第7章-药物优秀PPT.ppt

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1、第七章 药物中间体7.1 概述概述药物是人物是人类用以同疾病作斗争的一大用以同疾病作斗争的一大类武器，亦即用以武器，亦即用以预防、治防、治疗和和诊断断疾病的物疾病的物质。目前，目前，临床用床用药物主要有五大来源，物主要有五大来源，即即发酵法、化学合成法、生化法、酵法、化学合成法、生化法、动物物脏器及植物提取法。器及植物提取法。药物中物中间体体 特地用以生特地用以生产药品的关品的关键原料。原料。医药工业医药工业原料药生产原料药生产制剂加工制剂加工天然提取药物天然提取药物生物合成药物生物合成药物化学合成药物化学合成药物天然药物天然药物化学药物化学药物按用途分按用途分抗抗肿瘤瘤药抗生素抗生素解解热镇

2、痛痛药非甾体抗炎非甾体抗炎药消化系消化系统药循循环系系统药神神经系系统药 化学治化学治疗药激素激素维生素生素7.2 抗生素抗生素类药物中物中间体体 某些微生物的代某些微生物的代谢产物，物，对病原微生物有病原微生物有杀灭、抑制作用。、抑制作用。7.2.1青霉素类药物中间体青霉素类药物中间体青霉素是抗菌素的一种，是从青霉菌培育青霉素是抗菌素的一种，是从青霉菌培育液中提制的药物，是第一种用于治疗人液中提制的药物，是第一种用于治疗人类疾病的抗生素。类疾病的抗生素。青霉素的发觉者：青霉素的发觉者：英国细菌学家弗莱明。英国细菌学家弗莱明。1935年，英国牛津高校生物化学家钱恩和澳大利亚病理学家霍华德.弗罗

3、莱对弗莱明的发觉大感爱好。钱恩负责青霉菌的培育和青霉素的分别、提纯和强化，使其抗菌力提高了几千倍，弗罗莱负责对动物视察试验。至此，青霉素的功效得到了证明。由于青霉素的发觉和大量生产，挽救了千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者的生命，刚好抢救了很多的伤病员。为了表彰这一造福人类的贡献，弗莱明、钱恩、弗罗莱于1945年共同获得诺贝尔医学和生理学奖。青霉素结构通式青霉素结构通式自然的青霉素共有七种，分子都含有自然的青霉素共有七种，分子都含有-内内酰胺结构。酰胺结构。其中以其中以苄基青霉素（青霉素基青霉素（青霉素G）效果）效果较好，好，其其钠或或钾盐为治治疗革革兰氏阳性菌感染的首氏阳性菌感染的首选药物

4、，但青霉素物，但青霉素G性性质不不稳定，易受定，易受亲电或或亲核核试剂进攻引起水解或分子重排，故青霉素攻引起水解或分子重排，故青霉素G不能口服，只供注射用。青霉素可人工合成，不能口服，只供注射用。青霉素可人工合成，用化学方法改造其部分用化学方法改造其部分结构，能制取一些新构，能制取一些新型衍生物，如青霉素型衍生物，如青霉素V是利用青霉素是利用青霉素G的同一的同一菌种，菌种，发酵酵时加入加入N-苯氧基乙苯氧基乙酰胺作前体生胺作前体生物合成制得。其物合成制得。其药效与青霉素效与青霉素类同，但在酸同，但在酸中中稳定，故可供口服。用人工方法制造的青定，故可供口服。用人工方法制造的青霉素具有毒性低、霉素

5、具有毒性低、疗效高等效高等优点。点。1.6-氨基青霉氨基青霉烷酸（酸（6-APA）白色或微黄色晶体白色或微黄色晶体合成法：青霉素合成法：青霉素发酵液、酵液、酶裂解裂解或化学裂解。或化学裂解。由由6-APA制制备半合成青霉素方法：半合成青霉素方法：（1）酰氯法法（2）酸）酸酐法法（3）DCC法法（4）固相）固相酶法法2.苯乙酸苯乙酸无色片状晶体无色片状晶体合成法：合成法：由由氯化化苄氰化后水解得到化后水解得到;由由氯化化苄羰基化制。基化制。3.5-3.5-甲基甲基-3-3-苯基异苯基异 噁噁唑及其衍生物及其衍生物PhCH2Cl+CO+NaOHPhCH2COONa阚志强阚志强，赵美法赵美法.亟待发

6、展的苯乙酸亟待发展的苯乙酸.中国氯碱中国氯碱.2004，87.2.2 头孢类抗生素医抗生素医药中中间体体头孢菌素是以冠菌素是以冠头孢菌培育得到的自然菌培育得到的自然头孢菌素菌素C作作为原料，原料，经半合成改造其半合成改造其侧链而得到的一而得到的一类抗生素。抗生素。同青霉素一同青霉素一样，含有，含有-内内酰胺胺结构。常用的构。常用的约有有30种，按其独种，按其独创年年头的先后和抗菌性能的不同而分的先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三、四、五代。一、二、三、四、五代。R R先锋霉素先锋霉素IV（头孢氨苄）（头孢氨苄）第一代头孢菌素第一代头孢菌素头孢噻吩(先锋霉素I)：主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球

7、菌感染及一些革兰氏阴性杆菌引起的感染。头孢噻啶(先锋霉素)：对肾脏有毒性作用，易出现蛋白尿、管型及尿素氮增高。头孢立新(先锋霉素IV)：抗菌作用较弱，现已少用。头孢唑啉(先锋霉素V)：对革兰氏阳性菌的作用同头孢噻啶相像，对大肠杆菌、奇异变形杆菌作用较强，对伤寒杆菌、流感杆菌、产气杆菌及吲哚阳性变形性菌等感染也有效。其次代头孢菌素其次代头孢菌素其次代头孢菌素在总体上对一些革兰阴性杆菌的作用强于第一代，但对绿脓杆菌所致的尿路感染无效。有以下几种药物：头孢羟唑：对变形杆菌、肠道杆菌、枸橼酸杆菌以及耐药性金黄色葡萄球菌作用良好头孢甲氧噻吩：对厌氧菌作用良好，主要用于尿路感染和败血症。头孢呋肟：适用于尿

8、路感染。头孢噻四唑：对革兰氏阳性菌和阴性菌都有抗菌作用，对青霉素酶稳定。第三代第三代头孢菌素菌素第三代头孢菌素抗菌谱广，对革兰氏阴性菌的作用较第一、二代头孢菌素强，部分头孢菌素还具有抗绿脓杆菌的作用，但价格昂贵，对革兰阳性球菌的作用并不强于第一、二代头孢菌素，因此，多用于治疗严峻的需氧性阴性杆菌的感染。头孢氨噻肟：本品作用较其他头孢菌素强，但对于肾功能损害者应减量。头孢哌酮(先锋必素)：本品是肾衰时唯一不须要调整剂量的头孢素，血浓度高，对肾盂肾炎疗效较好。且有抗绿脓杆菌作用。头孢三嗪噻肟(菌必治)：本品广谱长效，对-内酰胺酶稳定，为治疗淋病的首选药，氧杂头霉素(羟羧氧酰胺菌素)：该药对多数产生

9、-内酰胺酶的革兰氏阴性杆菌，包括耐氨基甙类以及耐头孢类菌均有抗菌作用，且该药主要以原型由肾排出，故尤宜用于尿路感染的治疗。头孢噻甲羧肟：该药对多种-内酰胺酶有反抗力，对革兰氏阳性和阴性菌有效，且本药为第三代头孢菌素中最强有力的抗绿脓杆菌剂。多用于急性肾盂肾炎的治疗。1.7-氨基氨基头孢霉霉烷酸（酸（7-ACA）白色晶体。白色晶体。合成法：合成法：（1）头孢菌素菌素C在在NOCl/HCOOH中中酯化，再化，再水解而得。水解而得。（2）头孢菌素菌素C钠用用氯化三甲基硅化三甲基硅酯化，再化，再氯化、化、醚化、水解而得。化、水解而得。（3）酶降解。降解。（4）青霉素）青霉素扩环法。法。2.7-氨基脱乙

10、氨基脱乙酰氧基氧基头孢烷酸（酸（7-ADCA）合成法青霉素扩环法。7.2.3 -内内酰胺胺酶抑制抑制剂1.舒巴坦舒巴坦2.克拉克拉维酸酸7.3 解解热镇痛痛药用中用中间体体解解热镇痛痛药是一是一类具有解具有解热、镇痛，痛，且多数且多数还有消炎、抗有消炎、抗风湿作用湿作用 的的药物。物。解解热作用：解作用：解热镇痛痛药能使能使发热病人病人体温降至正常，但体温降至正常，但对正常人体温正常人体温则无无明明显影响。影响。镇痛作用：有中等的程度的痛作用：有中等的程度的镇痛作用，痛作用，对一些慢性一些慢性钝痛，均有良效且久用无痛，均有良效且久用无耐受性和成耐受性和成瘾性，其毒性亦低，因此性，其毒性亦低，因

11、此应用广泛。用广泛。作用机制：作用于丘作用机制：作用于丘脑脑的体温的体温调调整中枢，整中枢，使使发热发热的体温降至正常。最近的体温降至正常。最近发觉发觉很多解很多解热热 镇镇痛痛药药，在治，在治疗剂疗剂 量的量的浓浓度下，即能抑度下，即能抑制体内前列腺素的生物合成，并制体内前列腺素的生物合成，并认为认为其解其解热热、镇镇 痛和消炎抗痛和消炎抗 风风湿作用，主要就是由湿作用，主要就是由于抑制前列腺素的生物合成所致。于抑制前列腺素的生物合成所致。消炎抗消炎抗风风湿作用：湿作用：这类药这类药物除苯胺物除苯胺类类外，外，均具有消炎抗均具有消炎抗 风风湿作用。用于治湿作用。用于治疗风疗风湿性湿性关关节节

12、炎、炎、类风类风湿关湿关节节炎。炎。常用的解热镇痛药常用的解热镇痛药常用的解热镇痛药有人工合成的如常用的解热镇痛药有人工合成的如阿司匹林、水杨酸钠、安乃近、保阿司匹林、水杨酸钠、安乃近、保泰松、消炎痛等，中草药有柴胡、泰松、消炎痛等，中草药有柴胡、秦艽等秦艽等。人工合成的解热镇痛药主要分为水人工合成的解热镇痛药主要分为水杨酸类、苯胺类和吡唑酮类。杨酸类、苯胺类和吡唑酮类。7.3.1 水水杨酸衍生物酸衍生物-阿司匹林阿司匹林世纪神药世纪神药阿斯匹林是人类常用的具有解热和镇阿斯匹林是人类常用的具有解热和镇痛等作用的一种药品，学名：乙酰水痛等作用的一种药品，学名：乙酰水杨酸。复方阿斯匹林由阿斯匹林、

13、非杨酸。复方阿斯匹林由阿斯匹林、非那西汀和咖啡因三种药物组成。因为那西汀和咖啡因三种药物组成。因为这三种药的拉丁文字头分别为这三种药的拉丁文字头分别为A、P、C，所以又叫，所以又叫APC。1827年，英国科学家拉年，英国科学家拉罗罗克斯首先克斯首先发觉发觉柳柳树树含有一种叫水含有一种叫水杨杨苷的物苷的物质质。1853年，德国化年，德国化学家杰学家杰尔尔赫首次合成水赫首次合成水杨杨酸酸盐类盐类的前身的前身纯纯水水杨杨酸。它具有退酸。它具有退热热止痛作用，但毒性大，止痛作用，但毒性大，对对胃有猛烈的刺激。胃有猛烈的刺激。1897年，另一位德国化学家霍夫曼年，另一位德国化学家霍夫曼为为解除父解除父亲

14、亲的的风风湿病之苦，将湿病之苦，将纯纯水水杨杨酸制成乙酸制成乙酰酰水水杨杨酸，酸，这这即是沿用至今的阿斯匹林。它保持了即是沿用至今的阿斯匹林。它保持了纯纯水水杨杨酸的退酸的退热热止痛作用，毒性和副作用却止痛作用，毒性和副作用却大大为为降低。降低。1899年，德国化学家拜年，德国化学家拜尔尔创创立了以工立了以工业业方法方法制造阿斯匹林的工制造阿斯匹林的工艺艺，大量生，大量生产产阿斯匹林，阿斯匹林，畅销畅销全球。全球。阿斯匹林在人体内的作用阿斯匹林在人体内的作用抗凝血：阿斯匹林抗凝血：阿斯匹林进入循入循环系系统后，可作用于丘后，可作用于丘脑下部的体温下部的体温调整中心。此中枢会整中心。此中枢会监视

15、血液的温血液的温度，及引度，及引发身体身体产热或散或散热的反的反应。阿斯匹林因。阿斯匹林因此有退此有退烧的作用。它也可的作用。它也可产生生发汗、毛囊直立和汗、毛囊直立和最重要的血管收最重要的血管收缩或或扩张作用。作用。消炎：消炎：阿斯匹林常用来治阿斯匹林常用来治疗风湿症，减湿症，减轻炎症反炎症反应。类风温性关温性关节炎病人血中前列腺素的炎病人血中前列腺素的浓度比度比正常人高出甚多，使得关正常人高出甚多，使得关节滑液滑液变更，阿斯匹林更，阿斯匹林抑制前列腺素的合成，因而减抑制前列腺素的合成，因而减轻发炎与炎与难过。解解热：阿斯匹林作用在血小板上，降低血液凝固阿斯匹林作用在血小板上，降低血液凝固的

16、的实力，因此外科手力，因此外科手术前一周不行运用阿斯匹林。前一周不行运用阿斯匹林。但是它但是它对凝血引起的血栓症具有凝血引起的血栓症具有疗效。效。阿司匹林的不良反阿司匹林的不良反应较多，最常多，最常见的是胃的是胃肠道反道反应，可引起食欲不振、，可引起食欲不振、恶心、呕吐、消心、呕吐、消化道化道溃疡和出血等。和出血等。对血液系血液系统、肝、肝肾功能功能亦有确定的影响，可抑制凝血亦有确定的影响，可抑制凝血酶原的合成，原的合成，延延长出血出血时间；能使；能使转氨氨酶上升，肝上升，肝细胞坏胞坏死以及造成死以及造成肾功能的功能的损害。此外，阿司匹林害。此外，阿司匹林还可引起水可引起水杨酸反酸反应和瑞氏和

17、瑞氏综合征。合征。结构修构修饰7.3.2 苯胺苯胺类衍生物衍生物苯胺苯胺类衍生物的毒副作用衍生物的毒副作用较大，大，应用不如用不如水水杨酸酸类药物广泛。目前物广泛。目前临床床应用的主要用的主要有扑有扑热息痛，又名退息痛，又名退热净。其化学名称。其化学名称为对乙乙酰氨基酚。由于扑氨基酚。由于扑热息痛具有良好的息痛具有良好的解解热镇痛作用，又被痛作用，又被认为相相对副作用小，副作用小，故而故而应用广泛，且被很多复方制用广泛，且被很多复方制剂中列中列为主要成分。如白加黑、帕主要成分。如白加黑、帕尔克、泰克、泰诺感冒感冒片、克感敏、速效片、克感敏、速效伤风胶囊、感冒灵、去胶囊、感冒灵、去痛片、散利痛、

18、扑感宁、儿童退痛片、散利痛、扑感宁、儿童退热片等，片等，均含扑均含扑热息痛。息痛。合成法合成法R:H,对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（Paracetamol,扑热息痛）陈光勇等陈光勇等.对乙酰氨基酚的合成进展对乙酰氨基酚的合成进展.西南国防医药.2007年1期R:-C2H5，对乙酰氨基，对乙酰氨基苯乙醚苯乙醚,（Phenacetin,非那西丁）7.3.3 吡吡唑酮衍生物衍生物含氮五元含氮五元杂环化合物化合物,有吡有吡唑酮-5-及吡及吡唑酮二二酮-3,5衍生物衍生物安替比林安替比林安乃近安乃近保泰松保泰松7.4 化学治化学治疗药用中用中间体体7.4.1 喹诺酮类喹诺酮类抗菌抗菌药药用中用中间间体体第一

19、代：第一代：萘啶萘啶酸、吡酸、吡哌哌酸酸其次代：氟其次代：氟喹诺酮喹诺酮 诺诺氟、氧氟、氟、氧氟、环环丙沙星丙沙星第三代：司帕、左氧氟沙星第三代：司帕、左氧氟沙星第四代：克林、加替沙星第四代：克林、加替沙星刘光明刘光明.喹诺酮的演化喹诺酮的演化.国外医药国外医药(抗生素分册抗生素分册)2006,021.萘啶酸酸2.哌嗪3.2-甲基甲基哌嗪4.1-甲基甲基-4-氨基氨基哌嗪慈天元慈天元.诺氟沙星合成工艺的综述诺氟沙星合成工艺的综述.青岛医药卫生青岛医药卫生.2009,3 异烟异烟肼 对氨基水氨基水杨酸酸 乙胺丁醇乙胺丁醇 利福平利福平 吡吡嗪酰胺胺 新型抗新型抗结核核药物物7.4.2抗结核药用中

20、间体1.2-甲基吡甲基吡嗪 合成法合成法2.吡吡嗪-2,3-二二羧酸酸 合成法合成法3.吡吡嗪酰胺胺 合成法合成法7.4.3 磺胺磺胺类药用中用中间体体1932年，德国生物化学家多年，德国生物化学家多马马克在克在试验过试验过程中程中发觉发觉，“百浪多息百浪多息”对对于感染溶血性于感染溶血性链链球球菌的小白鼠具有很高的菌的小白鼠具有很高的疗疗效。后来，他又效。后来，他又用兔、狗用兔、狗进进行行试验试验，都，都获获得成功。得成功。这时这时，他的女儿得了他的女儿得了链链球菌球菌败败血病，奄奄一息，血病，奄奄一息，他在焦急担他在焦急担忧忧中，确定运用中，确定运用“百浪多息百浪多息”，结结果女儿得救。果

21、女儿得救。1939年，多年，多马马克被授予克被授予诺贝诺贝尔尔医学与生理医学与生理学学奖奖。令人惊异的是“百浪多息”只有在体内才能杀死链球菌，而在试管内则不能。巴黎巴斯德探讨所的特雷富埃尔和他的同事断定，“百浪多息”确定是在体内变成了对细菌有效的另一种东西。于是他们着手对“百浪多息”的有效成分进行分析，分解出“氨苯磺胺”。其实，早在1908年就有人合成过这种化合物，惋惜它的医疗价值当时没有被人们发觉。磺胺的名字很快在医疗界广泛传播开来。1.4-氨基苯磺氨基苯磺酰胺胺合成法对乙酰氨基苯磺酰胺水解R：新诺明SMZ磺胺嘧啶 SD 2.3-氨基氨基-5-甲基异噁甲基异噁唑 合成法合成法3.4-乙乙酰氨

22、基苯磺氨基苯磺酰氯 合成法合成法 SMZ合成法：合成法：4.4-氨基氨基-2,6-二甲氧基二甲氧基嘧啶 合成法合成法5.2-甲氧基丙二甲氧基丙二酰胺胺 合成法合成法7.5 心血管系心血管系统药用中用中间体体心血管系心血管系统药物物 强心心药 抗心抗心绞痛痛药 抗心律失常抗心律失常药 抗高血抗高血压药 降血脂降血脂药治治疗疗疾疾病病类类型型作作用用机机制制用于离子通道药用于离子通道药用于受体和有关递用于受体和有关递 质的药质的药用于酶抑制剂的药用于酶抑制剂的药7.5.1 作用于离子通道作用于离子通道药用中用中间体体1.邻硝基苯甲硝基苯甲醛 合成法合成法邻硝基甲苯的氧化硝基甲苯的氧化硝苯地平张姝等

23、张姝等.邻硝基苯甲醛合成方法探讨进展邻硝基苯甲醛合成方法探讨进展.广东化工广东化工2009，9，王宏丽等，王宏丽等.邻硝基苯甲醛的合成方法综述邻硝基苯甲醛的合成方法综述.广东化工广东化工2005，5 2.2-氨基硫酚氨基硫酚 合成法合成法 地尔硫地尔硫3.2-甲氧基苯酚（愈甲氧基苯酚（愈创木酚）木酚）合成法合成法 由邻硝基氯苯为原料，制成邻氨基苯甲醚经由邻硝基氯苯为原料，制成邻氨基苯甲醚经重氮化和水解而得；重氮化和水解而得；由邻苯二酚、一氯甲烷制；由邻苯二酚、一氯甲烷制；由木馏油分馏而得。由木馏油分馏而得。7.5.2 作用于受体和有关作用于受体和有关递质递质的的药药用中用中间间体体受体（受体（

24、receptor）:细细胞中的能胞中的能识别识别和和结结合四合四周周环环境的特异化学物境的特异化学物质质，通，通过过信息信息传递传递引引起生物效起生物效应应的的细细胞固有蛋白胞固有蛋白质质。1.2,6-二二氯氯苯胺苯胺 合成法合成法盐酸可乐定 由对氨基苯磺酰胺经氯化、硫酸水解而得；由对氨基苯磺酰胺经氯化、硫酸水解而得；对氨基苯甲酸酯法经氯化、水解脱羧而得；对氨基苯甲酸酯法经氯化、水解脱羧而得；对氨基苯甲酸法；对氨基苯甲酸法；2,6-二氯苯甲酸法经酰化，与羟胺反应，脱二二氯苯甲酸法经酰化，与羟胺反应，脱二氧化碳而得；氧化碳而得；环己酮法经氯化、氨化及脱氢而得。环己酮法经氯化、氨化及脱氢而得。2.

25、4-羟基苯乙酰胺合成法3.-萘酚合成法：-萘磺酸碱融、水解制。4.1,2,3,4-四氢-1,2,3-萘三酚合成法：-萘酚还原、酰化、氧化、水解制。阿替洛尔心得安中间体心得安中间体 对羟基苯乙酸酰胺化法；对氨基苯对羟基苯乙酸酰胺化法；对氨基苯乙腈法；对羟基苯乙酮法等。乙腈法；对羟基苯乙酮法等。蒋忠良等蒋忠良等.纳多洛尔合成探讨的改进纳多洛尔合成探讨的改进.精细与专用化学品精细与专用化学品.2007,15(7)5.(2-氯丙氧基丙氧基)苯苯 合成法合成法6.4-甲基苯磺甲基苯磺酰异异氰酸酸酯7.2-(氯甲基甲基)-4,5-二二氢-1H-咪咪唑盐 合成法合成法酚苄明酚妥拉明8.六六氢吖辛因辛因酮 合

26、成法合成法9.1,4-二二氯肽嗪 合成法合成法胍乙啶双肼屈嗪7.5.3用做酶抑制剂的药用中间体1.3-乙酰硫基-2-甲基丙酸合成法2.1-(4-吡啶基)丙酮合成法3.4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸合成法米力农丁二酸酐丁二酸酐7.6 抗抗肿瘤瘤药用中用中间体体肿瘤瘤 抗抗肿瘤瘤药癌癌 干脆作用于干脆作用于DNA的的药物物肉瘤肉瘤 干干扰DNA和核酸合成的和核酸合成的药物物母母细胞瘤胞瘤 影响蛋白影响蛋白质合成的合成的药物物白血病白血病7.6.1 生物生物烷化化剂类药用中用中间体体1.N,N-双(2-氯乙基)甲胺合成法2.N,N-双(2-羟乙基)苯胺合成法盐酸氮芥芥子气3.3-羟基丙基丙腈 合成

27、法合成法4.2-噁噁唑烷酮 合成法合成法5.甲基磺甲基磺酰氯 合成法合成法6.氮氮环丙丙 合成法合成法环磷酰胺（癌得星）噻替派白消安7.6.2 抗代抗代谢药用中用中间体体1.5-氟-4-羟基-2-甲氧基嘧啶合成法2.2-乙酰氧基四氢呋喃合成法3.6-羟基嘌呤合成法氟尿嘧啶巯嘌呤呋氟尿嘧啶4.4-(N-甲甲酰基基-N-甲基甲基)氨基苯甲氨基苯甲酰氯 合成法合成法5.2,3-二溴丙二溴丙醛6.2-氨基氨基-6-羟基基嘌呤呤 合成法合成法甲氨喋呤思索思索题重要的抗生素重要的抗生素类、解、解热镇痛、痛、化学治化学治疗、心血管系、心血管系统、抗、抗肿瘤瘤药用中用中间体的合成中各用到体的合成中各用到了哪些了哪些单元反元反应？举例例说明。明。休息休息