐轮椅 不能自理。只能卧床或坐

20、轮椅 （三）治疗反应评估： 研究终点研究终点 定义定义 完全缓解（CR） 骨髓有核细胞比例基本正常，原始早期幼稚细胞（blasts）比例 5%且无髓外浸润，外周血象基本恢复（ANC1109/L，PLT80109/L） 。 外周血象未恢复的缓解（CRi） 骨髓有核细胞比例基本正常，原始早期幼稚细胞（blasts）比例 20%， 并能排除化疗后的正常幼稚细胞反跳。 若一次 blasts 5%版本日期：2020.7.21 版本号：1.1 第11页 20%，应在一周后再次骨穿，若仍然是 blasts5%则应诊断为复发，最先发现 blasts 增高的时间为复发时间； 细胞遗传学复发：FISH 检查融合基

21、因转阴后再次转阳；分子遗传学复发：定量 PCR 分子标记转阴后再次阳性且拷贝数检测低限的 3 倍；或达到缓解后（CR 或 CRi） ，定量 PCR 分子标记拷贝数是最低时的 3 倍。 髓外复发：新出现髓外病灶或原有髓外病灶重新进展，且细胞学或病理学证实是白血病髓外浸润者。 注 若骨髓增生低下伴有 blast， 应在 1-3 周后再次评估直到能够明确确切的治疗反应。 MRD 标记 首选融合基因定量检测，无融合基因阳性患儿则采用流式免疫分型测定。具有疾病相关基因突变可同时行相应突变频率检测（一代测序或数字 PCR 均可） 。 总生存期（OS） 总生存期（Overall survival, OS）是

22、指自入组到因各种原因死亡的时间。 无事件生存期（EFS） 无事件生存期（Event-free survival, EFS）指患者从自入组到第一次事件(包括再诱导治疗期死亡、再次复发、CR2 期间死亡等)的时间， 如患者出现脱落或在末次随访时未发生任何结局， 则视为删失。 版本日期：2020.7.21 版本号：1.1 第12页 五、治疗计划五、治疗计划 （一）治疗方案 1.再诱导治疗方案（C+HAG） ： 克拉屈滨（CdA） 5mg/d，d1-5，维持 23 小时 高三尖杉酯碱（HHT） 1mg/d，d1-14（如治疗过程中发生重症感染可减至d1-10） ； 阿糖胞苷 （Ara-C） 10mg/

23、 q12h d1-14 皮下注射,第 1 剂需在 G-CSF 后 12h、克拉屈滨输毕后 5h，共 28 剂（不能耐受者可调整为 20mg/d 静脉点滴维持 12 小时，d1-14） ； 粒细胞刺激因子（G-CSF） 200ug/d（最大量：300ug/d） ， d1-14 皮下注射 （WBC20109/L 停用） TIT： 1 次 2. 巩固方案：C+HAG（同再诱导治疗方案） 。 3. 造血干细胞移植治疗： 1) 移植时机：原则上复发/难治AML再诱导治疗获得CR后，应尽快行造血干细胞移植。 2) HLA配型及供体选择： a) 目前移植供体选择，国内外学者仍普遍赞同首选HLA相合同胞供者，

24、要求HLA-A, B, 和DRB1高分辨结果，如果相合，供者确定；如果不止一个同胞供者，按年龄、男性、ABO相合和供者身体状况进行选择； b) 如果没有同胞相合供者，再考虑选择其他类型供者，选择HLA完全相合的无关供者还是单倍型相合供者尚存争议，多数学者认为应首选全相合的无关供者，对于无关供者而言，应首先选择HLA 10/10相合的供者； c) 若选择单倍体移植，需进行父母及子女HLA-A, B, 和DRB1高分辨配型，确定供者后完成DSA和C位点检查，供者选择首选年轻、男性，其次考虑ABO血型，有条件者可将杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)不合与NK细胞同种反应性等纳入供者选择标准； d) 根据

25、患者的病情及意愿可选择非血缘脐血移植，CB选择标准仍需HLA血清学配版本日期：2020.7.21 版本号：1.1 第13页 型46或以上相合(A、B位点低分辨、DR高分辨)，确定供者前完成DSA和C位点检查，同样需考虑ABO血型、KIR等条件。CB要求细胞数见下图： HLA相合位点数 （A,B,DR） TNC 107/kg CD34+ 106/kg 冷冻前 复苏后 冷冻前 复苏后 6/6 2.5 2.0 1.2 1.0 5/6 3.5 3.0 1.5 1.2 4/6 3.5 3.0 1.8 1.7 e) 若DSA阳性，建议更换DSA阴性供者，若无可替代的供者，各中心可根据本中心特点，选择利妥昔

26、单抗、静脉丙种球蛋白、血浆置换等进行相应处理。 3) 签署移植治疗知情同意书； 4) 预处理方案的实施： 各研究中心可根据不同供者来源选择相应的预处理方案： Haplo-PB+BMT方案（理想：肥胖患儿体重及体表面积需校正）： Bu 0.81.2mg/理想 kg/d -9,-8,-7d（年龄调整） Flu 30mg/理想 m2/d -6,-5,-4d IDA 12mg/理想 m2/d -6,-5,-4d Cy 40mg/理想 kg/d -3,-2d ATG 2.5mg/实际 kg/d -5,-4,-3,-2d 单倍体供者接受G-CSF 5 ug/kg/d 共56d； 如脐血移植可参考如下推荐，

27、或入脐血移植注册临床研究。 UCBT方案（一）： Flu 30mg/m2/d -9,-8,-7,-6d Bu 0.81.2mg/kg.次 q6h -7,-6,-5,-4d（年龄调整） Cy 60mg/kg/d -3,-2d UCBT方案（脐血移植注册临床研究）： CdA 5mg/m2/d -9,-8,-7,-6,-5d Bu 0.81.2mg/kg.次 q6h -7,-6,-5,-4d（年龄调整） Ara-c 2g/m2/d -5,-4d G-CSF 5ug/kg/d -5,-4d 版本日期：2020.7.21 版本号：1.1 第14页 Cy 60mg/kg/d -3,-2d 5) GVHD的

28、预防和治疗： 单倍体移植GVHD预防：CsA联合MMF，以及小剂量短疗程MTX； 非血缘脐血GVHD预防：CsA联合MMF； GVHD治疗：根据EBMT或NCCN等关于GVHD共识指南或根据本中心经验； 6) 移植后监测： 移植后进行常规骨髓监测，时间点为1,2,3,4.5,6,9,12,18,24,36,48,60月，检测项目：形态分类、流式MRD、WT1、疾病特异性融合基因，嵌合状态监测（STR等），外周血免疫重建及内分泌检查等。 （二）治疗流程 再诱导治疗后评估治疗反应， 如患儿获得 CR 则重复再诱导方案 1 次后尽快行HSCT；如 PR/NR 则重复再诱导方案 1 次后如获得 CR

29、则尽快行 HSCT，如仍未获得CR 则采用其他治疗方案，包括应用组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂西达苯胺联合阿糖胞苷再诱导治疗，靶向治疗（如伴 FLE3-ITD 突变患者应用索拉菲尼）及强行 HSCT 等。暂无法进行移植的患儿则可行巩固治疗 1-3 疗程，治疗过程中应尽快进入移植流程。 治疗方案表及流程图见附件。 （三）中枢神经系统白血病的防治 1.中枢神经系统白血病（CNSL）诊断： 1) CSF中发现幼稚细胞若能排除腰穿损伤（红细胞100*106/L）即可诊断CNSL； 2) 有中枢神经系统症状，或有中枢神经系统浸润影像学表现； 3) 腰穿损伤：CSF WBCCSF RBC大于2倍血WB

30、C血RBC者应诊断CNSL。 2. CNSL治疗： 每3天1次鞘内注射，一次注射后CSF即正常者再注射3次（总共4次），其它均在CSF正常后再注射2次（总共46次）。 3.耐药性CNSL： 1) 连续鞘内注射4次CSF未达正常； 2) CNSL出现2次或以上； 3) 两疗程结束仍然有中枢神经系统浸润影像学表现。 版本日期：2020.7.21 版本号：1.1 第15页 对耐药性CNSL建议进行放疗。 4.三联鞘内注射剂量 （四）方案说明 1. 使用中大剂量阿糖胞苷时， 可以预防性使用激素眼膏5 天预防角膜结膜炎； 同时可使用大剂量维生素 B6 预防神经毒性：150mg/m2，iv/po，q12h

31、5 天。 2. 粒细胞缺乏伴发热或明显的粘膜炎症： 一旦发生粒细胞缺乏伴发热或明显的粘膜炎症时，化疗药物需暂时终止直到体温正常、CRP 正常、粘膜炎恢复、血培养阴性。若此时已经完成本疗程 80%的化疗则不再追加化疗，否则需补足疗程。 3. 每疗程前的血象、 肝肾功能要求： 疗程已到预定时间且符合以下所有条件 WBC 2.5109/L、ANC 1.0109/L、plt80109/L、TBIL 34mol/L、DBIL 24 mol/L、ALT正常高限 10 倍。疗程已到预定时间，血象中 WBC 或 ANC 不符合条件但血小板恢复正常超过一周者可以开始化疗，否则需观察一周，期间符合条件者可开始化疗

32、；一周内始终未能符合条件者应行骨穿+活检进行评估，骨髓两系或以上增生低下者可再观察一周，且应怀疑微小病毒感染、可行病毒检测、并给予 IVIG 500mg/Kg 4 次，期间符合条件者可开始化疗，若仍不能符合条件可适当减少化疗药物的剂量（20%）开始化疗或终止治疗。 4. 预防感染用药：停疗后或治疗期间患儿出现粘膜炎症或 WBC 1.0109/L、ANC 0.5109/L即给予口服抗生素预防感染。 氟康唑： 3-6mg/kg/d 口服 1 次 （晨起） ； 利福昔明： 20-30mg/kg/d,分 3 次（q8h） 。 5. 肥胖患儿需进行体重校正后计算体表面积：校正体重=（实际体重-标准体重）

33、0.4+标准体重。 6. 需记录治疗相关不良事件（具体见治疗相关不良事件分级表） 。 年龄 MTX Ara-C DX NS 12 月 6mg 15mg 2.5mg 6ml 12-36 月 9mg 25mg 2.5mg 6ml 36 月 12.5mg (max) 35mg 5.0mg 10ml 版本日期：2020.7.21 版本号：1.1 第16页 六、六、 统计学统计学 统计分析将采用 SAS 9.4 统计分析软件进行计算。 所有的统计检验均采用双侧检验，P 值小于或等于 0.05 将被认为所检验的差别有统计意义。 计数资料的统计描述采用率或构成比， 计量资料根据数据的分布类型采用均数结合标准

34、差，或者中位数结合四分位数间距进行描述；比较各组资料是否存在差异时，计量资料根据数据分布类型选择秩和检验或方差分析，计数资料分析采用 Chi-square 检验或确切概率法；对于存在删失情况的生存分析数据，采用Kaplan-Meier 法计算事件发生率，采用 Log-rank 检验对各组患者的时间-事件数据进行比较，多因素分析采用 Cox 比例风险模型。 七、七、质量控制（质量控制（QC）和质量保证（）和质量保证（QA） 在试验期间设有质量控制监察员，各研究中心将定期接受监察，以确保研究过程符合本方案的各项要求。监察员将核对研究病例的数据。研究者应保证向牵头单位提供这些原始资料。 研究中心应接

35、受牵头单位及安全监察委员会的稽查。 尤为重要的是研究者及其相关人员应为监察和稽查提供方便和时间。 八、研究方案执行和知情同意书八、研究方案执行和知情同意书 本研究根据赫尔辛基宣言精神执行。每一位受试者入组前，研究者均有责任向病人解释有关试验的要求和可能出现的副作用， 病人或家属应签署知情同意书。研究医师应在每位患者进入本研究之前获得书面知情同意书。 在研究开始前，研究方案应提交牵头单位伦理委员会批准。研究须按已批准的研究方案进行，任何改变均需记录和作出解释。 版本日期：2020.7.21 版本号：1.1 第17页 九、研究病例的记录和保存九、研究病例的记录和保存 1研究病例的记录 知情同意书一

36、式两份，其中一份由研究单位保存。所有研究病例原始资料均为住院病例。 与疗效指标相关的实验室检查数据及不良事件相关的临床诊疗过程，均由参加单位医院数据库及住院病例中提取。 2研究病例的保存 研究者应妥善保存原始记录， 包括所有受试者， 与原始记录相关的充分资料，即医院病历、所有已签名的原始知情同意书。这些记录将由研究者保存 5 年。未经牵头单位书面同意，不得以任何形式提供给第三者。 十、十、保密性及研究结果发表保密性及研究结果发表 研究者应该对与本研究相关的信息和数据予以保密，未经研究单位同意，不得引用或发表相关研究结果或资料。 版本日期：2020.7.21 版本号：1.1 第18页 十十一一、

37、复发复发/难治难治 AML 治疗计划治疗计划表表 R/R-AML 再诱导治疗 C +HAG： CdA 5mg/d，d1-5，维持 23 小时 HHT 1mg/d，d1-14（如治疗过程中发生重症感染可减至 d1-10） ； Ara-C 10mg/ q12h d1-14 皮下注射,第 1 剂需在 G-CSF 后 12h、CdA 输毕后 5h G-CSF 200ug/d（最大量：300ug/d） ， d1-14 皮下注射（WBC20109/L 停用） TIT： 1 次 再诱导治疗 C +HAG： CdA 5mg/d，d1-5，维持 23 小时 HHT 1mg/d，d1-14（如治疗过程中发生重症感

38、染可减至 d1-10） ； Ara-C 10mg/ q12h d1-14 皮下注射,第 1 剂需在 G-CSF 后 12h、CdA 输毕后 5h G-CSF 200ug/d（最大量：300ug/d） ， d1-14 皮下注射（WBC20109/L 停用） TIT： 1 次 巩固 1 C +HAG （同再诱导治疗方案） 巩固 2 C +HAG （同再诱导治疗方案） 巩固 3 C +HAG （同再诱导治疗方案） 备注：再诱导治疗备注：再诱导治疗 2 疗程获得疗程获得 CR2 后尽快进入后尽快进入 HSCT 流程流程，不能移植患儿可行巩固治疗、，不能移植患儿可行巩固治疗、条件成熟随时进入条件成熟随时

39、进入 HSCT 流程流程。 版本日期：2020.7.21 版本号：1.1 第19页 十十二二、复发复发/难治难治 AML 治疗方案治疗方案流程图流程图 注：其他治疗包括应用组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂西达苯胺联合阿糖胞苷再诱导治疗，靶向治疗（如伴 FLE3-ITD 突变患者应用索拉菲尼）及强行 HSCT 等。 版本日期：2020.7.21 版本号：1.1 第20页 复发复发/难治难治 AML 治疗方案治疗方案流程表流程表 筛查期 治疗期治疗期 后续后续 访视访视 日期日期 -1w 0w2w 5w6w 8w 6m 9m 12m 15m 18m 21m 24m 签署知情同意书签署知情同意书

40、X 人口学人口学 X 病史和既往治疗史病史和既往治疗史 X 入选入选/排除标准排除标准 X ECOG 评分评分 X X X X X X X X X X 体格检查体格检查 X X X X X X X X X X 生命体征生命体征 X X X X X X X X X X 血常规血常规+涂片检查涂片检查 X X X X X X X X X X 血生化血生化+电解质电解质 X X X X X X X X X X 心肌损伤标志物心肌损伤标志物 X X X X X X X X X X 凝血功能凝血功能 X X X X X X X X X 感染标志物感染标志物 X X X X X X X X X X 辅助辅

41、助检查检查1 X X X X X X X X X X 再诱导再诱导治治疗疗 X X 巩固治疗巩固治疗/ HSCT X 骨髓检查骨髓检查2 X X X X X X X X X X 疗效疗效评价评价3 X X X X X X X X X X 不良事件不良事件 X 流程批注流程批注 1 辅助检查：包括心电图，超声心动及消化系、泌尿系 B 超等。 2 骨髓检查：研究者可根据患者具体情况决定具体检测项目，如形态、流式 MRD、染色体、融合基因、基因突变等。巩固治疗及 HSCT 治疗期间根据临床常规进行复查。 3 后续访视阶段，研究者可根据临床常规进行，观察安全性，ORR，EFS，OS 等指标。 版本日期

42、：2020.7.21 版本号：1.1 第21页 参考文献：参考文献： 1. Zwaan CM, Kolb EA, Reinhardt D, et al. Collaborative Efforts Driving Progress in Pediatric Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2015;33(27):2949-2962. 2. Gorman MF, Ji L, Ko RH, et al. Outcome for children treated for relapsed or refractory acute myelogenous le

43、ukemia (rAML): a Therapeutic Advances in Childhood Leukemia (TACL) Consortium study. Pediatr Blood Cancer. 2010;55(3):421-429. 3. Shlush LI, Mitchell A, Heisler L, et al. Tracing the origins of relapse in acute myeloid leukaemia to stem cells. Nature. 2017;547(7661):104-108. 4. Vosberg S, Greif PA.C

44、lonal evolution of acute myeloid leukemia from diagnosis to relapse. Genes Chromosomes Cancer. 2019;58(12):839-849. 5. Davila J, Slotkin E, Renaud T. Relapsed and refractory pediatric acute myeloid leukemia: current and emerging treatments. Paediatr Drugs. 2014;16(2):151-168. 6. Cooper TM, Alonzo TA

45、, Gerbing RB, et al. AAML0523: a report from the Childrens Oncology Group on the efficacy of clofarabine in combination with cytarabine in pediatric patients with recurrent acute myeloid leukemia. Cancer. 2014;120(16):2482-2489. 7. van Eijkelenburg NKA, Rasche M, Ghazaly E, et al. Clofarabine, high-

46、dose cytarabine and liposomal daunorubicin in pediatric relapsed/refractory acute myeloid leukemia: a phase IB study. Haematologica. 2018;103(9):1484-1492. 8. Niktoreh N, Lerius B, Zimmermann M, et al. Gemtuzumab ozogamicin in children with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: a report by

47、Berlin-Frankfurt-Mnster study group. Haematologica. 2019;104(1):120-127. 9. Holowiecki J, Grosicki S, Giebel S, et al. Cladribine, but not fludarabine, added to daunorubicin and cytarabine during induction prolongs survival of patients with acute myeloid leukemia: a multicenter, randomized phase III

48、 study. J Clin Oncol. 2012 Jul 10;30(20):2441-2448. 版本日期：2020.7.21 版本号：1.1 第22页 十十三三、治疗相关不良事件治疗相关不良事件分级表分级表 1 2 3 4 中 性 粒 细 胞（109/L） 1.5 2.0 1.0 1.5 0.5 1.0 0.5 血小板（109/L） 75 100 50 75 25 50 25 粘膜炎 无痛性溃疡/粘膜红斑；没有明显损伤的轻微疼痛 不影响进食饮水的疼痛性溃疡/粘膜红斑 需要静脉补液的疼痛性溃疡/粘膜红斑； 接触性溃疡出血 需要静脉营养的疼痛性溃疡/粘膜红斑；有组织坏死 感染 局部感染，

49、仅需局部处理。 需要静脉使用抗微生物制剂。 出现危及生命事件：休克、 低血压、 酸中毒、坏死 心功能不全 无症状的实验室和影像学异常 轻中度活动后有症状 休息或轻微活动后有明显症状 危及生命的临床表现 左 心 收 缩 功能异常 无症状 射血分数 (EF) 60 50%; 缩短分数 (SF) 30 24% 无症状 EF 50 40%; SF 24 15% 有症状的充血性心功能不全 EF 40 20% SF 15% 难治性充血性心功能不全 EF 20% 肝 功 能 异 常或肝衰 黄疸 肝振颤 脑病或肝昏迷 ARDS 有表现无需插管 需要插管 FEV1 预计值的90-75% 75 50% 50 25

50、% 25% 缺氧 活动后SpO288%,需要间断吸氧 休息时SpO2ULN 2.5 x ULN 2.5 5.0 x ULN 5.0 20.0 x ULN 20.0 x ULN BIL ULN 1.5 x ULN 1.5 3.0 x ULN 3.0 10.0 x ULN 10.0 x ULN Cr ULN 1.5 x ULN 1.5 3.0 x ULN 3.0 6.0 x ULN 6.0 x ULN GFR 75 50% LLN 50 25% LLN 25% LLN, 无需长期透析 需长期透析 版本日期：2020.7.21 版本号：1.1 第23页 附 页 临床研究参加单位及负责人（排名不分先后