笔记(新版GMP教程).doc

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1、【导论】1、GMP是什么？GMP是英文good manufacturing practice for drugs的缩写，我国统一翻译为药品生产质量管理规范。GMP是全面质量管理发展到全面质量管理标准化阶段的产物，是全面质量管理的重要组成部分。是当今世界各国普遍采用的对药品生产全过程进行监督管理的法定技术规范，是保证药品质量和用药安全有效的可靠措施。是国际社会同行的药品生产和质量管理必须遵循的基本准则。2、GMP的主要类别国际组织与地区的GMP；国家政府颁布的GMP；制药行业或企业自身制定的GMP。3、美国FDA的cGMP美国是世界上第一个将药品生产质量管理制度形成法定性规范的国家。美国食品药品

2、化妆品监督管理局，简称FDA（U. S. Food and Drug Administration）。在美国首版GMP颁布之前，FDA对药品生产和管理的监督主要采取抽样检验的方法。但是被抽校样品的结果并不都能真实地反映市场上药品实际的质量状况，被抽校样品的结果合格，其同批药品的质量在事实上可能不符合标准。特别是在“反应停”事件后，食品、药品和化妆品法案对只要企业要求：（1）要求只要企业对出厂的药品提供2种证明材料，不仅要证明药品是“安全”的，还要证明药品是“有效”的。（2）要求实行新药研究申请制度（investigational new drug， IND）和新药上市申请制度（new drug

3、 application， NDA）。（3）要求实行药品不良反应（adverse drug reaction， ADR）报告与监测制度和药品广告申请制度。（4）要求制药企业实施药品生产和质量管理规范（GMP）。美国FDA于1963年颁布了世界上第一部GMP。美国的GMP又称为cGMP（current good manufacture practices）。其特点如下：（1）强调实施动态的GMP，强调药品生产与质量管理的现场管理。因此，其实施的侧重在于对操作员工现场操作的管理。强调生产与质量管理过程的真实性、及时性、规范性。所以，要有严密的监控措施。（2）强调验证（good validation

4、 practice， GVP）。达到管理目标的途径很多，但必须经过规范的验证，以此鼓励企业创新。（3）强调工作记录（good documentation practice， GDP）。强调工作记录的真实、及时与规范。4、GMP包含了质量控制系统与质量保证系统。5、实施GMP的要素四要素构成：硬件、软件、人员、工作现场（1）硬件要素：硬件投入一般占GMP建设与改造总投入的比例在70%以上。（2）软件要素：硬件决定软件，软件弥补硬件，软件提升潜力大。（3）人员要素：学历水平，资历经验，培训考核。（4）工作现场要素：硬件软件和人员组成了工作现场。工作现场是不是在按规定好的工作软件，在真实、及时和规范

5、的工作并形成真实、及时和规范标准的记录。6、我国新版GMP的特点（1）人员与组织要求的变化新版的GMP除了细化了、提高了对人员学历、资历、经验与培训的要求外，提出了“关键人员”的概念。明确企业负责人、质量受权人、质量管理负责人以及生产管理负责人为制药企业药品质量的主要管理者与负责者，并对这四类人员的学历、资历、经验、培训的标准要求做了非常明确的规定。对这四类人员的各自的职责、共同的职责做了非常明确的界定，强化了其法律地位，使这些人员独立履行职责有了法律保证。（2）硬件要求的变化A、厂房设施方面把98版对厂房设施的要求，经过修订作为对厂房与设施的基本原则要求，在此基础上分别对生产区、生产辅助区、

6、仓储区和质量控制区这四个关系到药品质量的主要区域提出了细化的标准要求。除此之外，最为关键的是洁净区的设计与划分原则的变化，洁净等级引入ABCD四级标准，要求洁净区温湿度与所进行的药品生产工艺相适应，不同洁净等级区域基础压差由5Pa提高为10Pa。B、仪器设备方面细化了设备的清洗和存放要求。细化与强化了仪器计量校验、量程覆盖范围、仪器设备的使用范围的管理，提出了自动或电子设备应定期校准和检查的概念。值得注意的是，对制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求，把注射用水贮存方式由过去的65以上保温循环变成70以上保温循环，提出了水系统的日常监测与水质量指标要进行趋势分析的概念。C、物料

7、与产品方面物料管理的范围明显扩展，管理内容细化，分门别类地对原辅料、中间产品和待包装产品、内外包材料、成品等标准化管理进行规定，并且强化了这些物料的基础管理标准，如对物料编码管理、物料标识管理、物料的贮存条件设置、计算机化系统管理等做了明确规定。值得注意的是，对物料生产企业的质量管理体系的审计，物料在生产过程中的返工、重新加工、回收处理的控制等都做了明确的规定。（3）软件（文件）要求的变化（略，P17-18）（4）现场管理要求的变化（略，P17-18）7、我国药品生产质量管理发展历史手工者的质量管理阶段检验者的质量管理阶段基于统计学的质量检验质量管理阶段全面质量管理阶段标准化的全面质量管理阶段

8、8、完整的GMP体系分为3个层次GMP通则：基本要求GMP附录：重要特殊产品的管理标准GMP实施指南：不具有法定地位【厂房与设施】9、厂房与设施的概念厂房（premises）主要是指生产、储存、质量管理与控制所需的空间场所；设施（facilities）是指向该空间场所提供条件并使其状态符合要求的装置或措施。？厂房与厂区不是一个概念，怎么区别？10、厂区划分生产（洁净厂房和与之相关的建筑组成生产区）、行政、生活（办公楼等行政用房、食堂、普通浴室等生活设施等组成行政和生活区）、辅助（一般生产厂房、仓储、锅炉房、三废处理站等组成辅助区）；如何识别、划分、间隔、衔接、组合？划分明确、易于识别、间隔清晰

9、、衔接合理、组合方便。11、厂区规划的基本原则总体上，按“区划清晰，流程合理，洁净美观”的原则布置。（1） 防止污染的原则（2） 防止差错的原则（3） 综合治理的原则（4） 保持与发展的原则12、常见的厂房组成形式（1）单体式：是指某一工艺过程的一部分或几部分相互分离，并分散在几个厂房中。这种布置适用于生产规模大、各工段生产特点差异显著的药品生产企业。多见于原料药生产企业。（2）集中式：是指生产区、辅助生产区、生活用室等安排在同一厂房内。这种布置适用于生产规模小、工段联系紧密、车间生产能力小的药品生产。多见于制剂生产。13、空调净化系统（heating ventilation and air

10、conditioning，HVAC）空调净化系统将自然空气在一定的压力下通过必要的过滤装置，除去一定的尘埃粒子和所附着的微生物，调节空气的温湿度，调节进入或排出空气的量，达到控制生产或实验等环境洁净标准目的。14、洁净室内表面要求一览表项目使用部位要求材料举例吊顶墙面地面发尘材料本身发尘量少金属板材，聚酯类表面装修材料、涂料耐磨/磨损量少水磨石地面、半硬质塑料板、环氧树脂自流平耐水受水浸不变形、不变质，可用水清洗铝合金板材耐腐蚀按不同介质选用对应材料树脂类耐腐蚀材料防霉不受温度湿度变化而霉变防霉涂料防静电电阻值低、不易带电，带电后可迅速衰减防静电塑料贴面板，嵌金属丝水磨石耐湿/不易吸水变质，材

11、料不易老化涂料光滑表面光滑，不易附着灰尘涂料，金属、塑料贴面板施工加工、施工方便15、洁净室墙体常用材料一览表种类性能及特点应用舒乐舍板强度较高、自重轻，整体性抗裂性，保温、隔热、隔声及防水性能良好，耐火，价格低一般生产区隔墙，适用于固体制剂、粉针、水针、输液车间彩钢板自重轻、强度高，良好的阻燃、隔热、隔音、防腐、防火、保温、抗裂性能，拼装、组装灵活，色彩多样，美观，价格中等生产环境干燥、腐蚀性小的固体制剂、粉针车间刨花石膏板强度高、幅面大、容量轻，无毒、无异味，防火性能、隔音性能良好，易于加工，有降温、调湿作用，价格低廉一般生产区隔墙，刷环氧漆或贴PVC后可做固体制剂车间和粉针车间洁净区隔墙

12、硬质PVC低发泡复合板质量轻、强度高、阻燃性较好，防水、隔热、隔音、保温、抗裂、易加工、高度绝缘、抗静电、不吸尘、不吸湿、耐腐蚀，价格较高固体制剂、粉针、水针、输液、提取车间均可使用，尤其适用于潮湿、腐蚀性环境16、洁净室常用的几种地面地面特点适用范围双层地面可以地面回风，通气性好，造价高，弹性差，舒适性好垂直单向流洁净室（大面积）水磨石地面光滑耐磨，不易起尘，整体性好，可冲洗，防静电，无弹性控制区，洁净区涂料地面具有水磨石优点，较耐磨而不耐拖拽，基底处理要求较高，易卷边剥落洁净区卷材、板材地面光滑耐磨，略有弹性，不易起尘，易清洗，施工简易。易产生静电，受紫外灯照射易老化，大面积施工易起鼓控制

13、区耐酸瓷板地面耐腐蚀。质脆不耐冲击，施工较复杂，造价高原料车间有腐蚀的部位玻璃钢地面耐腐蚀，整体性好。易起鼓，宜小面积使用原料车间有腐蚀的部位17、生产辅助区（1）物料暂存室分散式设置：中小企业较多采用。以片剂为例，常包括颗粒中间站、素片中间站、包衣片中间站等。集中式设置：大型企业较多采用。只设一个物料暂存室（中间站），专人负责，划区管理。无论哪种设置方式，均要求存放地点与生产区的距离尽量缩短，以减少途中污染或混淆。（2）称量室与备料室空气洁净度级别应与生产要求一致。应有捕尘和防止交叉污染的设施。物料的运输距离尽可能缩短。尽可能靠近仓储区。产尘设备要远离送风口，靠近回风口设置。（3）设备容器具清洗室（4）洁净工作服清洗室（5）技术夹层技术夹层的高度取决于管线的多少、高度以及施工、安装和检修操作的需要，一般为1.8-2.2m。18、未完待续