2022年《药物化学》第七版教案.docx

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1、名师归纳总结 精品学习资料 - - - - - - - - - - - - - - -教案（理论）章节名称第七章抗肿瘤药Antineoplastic Agents 第 18 课次总 32 课次教学时数 3 授课老师【教学目的与要求】1熟识生物烷化剂、抗代谢药物的进展和结构类型；2把握代表药物盐酸氮芥、氮甲、环磷酰胺、噻替哌、卡莫司汀链佐星、白消安、顺铂、氟尿嘧啶盐的化学结构、命名、理化性质、体内代谢；3熟识各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物【教学方法】理论讲授课件教学问答法【参考资料】药物化学主编：尤启东人民卫生出版社药物化学课件【重点与难点】重点：盐酸氮芥、氮甲、环磷酰胺、

2、噻替哌、卡莫司汀链佐星、白消安、顺铂、氟尿嘧啶的命名、理化性质、合成；难点： 顺铂 的构效关系；【教学过程设计】复习提问 5分钟导入新课3 分钟展现目标 3分钟课堂讲授 130分钟课堂小结 7 分钟布置作业 2 分钟【教学内容纲要】恶性肿瘤是一种严峻威逼人类健康的常见病和多发病,恶性肿瘤的死亡率是全部疾病死亡率的其次位,仅次于心脑血管疾病；肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗（化学治疗）,很大程度上以化学治疗为主；抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物,又称抗癌药, 按其作用原理和来源可分为烷化剂,抗代谢物,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤植物药有效成分,抗肿瘤金属化合物等；第一节 生物烷化剂 Bioalk

3、ylating Agents 烷化剂是抗肿瘤药物中使用的最早,也是一类特别重要的药物；这类药物甾体内能缺电子的活泼中间体和其他具有活泼的亲电性基团的化合物,进而与生物大分子（如DNA 、RNA 和某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合,使其丢失活性和使 DNA 分子发生断裂；生物烷化剂属于细胞毒类药物,在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时,对其他增生较快的正常细胞, 如骨髓细胞、 肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用,因而会产生很多严峻的副 反应,如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等；按化学结构,目前临床使用的生物烷化剂药物可分为：氮芥类,

4、乙撑压胺类,压硝基脲类,磺酸酯类及卤代多元醇类,金属铂类协作物等,见课本表71； 第 1 页,共 4 页 - - - - - - - - - 盐酸氮芥Chlormethine Hydrochloride 细心整理归纳 精选学习资料 - - - - - - - - - - - - - - -名师归纳总结 精品学习资料 - - - - - - - - - - - - - - -CH2CH2ClCH 3NHClCH2CH2ClChlormethine Hydrochloride 与全部的氮芥类化合物一样,分子由2 部分组成,即烷基化部分（双 -氯乙胺）及载体部分 R；烷基化部分使抗肿瘤活性的功能基,

5、载体部分的转变可以用以改善该类药物在体内的吸取、分布等药代动力学性质；当甾体胃脂肪烃时,称脂肪氮芥；脂肪氮芥的氮原子碱性比较强（给电子作用强） ,在生理条件下可使 -氯原子离去生成高度活泼的乙撑压胺离子,成为亲电性的强烷化剂,极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用；盐酸氮芥的挑选性差,毒性大；为了转变这一缺点,以大捏为先导化合物进行结构修饰,起原理时通过削减氮原子上的电子云密度来降低氮芥的高度活泼性, 达到降低起毒性的目的；毒性降低是由于降低了氮芥的反应活泼性,所以抗肿瘤作用也降低,但耐受性要好一些；在氮芥的氮原子上引入一个氧原子,得到氧化氮芥（Nitromin ）；氧原子的引入是氮原子上的电子云

6、密度削减, 从而形成乙撑亚胺离子的可能性降低,使毒性核烷化才能都降低；氧化氮芥在体内被仍原CH2CH 2Cl为 氮 芥 二 发 挥 作 用 , 因 此 与 氮 芥 比 较 没 有 明 显 的 特 点 ；CH3NHClCH2CH 2ClO NitrominCH 2CH 2Cl R N CH 2CH 2Cl载体部分 烷基化部分另一种结构修饰的方法使将氮原子上的R 用芳香环取代,得到芳香氮芥；芳环的引入可使氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用,减弱了氮原子的碱性,起作用机制也发生了转变,不像脂肪氮芥那样很快形成稳固的环状乙撑亚胺离子,而是失去氮原子形成碳正离子中间体,再与亲核中心作用；如在芳环上有羧

7、基,构效关系讨论说明当羧基和苯环酯键碳原子数为（Chlorambucil ）,临床用其钠盐,水溶性好,易吸取；3 时成效最好,如苯丁酸氮芥CH2CH2Cl CH 2CH 2ClHOOCCH2CH2CH2 N HOOCCHCH 2 NCH2CH2Cl NH 2 CH 2CH 2Cl苯丁酸氮芥 美法仑仍有一种结构改造的方法是在芳酸侧链上进行取代,如引入自然的氨基酸,以其增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力,提高药物的疗效；例如用苯并氨酸为载体的美法仑 Melphalan ；但是早期的这些增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力的设想并没有获得胜利；本品是我国在分灶氮甲Formylmerphan 对氨基进行酰化

8、经常是用来降CH2CH2ClHOOCCHCH 2NNHCHOCH2CH2ClMelphalan 和合成氨基酸氮芥过程中得到的产物；细心整理归纳 精选学习资料 第 2 页,共 4 页 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师归纳总结 精品学习资料 - - - - - - - - - - - - - - -低药物毒性的方法之一；本品在体内经代谢生成Melphalan 而发挥抗肿瘤作用,毒性比Melphalan 小；环磷酰胺H NCyclophosphamide ClCH 2CH2NOPHClClCH 2CH2OCyclophosphami

9、de 是在氮芥的氮原子撒谎那个连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯；有报道认为在肿瘤组织中磷酰胺酶的活性高于正常组织,以此为目的合成了一些含磷酰胺基的前药,期望能在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥而发挥作用；另外磷酰基吸电子基团的存在,可使氮原子上的电子云密度得到降低,氮原子的亲核性也降低了氯原子的烷基化才能使毒性降低；环磷酰胺在体外对肿瘤细胞无效, 只有进入体内后, 经过活化才能发挥作用；讨论说明环磷酰胺在体内的活化的部位是肝脏而不是肿瘤组织；环磷酰胺的代谢途径参见课本图 7-1；其中丙稀醛（Acrolein ）、磷酰氮芥Phosphamidemustard、去甲氮芥（ Normust

10、ard）都是较强的烷化剂；磷酰氮芥上的游离羟基在生理 pH条件下解离成负氧离子,该负氧离子的电荷分散在磷酰胺的 2 个氧原子上, 降低了磷酰基对氮原子的吸电子作用,而使磷酰氮芥仍具有较强的烷化才能；噻替哌 Thiotepa SNPNN氮芥类, 特别是脂肪氮芥类药物是通过转化为乙撑亚胺活性中间体而发挥烷基化作用,在此基础上合成了一些直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物；同样为了降低乙撑亚胺基团的反应活性,在氮原子上用吸电子基团取代,以达到降低其毒性的作用；在和DNA 作用时, Thiotepa 结构中的氮杂环丙环基团分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的3N 和 7-N 进行烷基化； -氯乙基亚硝基脲的

11、结构单卡莫司汀Carmostine, BCNU ClN HONOClNCarmostine 属于亚硝基脲类抗肿瘤药,这类药物的结构特点是具有元,具有广谱的抗肿瘤活性；由于结构中的 -氯乙基具有较强的亲脂性,易通过血脑屏障进入脑脊液中,因此适用于脑瘤、转移性脑瘤及其中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等的治疗；其主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制；在亚硝基脲的结构中,由于N-亚硝基的存在,使得连有亚硝基的氮原子与相邻的羰基之间的键变的不稳固,在生理pH 环境下易发生分解,生成亲核性试剂与DNA 的组分产生烷基化,达到治疗的作用；白消安 Busulfan O OO SS OO O烷化剂和体内大分子之间的反

12、应,其实质是亲核性的取代反应；烷化剂上有较好的离去基团,在和生物大分子反应时,和通过生成正碳离子的途径与生物大分子发生 SN2 的反应； 或通过直接和生物大分子按 SN1 的方式进行烷基化；因此,凡是具有此类结构特点的有机化合物均有可能成为具有抗肿瘤作用细心整理归纳 精选学习资料 第 3 页,共 4 页 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师归纳总结 精品学习资料 - - - - - - - - - - - - - - -的生物烷化剂；磺酸酯类和卤代多元醇类化合物即属于此类非氮芥类的烷化剂；H3N顺铂Cisplatin ClPtCl

13、H3NCisplatin 的作用机制是使肿瘤细胞DNA 复制停止,阻碍细胞的分裂；当前铂协作物的讨论方向是查找高效低毒的药物、讨论构效关系和探究铂协作物分子水平抗肿瘤作用机制；为了克服 Cisplatin 的缺点,用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、有机酸）与铂（ II ）络合,合成了一系列铂的协作物；卡铂（ Carboplatin ）是上世纪80 岁月开发的其次代铂协作物,其生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂相像；肾毒性、消化道反应和耳毒性均较顺铂低；OH3NPtOH3NOO Carboplatin【课后摸索题】简答题： 1. 写出盐酸氮芥、环磷酰胺、氟尿嘧啶的合成路线； 2. 写出盐酸氮芥、氮甲、环磷酰胺、噻替哌、白消安、顺铂、氟尿嘧啶的化学结 构式并命名；【课后小结】细心整理归纳 精选学习资料 - - - - - - - - - - - - - - - 第 4 页,共 4 页 - - - - - - - - -