最新心血管药物CardiovasculardrugsPPT课件.ppt

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1、心血管药物心血管药物CardiovasculardrugsCardiovasculardrugs心肌心肌细胞膜胞膜电位与离子位与离子转运运零电位阈电位阈电位静息电位静息电位动作电位动作电位(actionpotential duration)细胞膜细胞膜0相：除极，Na+快速内流1相：快速复极初期，K+短暂外流2相：Ca2+及少量Na+经慢通道内流，K+外流3相：快速复极末期，K+外流4相：静息期复极过程膜电位恢复到-60-50mV时，细胞才对刺激产生动作电位。之前为Effective Refractory Period(ERP).ERP大：心肌不起反应的时间长不易发生快速性心律失常药物：影响心

2、肌细胞膜的离子通道，改变离子流。卡烯内酯卡烯内酯 Cardenolide 蟾二烯羟酸内酯蟾二烯羟酸内酯 Bufadienolide17 位：位：,-不不饱和内和内酯环内内酯环变为17 位，位，则活性降低活性降低双双键被被饱和，或内和，或内酯环打开，活性均打开，活性均显著降著降低或消失；低或消失；,不不饱和和氰基取代，保留活性基取代，保留活性双键：双键：5,6 5,6 和和16,17 16,17 保保留作用留作用8,9 8,9 丧失强丧失强心作用心作用Phosphodiesterase inhibitorsPDE以多种同工酶形式存在于人体细胞中，其中位于心肌细胞膜上的PDE-对于cAMP具有高亲

3、和性和专一性。PDE-是cAMP和cGMP的降解酶，其活性被抑制将增加胞内cAMP的量，高浓度的cAMP激活多种蛋白激酶，使心肌膜上钙通道开放，促Ca2+内流，促进心肌纤维收缩，发挥正性肌力作用和血管舒张作用，达到强心的目的。药用：选择性PDE-抑制剂 氨力农 Amrinone（副作用多）依洛昔酮 Enoximone，可长期口服，耐受良好米力农Milrinone，活性增强1020X匹洛昔酮Piroximone，比enoximone强510X 1 adrenoceptor agonists多巴胺 Dopamine，加快心律副作用多巴酚丁胺 Dobutamine，口服无效，体内由Catechol-

4、O-methyltransferase催化代谢异波帕胺 Ibopamine地诺帕明 Denopamine,口服有效扎莫特罗 Xamoterol,双重作用（交感神经功能低下时，产生正性肌力作用和频率，亢进时负性肌力作用），不适用于重症CHF普瑞特罗 Prenalterol,选择性1受体激动剂,对2无明显作用，治疗伴有心肌梗死的心力衰竭心绞痛是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血和缺氧综合征。改善心肌的血氧供需矛盾与消除冠状动脉痉挛是目前治疗心绞痛的药理基础。*通过舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛或促进侧枝循环的形成而增加冠状动脉供血*通过舒张静脉，减少回心血量、降低前负荷*舒张外周小动脉、

5、降低血压，减轻后负荷，降低心室壁肌张力，减慢心率及降低心肌收缩性等降低心肌对氧的需求 II.抗心抗心绞痛痛药 Antianginal drugs1 NO供体药物2 钙拮抗剂Calcium antagonists3 -受体阻断剂-Blockers（见抗肾上腺素药物）2.1 NO舒舒张血管作用血管作用过程程血管内皮细胞血管内皮细胞合成并释放合成并释放血管内皮舒张因子血管内皮舒张因子NO（EDRF）弥散弥散血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞NO激活激活鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛肌球蛋白去磷酸化肌球蛋白去磷酸化蛋白激酶蛋白激酶cGMPGMP激活激活硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。给

6、予硫醇保护剂可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SHNO供体供体药物的物的发展展 Nitrates&Nitrites副作用多，现少用单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯 Isosorbide mononitrate硝酸异山梨酯的活性代谢物，药动性质更优常温干燥稳定，遇酸、碱、热易水解体内部分分子水解产生异山梨醇用于冠心病的治疗和预防心绞痛发作 硝酸异山梨酯 Isosorbide dinitrateF=3%,脂溶性大，透过BBB头痛代谢为2/5-单硝酸异山梨酯,均有抗心绞痛活性，t1/2=1.82h/57h吗多明 molsidomine肝脏代谢氧化释出NO无硝酸酯类的头痛、眩晕等中枢

7、神经副作用 硝酸硝酸酯及及亚硝酸硝酸酯类作用比作用比较药物物给药方式方式起效起效时间min作用作用时间min亚硝酸异戊硝酸异戊酯吸入吸入0.51硝酸甘油硝酸甘油舌下舌下230丁四硝丁四硝酯口服口服153 60硝酸异山梨硝酸异山梨酯口服口服1560戊四硝戊四硝酯口服口服205.5 602.2 Calcium antagonists 选择性阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内，降低心肌和血管平滑肌细胞内Ca2+浓度，导致心肌收缩力减弱，血管平滑肌松弛，心率减慢，血管扩张，外周血管阻力下降，减轻心脏负荷和减少心肌耗氧。临床应用 抗心绞痛 抗心率失常 抗高血压 其它作用钙离子拮抗剂连接L

8、通道的1亚基的特异性受体部位发挥作用2.2.1 二二氢吡吡啶类钙拮抗拮抗剂药名R1R2R3X硝苯地平 NifedipineCH3CH3CH32-NO2尼群地平 NitrendipineC2H5CH3CH33-NO2尼索地平 NisoldipineCH3CH2CH(CH3)2CH32-NO2尼鲁地平 NiludipineCH2CH2OC3H7CH2CH2OC3H7CH33-NO2硝苯地平对光敏感:芳构化 亚硝基化临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛，抗高血压，但不用于抗心律失常药名R1R2R3X尼卡地平 NicardipineCH3CH33-NO2尼莫地平 NimodipineCH(CH3)2CH2

9、CH2OCH3CH33-NO2非洛地平 FelodipineC2H5CH3CH32-Cl,3-Cl氨氯地平 AmlodipineCH3C2H5CH2OCH2CH2NH22-ClContinued二二氢吡吡啶类的构效关系的构效关系1.1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。2.二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性。3.2,6位取代基应为烷烃。4.3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。5.4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位（吸电子基）取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。取代

10、基可稳定活性构象。6.S构型体活性较强。7.苯环平面垂直于二氢吡啶环平面，活性较强2.2.2 芳芳烷基胺基胺类钙拮抗拮抗剂2.2.3 苯并硫氮苯并硫氮杂卓卓类钙拮抗拮抗剂抗各型心绞痛，首过效应明显脱脱O甲基甲基脱乙酰基脱乙酰基脱脱N甲基甲基2.2.4 二苯基二苯基哌嗪类钙拮抗拮抗剂X=H，桂利嗪 CinnarizineX=F，氟桂利嗪 Flunarizine利多氟嗪 Lidoflazine作用于脑细胞和脑血管的钙通道阻止胞膜的Ca2+,Na+通道阻止Ca2+,Na+,K+通道Vougha Williams:I类：钠通道阻滞剂，IA 降低去极化最大速率，延长动作电位时程IB 降低去极化最大通量，

11、缩短动作电位时程IC 降低去极化最大速率，对APD无影响II类：-受体拮抗剂（也有良好的抗高血压，抗心绞痛作用）：抑制交感神经活性III类：钾通道阻断剂：抑制钾离子外流，延长心肌动脉APDIV类：钙拮抗剂(抗高血压):抑制钙离子缓慢内流III.抗心率失常抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs钠通道阻断通道阻断剂IAQuinidine的体内代谢肝脏，硫酸盐和葡萄糖酸盐等制剂，口服(F=95%),t1/2=6h金鸡纳树皮提取的生物碱均有抗疟作用，Quinidine抗心律失常效力=2X quinineQuinidine最早发现，治疗阵发性心动过速，心房颤动和早搏。抑制钠通道开发，延长

12、通道失活恢复时间，降低细胞膜的Na+通透性，不明显影响K+,Ca2+通透。DDI：抑制地高辛在肾小管的排泄，致其血浆浓度增加Procaine易水解，常用procainamide,更安全，oral/IVDisopyramide光谱抗心律失常药，作用类似quinidine,副作用小，可代替quinidine和procainamide。Cibenzoline疗效准确，副作用小，Oral/IV,优于quinidine和procainamidePirmenol（Pfizer Japan),减慢心房，心室肌和特殊传导系统的传导速度，延长心房和心室复极，Oral/IV，F=87%，t1/2=417h,广谱，

13、安全范围大，不良反应少 钠通道阻断通道阻断剂：IBR药名名NHCOCH2N(C2H5)2利多卡因利多卡因 LidocaineNHCOCH(CH3)NH2妥卡胺妥卡胺 TocainideOCH2CH(CH3)NH2美西律美西律 MexiletineNHCONH(CH2)3NHCH(CH3)2瑞卡南瑞卡南 RecainamNHCOCH2N+(CH3)(C2H5)2.Cl-甲基利多卡因甲基利多卡因 Methyllidocaine神经细胞膜稳定作用神经细胞膜稳定作用Phenytoin,苯妥英局麻钠通道阻断通道阻断剂：IC类减慢减慢传导兼有IB,IC特性，中度扩张解痉局麻和膜稳定，有一定的受体阻滞，Ca

14、拮抗活性广谱，F=8590%t1/2=19h,可增加心肌梗死病人死亡率钾通道阻断通道阻断剂III类选择性作用于心肌钾离子通道，致心律失常副作用较小IV.抗高血压药物抗高血压药物 Antihypertensive drugs诊断标准：140/90mmHg我国高血压患者超过1亿人，每年新增300万抗高血抗高血压药物分物分类I.影响RAS系统的药物1.血管紧张素转化酶抑制剂 2.血管紧张素II受体拮抗剂II.外周肾上腺素能受体拮抗剂1.受体拮抗剂 2.受体拮抗剂III.作用于离子通道的药物1.钙拮抗剂（见前）2.钾通道开放剂IV.其他药物1.利尿药 2.影响肾上腺素能神经递质的药物3.中枢2受体激动

15、剂 4.作用于毛细小动脉的药物Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile血管紧张素原 AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素I Angiotensin IAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素II Angiotensin II血管收缩 血压升高醛固酮 Aldosterone 血容量增加 肾素 Renin（决速步）血管紧张素转化酶 ACEAngiotensin-converting enzyme Arg-Pro-Pro-Gly-Ph

16、e-Ser-Pro-Phe-Arg缓激肽 BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血压下降ACE血管舒张 肾素血管紧张素醛固酮系统 R Renin-A Angiotensin-A Aldosterone S SystemAngiotensin III 失去Asp氨肽酶灭活2球蛋白，5861kDa,由肝脏合成分泌非活性十肽活性八肽锌蛋白酶，二肽羧肽酶，底物：-2!=Pro血管紧张素转化酶抑制剂,ACEI肾素抑制剂血管紧张素II受体拮抗剂从从酶作用作用发现先先导物物ACEI的的设计 ACE的功能:非特异性二肽羧肽酶天然ACE底物序列及一些肽类天然 ACE抑制剂AC

17、EI治疗高血压、CHF、左心室功能障碍或肥大、急性心肌梗死、糖尿病性肾病蛇毒提取物BPFs,peptidyl-Ile-Pro-Pro(口服活性差）每克分子ACE含有一克原子Zn+与已知的羧肽酶A的结构和水解机制极类似Hypothetical active site of carboxypeptidase AHypothetical binding of inhibitors to ACE含含巯基的基的ACEI卡托普利卡托普利 Captopril分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS构型不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色口服后70%肠道吸

18、收，以原形或其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄用于高血压和充血性心力衰竭,舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量。第一个上市的ACEI，无反射性心率加快，不减少脑肾血流量，无CNS副作用，无耐受性。副作用：咳嗽，皮疹，味觉改变（巯基）含含羧基的基的ACEI长效前药，肝脏水解释出原药前药，酯化前为Enalaprilat，活性=10X captopril（亲脂性低，F较低）含含膦酸（酸（酯）基的）基的ACEI福辛普利 Fosinopril，前药酯酶水解为Fosinoprilat经肝/肾双通道代谢适用肝/肾功能不良病人福辛普利拉 Fosinoprilat疏水侧链Zn2+氢键A

19、CE-NH3+ACEI的成功的成功ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽类抑制剂的结合模式羧烷基脯氨酸 卡托普利 依那普利等 含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基活性最高，但有副作用，酯化后可降低。L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保留活性。脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加，利于吸收，作用时间延长；羧基被酯基、酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所减弱。五元环引入双键后成平面环，仍保持活性；环上3位引入亲脂性基团可增加活性，延长作用时间。-CH2CH(CH3)-骨架可由-CH=CH-代替，活性有所降低。血管血管紧张素素II受体拮抗受体拮抗剂Asp-Arg-Val-

20、Tyr-Ile-His-Pro-Phe AIISar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ile 肽类似物（1970s)Lead对位取代提高10X延长分子，活性提高10X优化等排体置换，关环氯沙坦 Losartan体内代谢为COOH伊贝沙坦 IrbesartanAffinity=10X Losartan坎地沙坦 Candesartan依普沙坦 EprosartanIC50=1.5nM 替米沙坦 Telmisartan缬沙坦 ValsartanIC50=8.9nMH-bond疏水疏水Valsartan等对AII受体的AT1有选择性沙坦类模拟创新药物Comparison of ARB

21、pharmacokinetics Angiotensin II receptor blockersAII受体拮抗受体拮抗剂SAR对位取代有利对位取代有利活性活性两个苯环应直接两个苯环应直接相连相连邻位酸性取代基有邻位酸性取代基有利，四氮唑增强活利，四氮唑增强活性；若为三氮唑则性；若为三氮唑则需在苯环上引入吸需在苯环上引入吸电子基团电子基团3位取代基降低位取代基降低活性活性可被其他杂环取代，但咪唑可被其他杂环取代，但咪唑环活性最佳环活性最佳 2位可引入位可引入26个碳的直链烷基、烯个碳的直链烷基、烯基和芳基，以正丙基和正丁基活性基和芳基，以正丙基和正丁基活性最好最好4位以体积适当、具电负性的位以

22、体积适当、具电负性的疏水基团为好疏水基团为好5位可变范围大，以可形成氢位可变范围大，以可形成氢键的小基团为好键的小基团为好作用于离子通道的抗高血作用于离子通道的抗高血压药-钾通道开放通道开放剂舒张血管平滑肌（激活ATP敏感钾通道，-增加血管平滑肌细胞超级化，细胞K+外流，延长钾通道开放动脉比静脉更大的松弛作用*抗高血压*抗心绞痛*对心肌缺血的保护作用*治疗外周血管阻塞性疾病抗哮喘对抗平滑肌过敏反应和治疗肌疲劳尿频、尿急 活性代谢物：N+-O-SO3-副作用多毛症（SOSA）Cromakalim钾通道调节剂钾通道调节剂其他抗高血其他抗高血压药1.影响影响肾上腺素能神上腺素能神经递质的的药物物印度

23、萝芙木根提取物，3-H差向异构后失效。抑制转运Mg-ATP酶活，影响去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-HT进入神经细胞内囊泡中贮存神经递质不能重摄取，MAO破坏失活降低交感神经紧张，血管舒张可跨过BBB易氧化变质，具酯类结构，酸碱可促其水解断裂两个酯基，生成利舍平酸，仍有活性轻中度的早期高血压疗效显著，作用温和持久。具中枢镇静、镇痛作用胍乙啶Guanethidine胍那佐啶 Guanazodine干扰交感神经末梢去甲肾上腺素的释放，耗竭去甲肾上腺素的贮存;用于中高度舒张压高的高血压;不能跨越 BBBGuanadrel副作用？DDI：不可与MAO抑制剂合用作用于毛作用于毛细小小动脉的抗高血脉的

24、抗高血压药扩张脑血管中枢中枢 2受体激受体激动剂甲基多巴 Methyldopa，中强度降压药易氧化变色2受体和I1咪唑啉激动剂I1咪唑啉激动剂无镇定、心动过缓、精神抑郁等副作用V.抗高脂蛋白血症抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs血脂包括：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷酯及游离脂肪酸等结合成脂蛋白于血液中运转脂蛋白分为五种：乳糜微粒 Chylomicron,CM极低密度脂蛋白 VLDL 中等密度脂蛋白 IDL低密度脂蛋白 LDL高密度脂蛋白 HDL甘油三酯磷酯载脂蛋白分类及发展*羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类*苯氧乙酸类及其构效关系*烟酸类*其它类高血

25、脂：VLDL LDL增多，胆固醇230mg/100mL,甘油三酯140mg/100mLHDL有利于预防动脉粥状硬化HMG-CoA reductase inhibitors羟甲戊二酰辅酶A还原酶是体内胆固醇生物合成的限速酶HMG-CoA还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，治疗高胆固醇血症有一定的肝脏毒性，转氨酶升高，少数病人发生肌氨酸磷酸激酶水平缓慢升高Acetyl-CoAAcetyl acetyl-CoAHMG-CoA 羟甲戊二酰辅酶AMevalonate 甲羟戊酸Isopentenyl pyrophosphateIsopentenyl adenineFarnesyl pyrophospha

26、teCoenzyme ADolicholCholesterolHMG-CoA reductaseHMG-CoA还原原酶抑制抑制剂狗的实验发现肠形态学改变，未临床1987年上市，1st HMG-CoA还原酶抑制剂亲水性肝组织选择性人工合成的人工合成的HMG-CoA还原原酶抑制抑制剂Rosuvastatin，抑制胆固醇合成最强，显著降低LDL,显著增加HDL。西立伐他汀 Cerivastatin 毒性太大，引起横纹肌溶解，已被FDA撤销AtorvastatinHMG-CoA还原原酶抑制抑制剂的的结构特点构特点活性中心活性中心,绝对构绝对构型必须一致型必须一致改变距离活性双键双键具有平面性，环己烷活

27、性降10KOH增加亲水性立体化学影响小，手性碳，上引入甲基，活性增强；成醚活性低C/N与中心芳环不共平面苯氧乙酸苯氧乙酸类降血降血酯药异味，刺激性 活性的必要条件单烷基取代亦有活性亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补，促甲状腺素释放分解代谢胆固醇增加苯基数目，活性增强防止/减慢羟基化，延长作用时间可被R，OCH3,CF3等取代取代基并非必须在对位。取代基并非必须在对位。主要降低VLDL,可提高HDL芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶A羧化酶的抑制，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。在氯贝丁酯的碳原子上引入其它芳基或芳氧基取代基，也能显著降低甘油三酯水平以硫取代芳基与羧酸之间的氧可以提高降血脂作用代谢作用于胆固醇合成的起始阶段烟酸烟酸类降血降血酯药ONicotineVitamine B5/PP刺激性大酯类前药与苯氧乙酸类拼合物