药物动力学生物利用度与生物等效性优秀PPT.pptx

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1、狭义的生物利用度（吸取程度）的药动学定义有以下两种狭义的生物利用度（吸取程度）的药动学定义有以下两种（一）确定生物利用度（一）确定生物利用度定定义义：血血管管外外途途径径给给药药的的待待测测制制剂剂的的AUCAUC和和该该药药物物静静注注后后的的AUCAUC两者之比值。两者之比值。（4.14.1）因因为为以以静静注注药药物物后后的的AUCAUC代代表表100%100%的的进进入入血血液液中中的的药药物物量量，AUCAUC与与体体内内药药量量成成正正比比关关系系，由由于于血血管管外外途途径径给给药药，药药物物在在给给药药部部位位有有部部分分残残留留没没有有吸吸取取进进入入血血液液。因因此此，血血

2、管管外外途途径径给给药药的的AUCAUC恒恒AUCi.v.AUCi.v.（静静脉脉给给药药后药时曲线下面积）。后药时曲线下面积）。（二）相对生物利用度（二）相对生物利用度定定义义：指指两两个个或或两两个个以以上上处处方方配配成成相相同同制制剂剂的的药药物物相相互互间间AUCAUC之之比值，以及两者吸取速率参数比值，以及两者吸取速率参数KaKa，CpCp，tptp之比。之比。探探讨讨相相对对生生物物利利用用度度可可作作为为部部分分代代替替临临床床药药效效学学的的探探讨讨，确确定定有有效效成成分分相相同同含含量量也也相相同同的的两两个个或或多多个个药药物物处处方方是是否否在在治治疗疗上上等效。等效

3、。这这样样做做可可行行的的前前提提假假设设是是，对对于于两两个个处处方方，若若它它们们的的有有效效成成分分被被体体循循环环利利用用的的速速度度与与程程度度差差别别不不大大时时，则则它它们们的的治治疗疗效效果也不会有差异，相对生物利用度的数学定义：果也不会有差异，相对生物利用度的数学定义：（4.24.2）其中其中AUCtAUCt为被检制剂的药时曲线下面积；为被检制剂的药时曲线下面积；AUCsAUCs为标准制剂为标准制剂药时曲线下面积。药时曲线下面积。血药浓度时间CpCptptp相相对对生生物物利利用用度度探探讨讨的的问问题题是是制制剂剂的的“等等效效”问问题题，即供试处方与标准品是否等效。即供试

4、处方与标准品是否等效。例例：同同一一药药物物二二种种不不同同制制剂剂，虽虽然然它它们们AUCAUC相相等等，但它们的药效明显是不一样的。但它们的药效明显是不一样的。图图4-1 4-1 两种制剂相对生物利用度的比较两种制剂相对生物利用度的比较 从从图图4-14-1左左边边图图可可知知，制制剂剂A A的的最最高高血血药药浓浓度度CpCp太太高高，超超过过了了最最小小中中毒毒浓浓度度（MTCMTC），会会导导致致机机体体中中毒毒；从从图图4-14-1右右边边图图可可知知，制制剂剂B B的的最最高高血血药药浓浓度度CpCp低低于于有有效效血血药药浓浓度度（MECMEC），无无治治疗疗效效果果。部部分分

5、药药物物的的有有效效血血药药浓浓度度见见表表4-14-1。部分药物的中毒血药浓度与致死血药浓度见表。部分药物的中毒血药浓度与致死血药浓度见表4-24-2。表4-1 药物治疗有效血药浓度药药 物物治疗浓度（治疗浓度（g/mlg/ml）度冷丁（Dolantin）0.6-0.75乙氯戍炔醇（Ethchlorcynol）4-6去甲替林（Nortriptyline）0.015-0.035吗啡（Morphine）0.01-0.1炔乙蚁胺（Ethinamate）5-10乙醚（Ethyl ether）900-1000噻吩甲吡胺（Methapriline）2-4甲乙哌啶酮（Methyprylone）10呋喃旦啶

6、（Furadantin）1-2表4-2 部分药物的中毒血药浓度与致死血药浓度药药 物物中毒浓度中毒浓度（g/mlg/ml）致死浓度致死浓度（g/mlg/ml）苯海拉明10导眠能10-8030-100丙咪嗪0.72锂盐13.513.9-34.7哌替啶530眠尔通100200美散痛24噻吩甲吡胺30-5050四、生物利用度计算的校正四、生物利用度计算的校正 药药物物动动力力学学试试验验中中，其其试试验验结结果果表表现现出出有有明明显显的的种种属属差差异异与与个个体体差差异异性性。且且一一个个动动物物在在接接受受两两种种不不同同处处理理时时，必必定定存存在在着着时时间间上上的的差差异异，这这与与动动

7、物物机机体体生生理生化的变更亲密相关，包括代谢酶的诱导与抑制。理生化的变更亲密相关，包括代谢酶的诱导与抑制。用用单单剂剂量量给给药药法法来来测测定定药药物物的的生生物物利利用用度度是是目目前前最最常常用用的方法，其基本公式为的方法，其基本公式为 （4.344.34）（4.354.35）其其中中FsFs为为确确定定生生物物利利用用度度，FrFr为为相相对对生生物物利利用用度度，和和 分分别别表表示示非非血血管管途途径径给给药药和和静静注注注注射射给给药药后后从从0-0-的药时曲线面积。的药时曲线面积。目目前前较较常常用用的的是是半半衰衰期期（t1/2t1/2）校校正正法法，kwan-kwan-T

8、illTill校正法和剂量校正法。校正法和剂量校正法。（一）剂量校正法（一）剂量校正法用用基基本本公公式式求求算算生生物物利利用用度度时时，一一个个最最基基本本的的前前提提是是要要求求两两种种处处理理的的剂剂量量一一样样。而而有有时时特特殊殊是是在在测测定定确确定定生生物物利利用用度度时时，由由于于某某些些药药物物在在进进行行非非静静脉脉给给药药时时，由由于于吸吸取取很很低低，在在药药物物分分析析时时不不灵灵敏敏或或不不便便利利，往往往往提提高高剂剂量量，而而静静注注较较大大的的剂剂量量时时，可可能能引引起起动动物物机机体体发发生生中中毒毒等等一一些些不不良良反反应应，造造成成静静注注与与非非

9、静静注注给给药药剂剂量量不一样。此时，必需作剂量校正。不一样。此时，必需作剂量校正。（4.364.36）其中其中DvDv和和DnvDnv分别表示静注给药剂量与非静注给药剂量。分别表示静注给药剂量与非静注给药剂量。（二）半衰期校正法（二）半衰期校正法DostDost面积律可用下面公式表示：面积律可用下面公式表示：AUC=FD/CLbAUC=FD/CLb（4.374.37）依据药物动力学参数总体清除率的计算公式可知依据药物动力学参数总体清除率的计算公式可知 （4.384.38）（4.394.39）因因此此，只只有有当当标标准准品品或或静静注注给给药药的的总总体体消消退退率率（CLbCLb）s s与

10、与供供试试品品（或或血血管管外外途途径径给给药药）的的总总体体消消退退率率（CLbCLb）t t相相等等及及标标准准品品的的剂剂量量和和供供试试品品的的剂剂量量相相等等时时，才才存存在在通通常常所所习习用用的的生生物物利利用用度度基基本公式。本公式。和和 在在药药物物动动力力学学生生物物利利用用度度的的测测定定时时，其其静静注注剂剂量量和和非非血血管管给给药药途途径径剂剂量量，或或者者受受试试制制剂剂与与标标准准制制剂剂的的剂剂量量均均可可人人为为限限制制令令其其相相等等。但但通通常常不不行行能能保保证证两两种种处处理理后后，其其药药物物在在体体内内的的消消退退完完全全相相等等。即即（CLbC

11、Lb）t t和和（CLbCLb）s s可可能能因因环环境境变变更更或或时时间间变变更更而发生较大的变更。此时：而发生较大的变更。此时：（4.404.40）其中其中k k和和V V分别表示药时曲线尾端直线相斜率相关的分别表示药时曲线尾端直线相斜率相关的最慢的消退速率常数和表观分布容积。若为多室模型时，最慢的消退速率常数和表观分布容积。若为多室模型时，k k在双室和三室模型中表示在双室和三室模型中表示，V V为分布达到平衡时的表为分布达到平衡时的表观分布容积，即观分布容积，即VdVd，由于同一种药物在机体内的分布相，由于同一种药物在机体内的分布相对比较一样，制剂的变更对其在体内特殊是分布达到平对比

12、较一样，制剂的变更对其在体内特殊是分布达到平衡的分布影响不大。衡的分布影响不大。因此，生物利用度可用下列公式表达。因此，生物利用度可用下列公式表达。（4.414.41）式中式中t1/2t1/2表示消退半衰期。表示消退半衰期。其次节其次节 兽药生物等效性兽药生物等效性一、基本概念一、基本概念 近年来，兽药生物等效性（近年来，兽药生物等效性（Veterinary drug Veterinary drug bioequivalencebioequivalence）的评价已越来越引起全世界特殊是欧）的评价已越来越引起全世界特殊是欧美等国的兽药管理和监测部门的关注。在美国药品管理美等国的兽药管理和监测部

13、门的关注。在美国药品管理法规中说明，两种药物产品或制剂的生物利用度法规中说明，两种药物产品或制剂的生物利用度（BioavailabilityBioavailability）相等时，即这两种药物制剂的生）相等时，即这两种药物制剂的生物等效性相同。物等效性相同。欧共体有关兽医法规中将兽药生物等效性定义为：在相同的欧共体有关兽医法规中将兽药生物等效性定义为：在相同的试验条件下，两种兽药制剂中的活性成份的生物利用度均值之差试验条件下，两种兽药制剂中的活性成份的生物利用度均值之差经统计检验差异不显著。经统计检验差异不显著。欧共体有关医药法律中将药品生物等效性进行了更具体的定欧共体有关医药法律中将药品生物

14、等效性进行了更具体的定义，即药物的等效性是指一种药物的两种不同制剂，运用等克分义，即药物的等效性是指一种药物的两种不同制剂，运用等克分子剂量后的生物利用度（包括吸取速率和吸取程度）相等。子剂量后的生物利用度（包括吸取速率和吸取程度）相等。从从 药药 剂剂 学学 上上 讲讲，两两 者者 是是 药药 剂剂 等等 效效 剂剂（Pharmaceutical Pharmaceutical EquivalentsEquivalents），两两者者又又是是药药剂剂替替换换剂剂（Pharmaceutical Pharmaceutical AlternativesAlternatives）。药药剂剂等等效效剂剂

15、的的定定义义为为同同一一剂剂型型中中含含有有等等量量的的同同一一活活性性组组分分的的产产品品，并并不不要要求求有有相相同同的的非非活活性性成成分分，它它应应符符合合该该剂剂型型的的一一般般要要求求或或其其他他质质量量标标准准如如强强度度，纯纯度度，匀匀整整性性，崩崩解解时时间间或或溶溶解解速速率率。药药剂剂替替换换剂剂是是指指含含有有相相同同的的治治疗疗活活性性药药物物分分子或前体的不同剂型或制剂。子或前体的不同剂型或制剂。药药剂剂等等效效剂剂的的定定义义为为同同一一剂剂型型中中含含有有等等量量的的同同一一活活性性组组分分的的产产品品，并并不不要要求求有有相相同同的的非非活活性性成成分分，它它

16、应应符符合合该该剂剂型型的的一一般般要要求求或或其其他他质质量量标标准准如如强强度度，纯纯度度，匀匀整整性性，崩崩解解时时间间或或溶溶解解速速率率。药药剂剂替替换换剂剂是是指指含含有有相相同的治疗活性药物分子或前体的不同剂型或制剂。同的治疗活性药物分子或前体的不同剂型或制剂。对药物的生物等效性进行定义都是依据一个基本对药物的生物等效性进行定义都是依据一个基本假设，假如药物的吸取速率和吸取程度相同，则药物假设，假如药物的吸取速率和吸取程度相同，则药物在血浆中的浓度与时间的曲线也相同，则可以推论，在血浆中的浓度与时间的曲线也相同，则可以推论，生物利用度相同某种药物的两种不同制剂所产生的治生物利用度

17、相同某种药物的两种不同制剂所产生的治疗作用或者是毒副作用的也必定相同。疗作用或者是毒副作用的也必定相同。因此，生物等效性可以定义为：一种药物的两种因此，生物等效性可以定义为：一种药物的两种不同的制剂（产品）在相同的试验条件下，无论是单不同的制剂（产品）在相同的试验条件下，无论是单剂量还是多剂量给药，在运用等克分子药物剂量时，剂量还是多剂量给药，在运用等克分子药物剂量时，其吸取速率和吸取程度相等。其吸取速率和吸取程度相等。在实际工作中要求进行生物等效性探讨的状况有如下几种：在实际工作中要求进行生物等效性探讨的状况有如下几种：治疗指数较窄的药物产品，即半数致死量与半数有效量的比治疗指数较窄的药物产

18、品，即半数致死量与半数有效量的比值小于值小于2 2，或者血液中最小中毒浓度与最小有效浓度之比小于，或者血液中最小中毒浓度与最小有效浓度之比小于2 2；依据药物的理化特性，对某些药物的不同剂型要求测定其生依据药物的理化特性，对某些药物的不同剂型要求测定其生物等效性，其中包括在水中溶解度很小（物等效性，其中包括在水中溶解度很小（5mg/ml5mg/ml）的药物；）的药物；应用法定方法测定药物的溶解速率，在应用法定方法测定药物的溶解速率，在3030分钟内溶解小于分钟内溶解小于50%50%的药物；的药物；有效组份的多晶型及溶剂化物药物；有效组份的多晶型及溶剂化物药物；药物产品中的赋形剂较多，与主要有效

19、成份间的比例大于药物产品中的赋形剂较多，与主要有效成份间的比例大于5 5的药物；的药物；存在特殊吸取部位或者吸取部位被利用的药物少于存在特殊吸取部位或者吸取部位被利用的药物少于50%50%的药的药物；物；在吸取时，药物在肠壁及肝脏中快速发生生物转化，或者肠在吸取时，药物在肠壁及肝脏中快速发生生物转化，或者肠道中不稳定，须要特地制成包衣或制成确定制剂或剂型的药物。道中不稳定，须要特地制成包衣或制成确定制剂或剂型的药物。二、确定药物的生物等效性的试验方法二、确定药物的生物等效性的试验方法通通常常比比较较同同一一药药物物的的两两种种不不同同制制剂剂的的生生物物等等效效性性包包括括四四种种试试验类型：

20、验类型：体外溶解试验；体外溶解试验；确确定定原原药药或或其其活活性性代代谢谢物物血血药药浓浓度度与与时时间间函函数数关关系系的的药药物物动力学试验；动力学试验；确确定定原原药药或或其其活活性性代代谢谢产产物物的的作作用用强强度度与与时时间间函函数数关关系系的的药效动力学试验；药效动力学试验；临床治疗结果试验（临床治疗结果试验（Clinial end-pointsClinial end-points）。）。（一）溶解试验（一）溶解试验 假假设设药药物物溶溶解解是是一一个个限限速速过过程程，药药物物的的吸吸取取又又非非剂剂量量依依靠靠型型，那那么么固固体体剂剂型型特特殊殊是是片片剂剂的的溶溶解解时

21、时间间就就是是影影响响药药物物在在胃胃肠肠道道内内吸吸取取的的主主要要因因素素。此此时时假假如如两两种种剂剂型型的的溶溶解解时时间间有有显显著著性性差差异异，则则表明它们不具有生物等效性。表明它们不具有生物等效性。测测定定药药剂剂溶溶解解速速率率的的方方法法有有LevysLevys烧烧杯杯法法、篮篮架架装装置置PernarowskiPernarowski法法及及膜膜滤滤法法。由由美美国国药药典典（USPUSP）提提出出的的转转篮篮法法对对有有关关药药物物规规定定了了测测定定的的温温度度、溶溶解解的的介介质质（如如蒸蒸馏馏水水、人人工工胃胃液液、人人工工肠肠液液）、篮篮子子的的转转速速（60-1

22、50rpm60-150rpm）、终终止止时时药药物物溶溶解解的的百百分分率率，这这些些条条件件是是依依据据药药物物的的内内在在性性质质及及溶溶解解特特性性来来确确定定的的。凡凡是是参参照照USPUSP质质量量标标准准的的产产品品也也必必需需依依据据要要求求进进行行溶溶解解试试验验，药药物物必必需需在在规规定定的的时时间间内内溶溶解解。如如泼泼尼尼松松龙龙片片在在100rpm100rpm时时，1010分分钟钟内内应应溶溶解解60%60%。（二）药物动力学试验（二）药物动力学试验 血血药药浓浓度度在在评评价价药药品品生生物物等等效效性性中中起起着着核核心心作作用用。因因为为同同一一药药物物的的两两

23、种种不不同同制制剂剂，给给动动物物机机体体用用药药后后，表表现现有有相相同同的的血血药药浓浓度度时时间间曲曲线线，则则两两者者所所产产生生的的药药效效学学、毒毒理理学学和和临临床床效效果果将将是是相相同同的的。在在理理论论上上和和实实践践上上，现现今今都都是是依依靠靠于于血血浆浆中中原原药药的的药物动力学参数对药物的生物等效性进行比较和评价的。药物动力学参数对药物的生物等效性进行比较和评价的。当当存存在在对对主主要要无无活活性性代代谢谢产产物物的的分分析析测测定定方方法法而而没没有有对对母母药药的的测测定定方方法法时时，血血浆浆中中药药物物的的代代谢谢物物浓浓度度也也可可用用于于评评价价药药品

24、品的的生生物物等等效效性性，这这种种方方法法只只得得到到欧欧共共体体的的许许可可，在在美美国国不不被被运运用用。当当母母药药是是作作为为活活性性前前体体物物质质而而在在体体内内又又能能极极快快地地较较变变成成活活性性代代谢谢物物时时，可可通通过过测测定定血血浆浆中中的的代代谢谢物物来来评评价价药药品品的的生生物物等等效效性性，这这一一方方法法在在欧欧洲洲和和美美国国都都得得到到许许可可。兽兽药药的的生生物物等等效效性性多多接接受受血血药药药药物物动动力力学学探探讨讨进进行行评评价价，极极少少接接受受尿尿药药药药物物动动力力学学探探讨讨进进行比较分析。行比较分析。（三）药效动力学试验（三）药效动

25、力学试验 生生物物等等效效性性可可通通过过比比较较被被吸吸取取进进入入到到体体内内的的药药物物与与其其所所产产生生的的药药理理效效应应的的量量效效反反应应进进行行确确定定。但但至至目目前前为为止止，还还没没有有提提出出通通过过量量效效反反应应的的药药效效动动力力学学参参数数表表征征生生物物等等效效性性的的具具体体方方法法。两两种种制制剂剂某某一一个个效效应应的的一一样样性性并并不不能能保保证证其其他他效效应应也也呈呈等等量量平平行行反反应应，在在生生物物等等效效性性探探讨讨中中，怎怎样样选选择择适适当当的的效效应应指指标标是是特特别别困困难难的的。某某些些药药物物作作用用的的最最大大效效应应可

26、可能能在在极极低低的的血血药药浓浓度度下下就就表表现现出出来来，这这样样两两种种在在吸吸取取具具有有明明显显差差异异的制剂可能表现出相等的效应强度。的制剂可能表现出相等的效应强度。（四）临床治疗试验（四）临床治疗试验 从从理理论论上上讲讲，通通过过比比较较药药物物的的临临床床治治疗疗效效果果来来评评价价药药物物的的生生物物等等效效性性，即即临临床床治治疗疗效效果果相相等等的的药药物物其其生生物物等等效效性性相相同同是是可可行行的的。值值得得说说明明的的是是，临临床床治治疗疗是是确确定定药药物物制制剂剂生生物物等等效效性性试试验验中中最最不不适适当当的的方方法法。因因为为临临床床治治疗疗试试验验

27、所所产产生生的的试试验验误误差差较较多多，如如动动物物个个体体发发病病的的严严峻峻程程度度，病病程程，动动物物的的年年龄龄，性性别别等等都都可可能能对对一一个个药药物物的的临临床床治治疗疗效效果果产产生生极极大大的的影影响响，由由于于试试验验结结果果所所受受的的随随机机误误差差因因素素较较多多，作作出出一一个个正正确确的的统统计计学学检检验验模模型型特特别别困困难难。因因此此兽兽药药生生物物等等效效性性一一般般不不用临床治疗试验评价。用临床治疗试验评价。三、生物等效性参数评价三、生物等效性参数评价 兽兽药药生生物物等等效效性性常常通通过过探探讨讨其其药药物物动动力力学学进进行行评评定定。用用来

28、来评评价价生生物物等等效效性性的的药药物物动动力力学学参参数数主主要要是是生生物物利利用用度度（包包括括药药物物吸吸取取的的程程度度和和吸吸取取速速率率）。反反应应药药物物吸吸取取的的速速度度参参数数有有到到达达峰峰值值血血药药浓浓度度的的时时间间（tptp）和和峰峰值值血血药药浓浓度度（CpCp）。反反应应药药物物吸吸取取的的程程度度的的参参数数是是吸吸取取分分数数（F F），可可通通过过比比较较血血药药浓浓度度时时间间曲线下的面积曲线下的面积 （AUCAUC）计算出来。）计算出来。19941994年年MidhaMidha等等提提出出了了以以从从给给药药到到最最终终一一次次采采血血时时的的部

29、部分分药药时曲线下面积时曲线下面积 来来估估测测药药物物吸吸取取的的速速率率和和程程度度，这这一一方方法法是是基基于于药药物物的的吸吸取取的的差差异异性性主主要要表表现现在在药药物物的的吸吸取取相相、在在消消退退相相药药物物的的浓浓度度时时间间变变更更过过程程是是一一样样的的这这一一基基础础上上提提出出来来的的。由由于于药药物物在在6 6个个吸吸取取半半衰衰期期后后吸吸取取基基本本结结束束（相相当当于于2 2倍倍tptp）。因因此此只只要要比比较较用用药药后后2 2个个tptp时时间前的药时曲线下面积就可以评价药物的生物等效性。间前的药时曲线下面积就可以评价药物的生物等效性。假假如如药药物物在

30、在体体内内属属于于线线性性一一级级动动力力学学速速率率过过程程，则则生生物物等等效效性性既既可可以以通通过过探探讨讨单单剂剂量量药药物物动动力力学学进进行行评评价价，又又可可以以通通过过探探讨讨多多剂剂量量药药物物动动力力学学进进行行评评价价。多多剂剂量量给给药药血血药药浓浓度度达达到到稳稳态态时时，在在给给药药间间隔隔时时间间（O-O-）内内血血药药时时间间曲曲线线下下面面积积（）和单剂量给药后的药时曲线下面积（）和单剂量给药后的药时曲线下面积（）相等：）相等：四、生物等效性试验设计四、生物等效性试验设计 动动物物：评评价价兽兽药药生生物物等等效效性性最最常常用用的的方方法法是是药药物物动动

31、力力学学试试验验法法，而而且且通通常常是是通通过过探探讨讨药药物物在在健健康康动动物物体体内内的的血血药药浓浓度度与与时时间间变变更更的的函函数数关关系系来来评评价价兽兽药药生生物物等等效效性性。因因此此要要求求试试验验动动物物是是正正常常健健康康的的，同同时时应应尽尽可可能能使使动动物物的的年年龄龄，体体重重，性性别别等等因因素素保保持持一一样样。在在平平行行设设计计试试验验中中，保保证证动动物物的的生生理理生生化化指指标标的一样性尤为重要。的一样性尤为重要。样样本本含含量量的的确确定定：在在设设计计试试验验样样本本含含量量（动动物物数数）时时，必必需需考考虑虑如如下下几几种种指指标标：生生

32、物物等等效效性性的的范范围围，即即确确定定两两种种制制剂剂生生物物等等效效性性的的尺尺度度；生生物物等等效效性性平平均均置置信信区区间间的的置置信信水水平平（）；犯犯其其次次类类错错误误的的大大小小（），即即原原来来是是生生物物等等效效性性相相同同而而判判定定为为不不同同（有有显显著著性性差差异异）的的概概率率；用用来来评价生物等效性的药物动力学参数的方差（评价生物等效性的药物动力学参数的方差（22）。）。标标准准制制剂剂：在在进进行行供供试试制制剂剂的的生生物物等等效效性性评评价价时时，供供比比较较用用的的标标准准制制剂剂必必需需是是法法定定药药物物，其其鉴鉴定定方方法法，质质量量、含含量量

33、与与纯纯度等各方面都必需符合药典所规定的质量标准。度等各方面都必需符合药典所规定的质量标准。给给药药剂剂量量：供供试试制制剂剂和和标标准准制制剂剂的的运运用用剂剂量量应应相相同同。当当标标准准制制剂剂有有几几个个不不同同的的法法定定剂剂量量供供选选择择时时，则则应应选选择择最最高高剂剂量量，假假如如运运用用最最高高剂剂量量但但不不能能获获得得可可测测的的血血药药浓浓度度数数据据时时，才才可可选选择次高剂量。择次高剂量。采采样样时时间间：在在生生物物等等效效性性评评价价的的交交叉叉试试验验中中，除除了了采采集集给给药药前前的的空空白白备备查查样样作作为为分分析析比比照照之之外外，一一般般应应在在

34、给给药药后后不不同同时时刻刻点点共共采采集集1010个个血血样样，而而且且在在峰峰值值血血药药浓浓度度CpCp后后采采样样至至少少持持续续到到3 3个血浆消退半衰期。个血浆消退半衰期。在在多多剂剂量量给给药药评评价价生生物物等等效效性性试试验验中中，在在每每一一个个给给药药间间隔隔时时间间（）内内至至少少须须要要采采集集4个个血血样样。并并且且还还要要在在Cp和和Cmin时时各各采采一一次次血血样样。无无论论是是交交叉叉试试验验设设计计还还是是平平行行试试验验设设计计，都都必必需进行预试以确定最适采样时间和次数。需进行预试以确定最适采样时间和次数。交叉试验设计：交叉试验设计：在确定一种药物的两

35、种制剂的生物等效性时，最在确定一种药物的两种制剂的生物等效性时，最常用的试验设计是单一两期交叉试验设计（常用的试验设计是单一两期交叉试验设计（A single A single two-period cross over designtwo-period cross over design），即每个试验动），即每个试验动物在两个不同的时间内随机接受标准制剂和供试制剂物在两个不同的时间内随机接受标准制剂和供试制剂的两次不同的处理，为了防止第一次用药（处理）后的两次不同的处理，为了防止第一次用药（处理）后药物在体内的残留对其次次用药（处理的）后血药浓药物在体内的残留对其次次用药（处理的）后血药浓度

36、的影响，应用在两次用药处理之间有一个间隔时间度的影响，应用在两次用药处理之间有一个间隔时间（Washout intervalWashout interval）。）。其间隔时间必需通过预试确定。药物动力学其间隔时间必需通过预试确定。药物动力学原理告知我们，第一次用药后体内的药量原理告知我们，第一次用药后体内的药量99.9%99.9%的清除的清除时间为时间为1010个半衰期。个半衰期。对于那些消退半衰期极长的药物，两次用药前对于那些消退半衰期极长的药物，两次用药前后的间隔时间可能很长，这样，试验动物特殊是年后的间隔时间可能很长，这样，试验动物特殊是年青处于生长发育期青处于生长发育期 的动物在两次用

37、药期间，其生理的动物在两次用药期间，其生理生化方面可能发生较大的变更，这样就会变更交叉生化方面可能发生较大的变更，这样就会变更交叉设计中前后两次用药的药物动力学特征。某些对体设计中前后两次用药的药物动力学特征。某些对体内药酶有诱导或激活作用的药物在其次次用药时，内药酶有诱导或激活作用的药物在其次次用药时，其药物动力学特征也可能发生明显的变更。其药物动力学特征也可能发生明显的变更。为为了了避避开开上上述述因因素素对对试试验验结结果果产产生生误误差差，可可接接受受平平行行试试验验设设计计，即即把把试试验验动动物物随随机机分分为为两两组组，一一组组接接受受标标准准制制剂剂处处理理，一一组组接接受受供

38、供试试制制剂剂处处理理。为为了了得得到到牢牢靠靠的的统统计计学学结结论论，平平行行试试验验设设计计所所用用的的样样本本比比交交叉叉试验设计要大一些。试验设计要大一些。五、生物等效性试验结果的统计分析五、生物等效性试验结果的统计分析（一）假设检验（一）假设检验（Schuirman,1987Schuirman,1987）原原假假设设为为两两种种制制剂剂的的生生物物等等效效性性不不相相等等即即无无效效假假设：设：HoHo：T T-S SQQ1 1 T T-S SQQ2 2两种制剂的生物等效性相等为备检假设：两种制剂的生物等效性相等为备检假设：H HA A：Q Q1 10.05P0.05）。其其中中n

39、 n为为试试验验动动物物总总数数，为为供供试试制制剂剂和和标标准准制制剂剂有有关关生生物物利利用用度度参参数数经经对对数数转转换后均值之差，换后均值之差，dfdf为自由度，为自由度，S S为误差方的平方根。为误差方的平方根。1990年年Steinijan和和Hauschke，1992年年Pidgen探探讨讨表表明明，在在评评价价药药物物制制剂剂生生物物等等效效性性时时，对对药药物物动动力力学学参参数数AUC，Cp等等进进行行对对数数转转换换后后会会使使参参数数趋趋近近正正态态分分布布，保保持持其其方方差差的的稳稳定定性性和和保保证证其其统统计计模模型型的的可可加加性性。由由于于上上述述假假设设

40、检检验验条条件件0.2S=-Q1=Q2中中的的标标准准制制剂剂生生物物等等效效性性参参数数（总总体体均均值值）S难难以以确确定定，-Q1=Q2为为未未知知参参数数，因因此此假假设设检检验验在在生物等效性试验结果的统计分析中尚未得到真正的应用。生物等效性试验结果的统计分析中尚未得到真正的应用。（二）生物等效性置信区间判别法（二）生物等效性置信区间判别法 19811981年年WestlakeWestlake证证明明白白，假假如如通通过过上上述述假假设设检检验验表表明明供供试试制制剂剂与与标标准准制制剂剂的的生生物物等等效效性性没没有有显显著著性性差差异异，则则供供试试制制剂剂的的生生物物等等效效性

41、性表表征征参参数数的的均均值值确确定定分分布布在在标标准准制制剂剂生生物物等等效效性性表表征征参参数数平平均均置置信信区区间间范范围围内内（=0.1=0.1）。19741974年年MetzlerMetzler早早就就表表明明由由于于生生物物等等效效性性试试验验所所受受的的随随时时误误差差因因素素较较多多，其其结结果果不不宜宜接接受受假假设设检验进行判别。检验进行判别。1982 1982年年GibaldiGibaldi和和PerrierPerrier探讨了用平均置信区间来判定生物探讨了用平均置信区间来判定生物等效性的方法。即供试制剂的生物等效性表征参数等效性的方法。即供试制剂的生物等效性表征参数

42、F F值、值、AUCAUC或或CpCp在信度为在信度为0.050.05的平均置信区间落在标准制剂生物等效性表征参数的平均置信区间落在标准制剂生物等效性表征参数F F值、值、CpCp或或AUCAUC的的20%20%的范围内，则表明供试制剂和标准制剂的的范围内，则表明供试制剂和标准制剂的生物等效性没有明显差异（生物等效性没有明显差异（P0.05P0.05）。）。19871987年年SchuirmannSchuirmann接接着着指指出出在在上上述述判判别别方方法法中中，以以达达到到峰峰浓浓度度的的时时间间tptp来来进进行行判判定定没没有有好好用用价价值值，并并且且证证明明白白表表征征生生物物等等

43、效效性性的的药药物物动动力力学学参参数数AUCAUC，CpCp在在进进行行统统计计处处理理时时应应当当进进行行对对数数转转换换以以AUCt/AUCsAUCt/AUCs的的比比值值进进行行判判别别时时（对对数数转转换换后后），其其置置信信概概率率为为95%95%的的置置信信区区间间应应在在0.80-1.250.80-1.25范范围围之之内内，才才认认为为两两种制剂是生物等效的。种制剂是生物等效的。Schuirmann还还 强强 调调 对对 于于 平平 安安 范范 围围（Margin of safety）较较窄窄的的药药物物，相相对对生生物物利利用用度度AUCt/AUCs的的95%置置信信概概率率

44、的的置置信信区区间间应应在在0.9-1.10（0.90-1.11对对数数转转换换后后）之之间间，则可推断两种制剂具有相同的生物等效性。则可推断两种制剂具有相同的生物等效性。（三）生物等效性试验结果统计分析举例：（三）生物等效性试验结果统计分析举例：某某药药物物的的法法定定片片剂剂（标标准准片片剂剂）与与供供试试片片制制以以50mg/kg50mg/kg的的剂剂量量给给动动物物口口服服后后（交交叉叉试试验验），测测得得药药时时曲曲线线下下面面积积AUCAUCs s（标标准准制制剂剂）、AUCtAUCt1 1（供供试试制制剂剂1 1）AUCAUCt2t2（供供试试试试剂剂2 2）以以及及峰峰值值血血

45、药药浓浓度度CpCps s（标标准准制制剂剂）、CpCpt1t1（供供试试制制剂剂1 1）、CpCpt2t2（供试制剂（供试制剂2 2）的数据如下：）的数据如下：AUCAUCt1t1(g(gmlml-1-1h)h)225.9225.9235.4235.4243.2243.2205.1205.1224.8224.8235.4235.4236.7236.7232.2232.2AUCAUCt2t2(g(gmlml-1-1h)h)206.8206.8220.4220.4215.7215.7190.3190.3205.6205.6208.3208.3204.2204.2220.0220.0AUCAUCS

46、 S(g(gmlml-1-1h)h)243.9243.9256.1256.1256.2256.2215.2215.2243.1243.1263.2263.2275.7275.7254.2254.2CpCpt1t1(g(gmlml-1-1)5.75.76.86.85.05.06.26.26.86.87.17.18.08.06.56.5CpCpt2t2(g(gmlml-1-1)4.84.85.25.25.45.46.06.06.26.27.27.28.18.16.86.8CpCptsts(g(gmlml-1-1)6.26.27.27.25.45.46.66.67.37.37.57.58.48.46

47、.96.9试对供试制剂试对供试制剂1 1和供试制剂和供试制剂2 2的生物等效性进行评价。的生物等效性进行评价。从从结结果果表表中中可可以以计计算算出出供供试试制制剂剂1 1的的确确定定生生物物利利用用度度的的均均值值 ，标标准准差差SF=0.03SF=0.03，t0.05 t0.05（df=7df=7）=2.365=2.365，则则确确定定生生物物利利用用度度置置信信概概率率为为95%95%的的置置信信区区间间为为0.89-0.950.89-0.95，其上限和下限均在，其上限和下限均在0.80-1.200.80-1.20范围之内。范围之内。同同理理从从结结果果中中可可以以计计算算出出供供试试制

48、制剂剂1 1的的峰峰时时血血药药浓浓度度的的均均值，值，95%95%的置信区间为的置信区间为 6.52(5.70-7.34)6.52(5.70-7.34)，标标准准制制剂剂的的峰峰值值血血药药浓浓度度均均值值 ，为，为，95%95%置信区间（）上下限都落在置信区间（）上下限都落在 范围之内。范围之内。统统计计结结果果表表明明供供试试制制剂剂1 1与与标标准准制制剂剂具具有有相相同同的的生生物物等等效效性（性（P0.05P0.05）。）。从从结结果果表表中中可可以以计计算算出出供供试试制制剂剂2 2的的确确定定生生物物利利用用度度的的均均值值 ，95%95%的的置置信信区区间间为为0.77-0.

49、880.77-0.88，下下限限超超出出了了0.80-1.200.80-1.20范范围围，说说明明供供试试制制剂剂2 2的的生生物物等等效效性性与与标标准准制制剂剂的的生生物物等等效效性不相等（性不相等（P0.05P0.05，接受原假设，供试药与参比药不等效。本法检验结果与双向单侧t检验结果一样。当t1或t2t0.05df(n-1)，落在否定域，p0.05，否定原假设，接受配设假设，表示两药生物等效，当t1或t20.05，接受原假设，否定备设假设，表示两药生物不等效。同理，依据（6.56）式，同样可确定t统计量的推断标准和统计推断。当的比值1时，用t2式构造统计量进行统计推断。举例见表6-8。