2022年微波催化药物合成分析研究进展.docx

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1、精选学习资料 - - - - - - - - - 微波催化药物合成争论进展 huazi 发表于 2007-5-31 19:46:00 关键词：微波药物合成化学；微波催化；微波氚标记法；微波组合化学；催化方法组合学摘 要 综述了微波辐照技术在药物合成方面的应用和争论进展,以及微波在药物氚标记、组合化 学上的应用,并初步展现了微波化学的进展前景 . 微波化学作为化学领域中一门新兴的边缘学科,在即将来临的 21 世纪中将方兴未艾、蓬勃进展 . 从 1986 年 Gedye RN及其合作者发觉微波照耀可以促进有机反应以来,化学家们对微波的催化机制及其应 用争论正趋于成熟与完善；其催化机制在于微波的能级

2、恰好与极性分子的转动能级相匹配,这就使得微波能可以被极性分子快速吸取,从而与平动能发生自由交换,使反应活化能降低,进而使反应活性大为 提高 . 现已有放开式、密闭式、回流式、管道流淌式四种不同类型的微波催化反应装置已进入试验室,并逐步进入药厂、化工厂和其他有关企业. 微波药物合成化学是一门颇具特色的药物化学分支. 微波有机合成化学与微波药物合成化学没有本质的区分,只是后者对象限制在药物和生物活性分子及其中间体等范畴内,当然会有些特别的争论方法,如微波组合化学及微波氚标记方法等 究进展作一综述 . 1 微波催化在药物合成中的应用. 本文对此领域近几年的研众所周知,一些传统的药物合成方法有的反应复

3、杂、难度大、费时费劲,仍有的反应进行得很慢甚至难以发生,选用微波催化方法就可大大优化反应条件,加快反应速度,提高反应挑选性和反应收率,使过去难以发生或速度很慢的反应得以高速完成,同时仍能大大简化后处理过程 . 这方面争论越来越多,下面按有机药物化学反应主要类型分类表达 . 1.1 酰化反应Dayal B 1等利用微波炉由胆汁酸与牛黄酸合成胆汁酸共轭物,整个过程只用了 10 min ,而传统的方法就需 3040 h ,且产率低 . 在庚醛与苯甲醛的缩合反应中,Ayoubi SA 等 2发觉,用微波技术仅用 1 min 就可得到 82%的主产物和 18%的自缩合副产物,且反应装置简洁,后处理过程简

4、洁操作 . 醇的酰化反应是药物合成的重要反应,也是微波催化争论得最多、最成熟的反应类型之一 3,这方面的例子很多 . 例如： 6,11- 二氢 -11- 氰基二苯并 b,e 氧杂 艹/ 卓,经多聚磷酸甲酯 PPEC H3水解后,可以得到三环类高效抗胆碱能药物的重要中间体. 传统的加热需较长时间,而在微波照耀下,几分钟内就可顺当完成反应,不但缩短了反应时间,而且优化了反应条件 4. 二苯羟乙酸酯也是合成药物的重要中间体 . 传统方法需要对二苯羟乙酸与低碳脂肪醇回流 4 h ,方可得到肯定产率的酯 . 胡文祥 5 等用微波照耀技术,仅用了 10 min 就完成了反应 . 1 / 10 名师归纳总结

5、 - - - - - - -第 1 页,共 10 页精选学习资料 - - - - - - - - - 尼泊金酯类防腐剂由于毒性低、无刺激性及适用于较宽pH范畴等特点,广泛应用于食品、化妆 6 .品、医药工业 . 但其传统生产工艺需反应3 h ,且后处理过程较麻烦,而微波照耀就可防止这些问题此外,氰乙酸酯类化合物的合成,通常的加热酯化法需 8 10 h ,改用微波照耀后,可缩短到 20 30 min7 . 被爱护的果糖和取代羟乙酸活化酯在正庚 烷中进行酯交换反应,采纳微波催化改进后 8, 10 min即得到了 50%90%的新型抗胆碱能化合物,而传统方法就需要 6 h 也难以完成 . 邻苯二甲酰

6、亚胺己过氧酸是一种优良的漂白剂,它在消毒及卫生保健方面有很多特殊的优点,但其合成 N- 酰化反应 需在 160下,加压 160 kPa ,反应 5 h. 胡文祥等 9 用微波催化,伴以少量水引发,仅用了 5 min 就得到了 60%的产率 . 1.2 排除反应Bose AK 2争论发觉利用微波技术,可以很简洁地将 6, 6- 二溴青霉烷酸转化为主产物 cis-6-溴青霉烷酸 . 不饱和吡喃糖苷的合成为大量自然产物的合成及 Diels-Alder 反应供应了重要中间体 . 传统方法需加热 4 h ,产率为 44%,而用微波改进后反应仅需 14 min ,产率为 88%. Jones 和 Chap

7、man 2将微波技术应用于含羧基的吲哚进行脱羧反应中,反应几乎定量完成 . 该法很简洁得到 2- 取代的吲哚,它是一种极有用的药物中间体. .Abenhaim D 等在药物的合成中经常会遇到官能团的爱护与脱爱护问题,微波可用于加速这类反应 2 将该技术应用于三甲基乙酰的脱爱护反应中 . 2 / 10 名师归纳总结 - - - - - - -第 2 页,共 10 页精选学习资料 - - - - - - - - - 1.3 重排反应Abramovitch 争论小组对 Fischer 成环过程中发生的3.3 - - 重排反应使用了微波技术,结果得到了特别高的产率,反应几乎定量完成 .Ipaktsch

8、i 2等对 - 重排反应进行了微波催化,发觉仅用 5 min 就得到了 95%的高产率 . 粘土用来催化有机反应,已有不少报道.Villemin等 2采纳这种方法并以微波帮助进行了Fischer吲哚的合成,用 5 min 得到了 85%的产率 . 1.4 立体挑选性反应Banik 2争论小组利用微波技术,以甘露糖醇二丙酮化合物为原料,仅用数分钟即得到了具有光学活性的抗菌素类的重要中间体 - 内酰胺,而且两步产率都很高,分别为 75%和 90%. Villemin D10 利用三氧化二铝 - 氟化钾载体催化与微波照耀结合使用,在苯基异口 恶唑啉 -5- 酮与噻吩甲醛反应中,仅用 15 min 便

9、得到了 92%的 E 式构型产物 . 硫脲衍生物是一类具有多种生物活性的化合物,刘福安等 L- 焦谷氨酰 -4- 苯甲酰基硫脲的全合成 . 3 / 10 11 采纳微波常压反应装置较好地完成了名师归纳总结 - - - - - - -第 3 页,共 10 页精选学习资料 - - - - - - - - - 1.5 成环反应Petit A 2等在由吡咯与苯甲醛反应合成具有人体生化意义的四苯基卟啉的试验中,采纳微波干反应技术,在 10 min 内完成,产率为 9.5%. 虽产率没有明显提高,但简化了产物的分别与提纯过程 . 胡文祥等 12 采纳微波湿反应技术也同样取得了胜利,且速度和产率均有所提高,

10、加热 5 min 就得到了 40%的产率 . 而传统的加热回流需 4 h ,且产率低于 10%.由于这一反应由 8 个分子碰撞在一起形成目标产物,负熵效应大,超声催化反应成效并不抱负 . 三氮唑化合物与 4- 二甲氨基苯甲醛在微波照耀下 3 min ,即可制得产率为 90%的取代噻二唑化合物. 而传统方法就需9 h ,收率为 77% 13 . Diels-Alder反应,反应2 Fallis等 2 在长叶烯的关键合成步骤中,采纳微波帮助进行了分子内h 得到了 92%的产率 . Linders 和 Kokje 及其合作者在蒂巴因衍生物与甲乙烯基酮的环加成过程中应用了微波技术,在 h 内得到了 2

11、4%的产率,仍简化了后处理过程 2 ,这是合成某些高效镇痛药的途径之一 . 24含二茂铁取代基的丙烯醛与酯生成杂环的反应中,Puciovia 2 等使用了微波技术,结果产率分别达到 85%和 35%. Bram G2应用微波技术合成重要的工业原料蒽醌,使其产率较传统方法 50%大为提高 . 取代吡啶并色满酮是药物合成的重要中间体,它一般由取代苯氧烟酸分子内缩合生成,但传统的方法反应时间4 / 10 名师归纳总结 - - - - - - -第 4 页,共 10 页精选学习资料 - - - - - - - - - 长,且后处理麻烦. 经改进后,仅用微波催化5 min 就完成了反应,产率可达94%

12、14. 1.6 差向异构化反应Takano2等在一个因环反转而引发的外消旋反应中发觉,使用微波照耀仅需 20 min 就可完成这个反应,而在传统的加热条件下就很难进行 . 1.7 烃化反应在三氯化铝催化下的苯和甲苯的Friedel-Crafts甲锗烷基化反应中,使用微波技术可使反应时间由传统方法的 24 h 缩短为 2 h ,产率由 20%提高到了 25% 2.Herradon用微波技术,经 30 min 产率可达 70%,而传统加热就需数小时 2 . 等在一缩醛的苯甲酰化反应中采芳香亚甲基丙二酸二乙酯是一类重要的合成中间体,它通过关环反应可以制备具有抗菌生理活性的喹啉衍生物 . 通常它的制备

13、需长时间的加热回流,由黄宪等 13 采纳微波技术仅用9 min 就高产率地完成了反应,产物的收率在81%90%之间 . - 氨基酸,反应只需1 2 min ,且不需将微波技术与相转移催化技术结合运用,可以胜利地合成溶剂,产率高 14 . 磺酰基乙酸酯的二烷基化反应可用于前列腺素类活性化合物和萜类化合物的合成,一般加热条件需16 h ,经微波改进后只需 2 min 15. 1.8 金属有机反应在二茂铁肟的制备中,Puciova 与 Toma 2发觉使用微波催化可以得到热力学稳固的产物,他们在 20 s 的时间内就得到了 97%的产率 . 此外,采纳微波反应装置,可以在不到 1 min 的时间内合

14、成出高产率5 / 10 名师归纳总结 - - - - - - -第 5 页,共 10 页精选学习资料 - - - - - - - - - 的铑、铱的二烯类络合物,而传统加热就需几个小时 16 . 而且采纳这种新技术可以直接由RhCl3*XH2O与C6H5合成阳离子 Rh -CH52+. 1.9 仍原反应Gordon EM 2等在苯甲醛的催化氢化生成苯甲醇的过程中,应用了微波技术,结果发觉仅用7 min - 内酰胺的就完成了反应,而传统回流方法就需3 h.Bose 2及其合作者对钯- 炭或 Raney 镍催化下的氧化,使用了微波技术,使反应得以高速完成,产率在80% 90%之间. 1.10 糖类

15、化合物的某些反应在半乳糖 1, 4- 内酯的合成过程中,一般的方法只能得到 22%38%的产率,而选用微波催化来进行反应,就可得到 60% 66%的产率,反应时间仅需 10 min 2.Straathof 等人 2将微波技术运用到淀粉制备 1, 6- 脱水葡萄糖的反应中,很有推广应用价值 . Nakanishi 等 2 用微波催化对低聚糖进行了甲醇解,发觉适当的爱护可以导致产物的异构变换 . 三乙酰基 -D- 葡萄糖同硝基苯酚在微波照耀下,仅需 1 min 即可得到 2,3- 位不饱和糖苷的产物,产率为 72%,而传统的方法需 7 h ,产率为 75%.微波催化使其速度提高了 180 倍 2.

16、 6 / 10 名师归纳总结 - - - - - - -第 6 页,共 10 页精选学习资料 - - - - - - - - - 长期以来,由于人们只发觉微波对需要加热的反应特别有效,使得更多的人信任微波的热机制,然而 Pagnotta 2等却发觉一个例外, -D- 葡萄糖苷的变旋光反应在微波的照耀下同样能有很快的速率,而且溶剂的不同仍会导致两者的比例发生变化,使旋光度发生转变 . 同时,作者胜利地用焓效应阐明白电磁波和机械波的热效应,为熵效应阐明白它们的非热效应 . 1.11 其它反应由于微波催化的快速性,美国华盛顿高校Welch M 等利用微波炉生产了半衰期短的放射性标记药物,取得了反应时

17、间短、产率高、杂质少的良好成效 . 此外微波仍在药物的结晶、提取、制剂和中、西药的干燥及药物样品的溶解、制备等过程中有很多重要应用 萃取等 . 2 微波组合化学. 它仍可以促进蛋白质的水解及污水中汞的组合化学是近年来进展起来的一种有机合成与生物评判技术,在新药争论中占有重要位置,其基本方法是在高聚物支撑材料上进行大规模多种化合物的合成,以产生大型化合物库,并实施高通量的快速挑选 . 组合化学技术可大大简化新药挑选的过程 . 但是由于组合化学要求不同组分的反应才能要尽量相同,而非肽类化合物的合成往往是不能满意这一条件的,这又限制了它的推广应用 . 胡文祥和恽榴红教授曾提出微波组合化学概念,合理地

18、运用微波化学与组合化学的优点,可望补偿上述缺陷,合成了一系列重要药物中间体 17 ,18 . 这种新奇而又富有制造性的药物合成技术,可以实现小分子药物的组合合成,在组合盘内一次即可完成多种试验条件或正交设计和匀称设计的试验,具有简便、快速、高效、易于实现自动化等特点 . 将两反应物用量 摩尔数 及催化剂种类等三种因素按 5 个水平设置 3 因素 5 水平 ,全面试验需 1255 3次,正交设计需作试验 255 2次,而匀称设计需 5 次. 如运用微波组合化学方法,一次完成正交设计 25 次和匀称设计 5 次试验,两者所得结果经统计分析处理基本相同 . 对于多因素、多水平的试验,合理组合采纳匀称

19、设计和微波 或超声波 组合化学方法,往往一次就能得到较好的结果,这是令人欢欣激励的,必将大大提高工作效率、节约经费、产生庞大的经济和社会效益 . 除了微波技术、红外技术和超声波技术可用于组合化学外,其它物理和化学及生物催化方法也可用于组合化学,这必将对新药争论过程中先导化合物的发觉和优化两个环节产生重大的影响；同时对于开发超导体和其它新材料、进展有机合成和药物合成化学及分子生物学反应等方面仍将产生深远的影响 . 3 微波氚标记微波氚标记方法在药物分子与受体结合机理争论中有着重要的作用 . 微波氚标记方法是应用微波能在低氚气压力条件下,使氚活化产生自由原子 基或等离子体,从而发生 H-T 交换反

20、应,最终获得氚标记化合物的方法 . 往往标记分子中全部的氢原子都可以被取代,但机率各不相同,被称为全标记 非匀称全标记 . 其试验技术可分为一般微波氚标记和流气式微波全标记 . 其典型反应机理如下：3H3H 3H*+ 3H* 3H+RHR*+ 3HHR*+ 3H2R3H+ 3H* 它的特点是反应时间短、标记效率高、方法简便、耗氚量少,且所得的产品保持原有的生物活性 .已有很多不同类型的反应应用微波氚标记法 . 7 / 10 名师归纳总结 - - - - - - -第 7 页,共 10 页精选学习资料 - - - - - - - - - 其放射比度为26.7 GBq/mmol, 放化纯度大于98

21、% 19 . 其放射性比度大于37 GBq/mmol,放化纯度大于95% 20. 微波氚标记化合物是在膜上进行的H-T 置换,李德有等 21 在争论中发觉膜越薄反应成效越好,并实现了很多新药的氚标记反应. 4 催化方法组合学本世纪 80 岁月初期胡文祥曾提出：化学、生物和物理三大类催化方法合理相互组合运用,可以克服单一方法的不足之处,充分发挥有关方法的特长 . 随后又同恽榴红教授合作通过试验和理论探究,建立了微波催化与化学催化、超声波催化与化学催化、超声波催化与酶促合成等相结合的方法,提出了“ 微波组合化学” 、“ 超声组合化学” 及“ 催化方法组合学” 等概念 醇发生酯化的反应中,用浓硫酸作

22、为化学催化剂,常规回流搅拌. 例如在二取代羟乙酸与甲醇或乙 4 h 方可使反应完成,如果在微波的反应器中回流 35 min 即可达到同样收率 . 争论发觉,脂肪酶在 50以下超声波作用 1 h ,酶的活力仍旧保持完好状态,这就为建立酶 或微生物 促 - 超声波催化联用方法供应了依据 . 例如在用二苯羟乙酸活化酯与单糖或双糖进行挑选性酶促酯化反应时,要达到同样产率,超声波只需 应就需 6 d. 0.5 1 h ,而常规搅拌反磁场与酶促、磁场与化学催化 包括相转移催化、磁场与超声或微波、电场与超声、光与超声催化等相结合的方法,以及红外、微波与其它方法的组合运用等将会有广泛的应用前景,可大大提高科研

23、效率,节约经费 . 明显这些催化方法的合理运用或组合运用可以取长补短,从而达到更有效地催化有机、药物及生物化学反应的目的 . 随着对微波技术进行广泛的横向争论 在不影响通讯的情形下 ,必将会为人们供应更多的技术手段,合理地组合运用微波、红外、磁场、超声波等物理催化手段及新的化学催化方法和生物 酵母、脂肪酶、酯酶、蛋白酶及我们首次提出的“ 糖酶” 21 等催化方法 22 25 ,将极大地转变现有化学合成反应 特别是药物合成 的现状,并在即将来临的 21 世纪中得到更加广泛的应用 . 1通讯联系人 北京 9702 信箱 15 号 2山西高校化学系,太原 030006 3军事医学科学院六所,北京 1

24、00850 参考文献1Dayl B,Rapole KR,Salen G,et al.Microwave-iduced rapid synthesis of bile acid conjugates.Synlett,1995,8:861 862 2Caddick S.Microwave assisted organic reactions.Tetrahedron,1995,5138:1040310432 3陆摸文,胡文祥,恽榴红 . 有机微波化学争论进展 . 有机化学, 1995,156 ： 561566 4高守海,恽榴红 . 微波条件下的 6,11- 二氢 -11- 氰基二苯 b,e 氧杂 艹

25、/ 卓 -11- 羧酸8 / 10 名师归纳总结 - - - - - - -第 8 页,共 10 页精选学习资料 - - - - - - - - - 甲酯的合成 . 现代应用药学,1995,125 ： 22 23 5张连锋,胡文祥,恽榴红 . 二苯羟乙酸醇酯的微波合成 . 第一届全国微波化学学术争论会论文集,长春：中国电子学会微波分会,1996.52 53 6陈新容,洪品杰,戴树姗 . 尼泊金酯类的微波合成 . 化学通报, 1993,5 ：3839 7汪家钰,李辉 . 氰乙酸酯类微波合成法 . 全国第六届有机合成化学学术争论会论文摘要集,上海：中国化学会,1995.18 8胡文祥,张连锋,恽榴

26、红 . 二苯羟乙酸葡萄糖酯的微波合成 . 第一届全国微波化学学术争论会论文集,长春：中国电子学会微波分会,1996.48 49 9胡文祥,张连锋,恽榴红,等 . 邻苯二甲酰亚胺己过氧酸的合成及其漂白性能的争论 . 军事医学科学院院刊,1999, 232： 81 83 10Villemin D,Martin B,Garrigues B.Potassium fluoride on alumna:dry condensation of 3-phenylisoxazol-5-one with aldehydes under microwave irradiation.Synth Commun,1993

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28、酸二乙酯类化合物的制备 . 全国第六届有机合成化学学术争论会论文摘要集,上海 : 中国化学会, 1995.24 14邓润华,宓爱巧,蒋耀忠 . 微波快速烷基化合成 - 氨基酸 . 应用化学, 1993： 105 ：108109 15王玉良,王宁,蒋耀忠,等 . 微波促进的苯磺酰基乙酸乙酯的二烷基化反应 . 第一届全国微波化学学术争论会论文集,长春：中国电了学会微波分会,1996.44 16Rbaghurst D,Mingos DMP,Watson MJ.Application of microwave dielectric loss heating effects for the rapid

29、and convenient synthesis of organometallic compounds.Organometallic Chem,1989,368:43 45 17胡文祥 . 广义组合化学 . 化学通报, in press 18Li WZ,Yun LH,Ding ZK,et al.Microwave promoted nucleophilic substitution reaction of chloride with amines and their application for generation of arylamine livrary with molecular

30、diversity.In:Wu YD,Yan YJ,eds.Proceedings of Symposium on Frontiers of Chemisty in Conjunction with the Second Conference for Worldwide Chinese Young Chemists.Hong Kong:The Hone Kong University of Science and Technology,1997 19陈兰福,李德有. 微波氚标记法与化合物结构的关系. 中国药物化学杂志,1993, 31 ：69 20李德有,陈兰福,张作恩,等 . 微波氚标记化合

31、物的争论 . 核技术, 1991,148 ：7173 21胡文祥,恽榴红,曹晔 . 糖酶的分子设计及其三维构效关系与分子医学争论 . 科学 Scientific American,1998, 6 ： 54 55 9 / 10 名师归纳总结 - - - - - - -第 9 页,共 10 页精选学习资料 - - - - - - - - - 22胡文祥,恽榴红. 超声波技术在有机药物化学中的应用. 中国药物化学杂志,1993,31 ：7678 23胡文祥 . 有机化学反应挑选性体会规律 . 化学通报, 1995, 5 ：3538,50 24陆摸文,胡文祥 . 有机磁合成化学争论进展 . 有机化学,

32、 1997, 174 ：289 294 25Hu WX,Wang JY,Yun LH,et al.Some applications of physical and biological catalysis in organic or medicinal chemistry.In:Wu YD,Yan YJ,eds.Invited Lecture and Proceedings of Symposium on Frontiers of Chemistry in Conjunction with the Second Conference for Worldwide Chinese Young Chemists.Hong Kong:The Hong Kong University of Science and Technology,1997.45 46 10 / 10 名师归纳总结 - - - - - - -第 10 页,共 10 页