第七章-药物流行病学优秀PPT.ppt

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1、1.1.药物流行病学概述药物流行病学概述1.11.1药物流行病学的产生药物流行病学的产生药物药物诊断、治疗、预诊断、治疗、预防等防等益处益处害处害处药物不良反应、药物不良反应、不合理用药所致不合理用药所致的毒副反应的毒副反应反应停反应停反应停反应停海豹样畸形海豹样畸形海豹样畸形海豹样畸形二硝基酚二硝基酚二硝基酚二硝基酚白内障白内障白内障白内障乙烯雌酚乙烯雌酚乙烯雌酚乙烯雌酚阴道腺癌阴道腺癌阴道腺癌阴道腺癌过氨基甙类抗生素过氨基甙类抗生素过氨基甙类抗生素过氨基甙类抗生素 耳聋耳聋耳聋耳聋n上世纪国外曾发生上世纪国外曾发生1616起重大药害事务，累计死起重大药害事务，累计死亡亡2 2万余人，伤残万

2、余人。万余人，伤残万余人。n美国近期美国近期metameta分析表明，住院患者中分析表明，住院患者中6.7%6.7%发生发生严峻严峻ADRADR，0.32%0.32%为致死性为致死性ADRADR，由此推算全美，由此推算全美国每年有国每年有220220万住院病人发生严峻万住院病人发生严峻ADRADR，10.610.6万万人因此死亡，居住院病人死因的人因此死亡，居住院病人死因的4 46 6位。位。n我国约有我国约有50005000万万80008000万残疾人，万残疾人，1/31/3为听力为听力残疾，其致聋缘由残疾，其致聋缘由60608080与运用过氨基甙与运用过氨基甙类抗生素有关。类抗生素有关。n

3、不断发生的药害事务，促进了人们对药物上市不断发生的药害事务，促进了人们对药物上市后的平安、有效性的关注。后的平安、有效性的关注。19681968年年WHOWHO制订了制订了一项由一项由1010个国家参与的国际药品不良反应监测个国家参与的国际药品不良反应监测试验支配，并于试验支配，并于19701970年正式成立年正式成立WHOWHO药物不良药物不良反应监测中心。由于探讨的视角从临床拓展到反应监测中心。由于探讨的视角从临床拓展到广袤的用药人群，应用流行病学学问、方法和广袤的用药人群，应用流行病学学问、方法和推理探讨人群中药物的应用及效果，即药物流推理探讨人群中药物的应用及效果，即药物流行病学这门应

4、用科学于二十世纪八十年头应运行病学这门应用科学于二十世纪八十年头应运而生。而生。1.21.2药物流行病学的定义药物流行病学的定义应用流行病学的学问、方法和推理探讨药物在人群中应用流行病学的学问、方法和推理探讨药物在人群中的效应的效应(疗效和不良反应疗效和不良反应)及其利用的科学。及其利用的科学。(Porta&(Porta&HartzemaHartzema，1987)1987)探讨广袤人群的药物利用、药物效应分布及其确定因探讨广袤人群的药物利用、药物效应分布及其确定因素，以促进用药的科学。素，以促进用药的科学。(Last 1988)(Last 1988)探讨大数量人群药物利用及效应的科学。探讨大

5、数量人群药物利用及效应的科学。(Strom BL,(Strom BL,1989)1989)应用流行病学的原理和方法，探讨人群中药物的利用应用流行病学的原理和方法，探讨人群中药物的利用及其效应的一门应用科学。（中国，及其效应的一门应用科学。（中国，19951995）n药物流行病学是应用流行病学的理论、药物流行病学是应用流行病学的理论、方法与学问，探讨人群中药物的利用及方法与学问，探讨人群中药物的利用及其效应的学科。其效应的学科。1.31.3药物流行病学的探讨内容药物流行病学的探讨内容近年来药物流行病学的主要探讨内容包括：近年来药物流行病学的主要探讨内容包括：药药物物流流行行病病学学方方法法学学探

6、探讨讨，做做到到快快速速、精精确确地地发发觉用药人群的不良反应，保证用药人群的平安；觉用药人群的不良反应，保证用药人群的平安；在在众众多多药药品品中中选选择择和和举举荐荐经经过过科科学学评评价价的的药药品品，保障合理用药；保障合理用药；使药品上市后监测方法规范化和好用化；使药品上市后监测方法规范化和好用化；研研制制好好用用药药物物不不良良反反应应因因果果关关系系推推断断程程序序图图或或逻逻辑流程图；辑流程图；n探讨处方者的决策因素，改善其处方行为，提探讨处方者的决策因素，改善其处方行为，提高处方质量；高处方质量；n通过广袤用药人群，对常见病、多发病的用药通过广袤用药人群，对常见病、多发病的用药

7、进行重点探讨，推动合理用药；进行重点探讨，推动合理用药；n以社会人群为基础对抗菌药合理应用与限制病以社会人群为基础对抗菌药合理应用与限制病原体耐药性的探讨与成果，进行系统、深化、原体耐药性的探讨与成果，进行系统、深化、有效的推动与实践。有效的推动与实践。1.41.4药物流行病学的用途药物流行病学的用途提高上市前临床试验的质量提高上市前临床试验的质量主要用于上市后探讨主要用于上市后探讨获得上市前探讨不行能得到的新信息获得上市前探讨不行能得到的新信息发发觉觉罕罕见见的的或或迟迟发发的的不不良良反反应应或或是是有有益益效效应应，并并用流行病学的方法和推理加以验证用流行病学的方法和推理加以验证了解人群

8、中药物利用的状况了解人群中药物利用的状况了解过量用药的效果了解过量用药的效果对对药药物物在在预预防防和和治治疗疗工工作作中中的的花花费费和和效效益益进进行行评评价价补充上市前探讨中未获得的信息补充上市前探讨中未获得的信息确定确定ADRADR发生率或是有效效益的频率发生率或是有效效益的频率了解药物对特殊的人群组的作用了解药物对特殊的人群组的作用探讨并发疾病和合并用药的影响探讨并发疾病和合并用药的影响比较并评价新药是否更优于其它常用药比较并评价新药是否更优于其它常用药物物2.2.药物流行病学的资料来源及收集药物流行病学的资料来源及收集n药药物物流流行行病病学学资资料料包包括括常常规规资资料料和和专

9、专题题资料资料 n基基本本原原则则：要要求求资资料料真真实实、完完整整、具具有有代表性和可比性代表性和可比性 2.12.1常规资料常规资料（一）生命统计资料（一）生命统计资料 1 1人口资料人口资料 人口资料可以通过人口普查、抽查及人口资料可以通过人口普查、抽查及户籍管理获得，它在药物流行病学探讨中常用户籍管理获得，它在药物流行病学探讨中常用于（于（1 1）计算相对数，如某地区人口中用某类）计算相对数，如某地区人口中用某类药的百分比等；（药的百分比等；（2 2）在比较地区间药物流行）在比较地区间药物流行病学结果时用于标准化；（病学结果时用于标准化；（3 3）或选用的因素，）或选用的因素，例如探

10、讨人口资料中年龄用于探讨影响药物运例如探讨人口资料中年龄用于探讨影响药物运用、性别等对某类药物运用的影响。用、性别等对某类药物运用的影响。2死亡资料 利用死亡率的变更与药物的运用或销售变更进行探讨是药物流行病学探讨常用的方法，它往往可以发觉进行下一步药物流行病学探讨的重要线索。例如：Inman和 Adelstein发觉1961年到1966年014岁儿童哮喘死亡率的明显增高与一种气雾剂销量增加平行，这就提示了该气雾剂可能是哮喘死亡率增加缘由，于是可以进一步探讨和实行措施。3 3疾病资料疾病资料 疾疾病病资资料料可可以以通通过过卫卫朝朝气气构构获获得得，发发表表文文献也是获得途径之一。献也是获得途

11、径之一。疾疾病病资资料料在在药药物物流流行行病病学学中中的的重重要要性性主主要要表表现现在在以以下下几几方方面面：（1 1）可可以以为为进进一一步步的的药药物物流流行行病病学学探探讨讨供供应应线线索索；（2 2）是是评评价价药药效效的的重重要要指指标标；（3 3）在在推推断断药药物物与与不不良良反反应应因因果果关关系系中中起起重重要要作作用用，如如“反反应应停停事事务务”。（4 4）收收集集与与药药物物有有关关的的疾疾病病资资料料本本身身就就是是药药物物流流行行病病学学探探讨讨的的重重要要内内容容，如如药药物物不不良良反反应应自发报告制度，等等。自发报告制度，等等。（二）有关机构收集的资料（二

12、）有关机构收集的资料（三）药厂及药商拥有的资料（三）药厂及药商拥有的资料（四）医院的资料（四）医院的资料 2.22.2专题资料专题资料n常规资料具有简洁获得、样本量大、种类很多、常规资料具有简洁获得、样本量大、种类很多、信息丰富等优点，但具有真实性和完整性较差、信息丰富等优点，但具有真实性和完整性较差、内容不够深化和相互分割的特点，因此进行药内容不够深化和相互分割的特点，因此进行药物流行病学探讨时常需开展专题探讨。物流行病学探讨时常需开展专题探讨。n专题资料的收集方式与一般流行病学探讨一样，专题资料的收集方式与一般流行病学探讨一样，有家访、信访、试验室检查等。有家访、信访、试验室检查等。3.3

13、.药物流行病学的探讨方法药物流行病学的探讨方法 药物流行病学可以依据探讨目的运用流行药物流行病学可以依据探讨目的运用流行病学的各种探讨方法，如常用的描述性探讨、病学的各种探讨方法，如常用的描述性探讨、分析性探讨和试验性探讨。尤其在上市后监测分析性探讨和试验性探讨。尤其在上市后监测和重大药害事务的调查中，可以敏捷运用多种和重大药害事务的调查中，可以敏捷运用多种流行病学探讨方法确定药物与不良结局的关系。流行病学探讨方法确定药物与不良结局的关系。评价时应当遵循药物不良反应因果关系评价的评价时应当遵循药物不良反应因果关系评价的准则，同时要充分留意药物流行病学探讨的特准则，同时要充分留意药物流行病学探讨

14、的特殊性。殊性。3.13.1描述性探讨描述性探讨分类分类病例报告病例报告生态学探讨生态学探讨ADR监测监测横断面探讨横断面探讨描描述述性性探探讨讨是是药药物物流流行行病病学学探探讨讨的的起起点点，它它通通过过描描述述与与药药物物有有关关的的事事务务在在人人群群、时时间间和和地地区区的的频频率率分分布布特特征征、变变动动趋趋势势，通通过过对对比比供供应应药药物物相相关关事事务务发发生生和和变变动缘由的线索，为进一步的分析性探讨打下基础。动缘由的线索，为进一步的分析性探讨打下基础。药物上市后引起罕见的不良反应初次报道多来自医生的病例报告 特点病例报告没有比照组，不能进行因果关系的确定一旦对某种药物

15、的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论对药物与ADR或DID（药源性疾病）的联系，在个体水平很难探测病例报告的作用较小病例报告病例报告 3.1.2生态学探讨（长期趋向分析）生态学探讨（长期趋向分析）原理原理 描描述述某某种种疾疾病病和和具具有有某某些些特特征征者者（例例如如服服用用某某种种药药物物者者）在在不不同同人人群群、时时间间和和地地区区中中所所占占的的比比例例，并并从从这这两两类类群群体体数数据据分分析析某某种种疾疾病病是是否否与与服服用用某某种种药药物物有有关关，为进一步确定不良反应的缘由供应探讨线索为进一步确定不良反应的缘由供应探讨线索 举例举例 图图1，可可见见反

16、反应应停停从从上上市市，销销售售量量达达到到高高峰峰，直直到到从从市市场场上上撤撤除除，两两年年中中的的销销售售曲曲线线与与短短肢肢畸畸形形发发病病及及其其消消长长状状况况相相一一样样，并并且且二二者者刚刚好好相相隔隔一一个个孕孕期期，因因此此提提示反应停可能是导致短肢畸形的缘由示反应停可能是导致短肢畸形的缘由生生态态学学上上某某疾疾病病与与药药物物暴暴露露的的分分布布一一样样，可可能能是是该该药药物物与与疾疾病病之之间间确确有有联联系系，但但也也可可能能在在个个体体水平二者毫无联系。水平二者毫无联系。例例如如，美美国国在在7070年年头头早早期期，随随着着口口服服避避孕孕药药的的运运用用增增

17、加加，同同期期育育龄龄妇妇女女中中冠冠心心病病的的死死亡亡率率下下降降，生生态态学学分分析析提提示示口口服服避避孕孕药药与与致致死死性性冠冠心心病病之之间间有有负负的的联联系系。但但大大量量以以个个体体资资料料为为基基础础的的分分析析性性探探讨讨否否定定了了这这个个结结论论。由由此此可可见见，生生态态学学探探讨讨只只是是为为病病因因分分析析供供应应线线索索，因因果果关关系系的的确确定必需接受分析性探讨和试验性探讨方法。定必需接受分析性探讨和试验性探讨方法。3.1.3 ADR监测监测n上市后药物监测的目的是广泛收集大人群中非上市后药物监测的目的是广泛收集大人群中非预期的不良反应及其发生率和严峻程

18、度，以补预期的不良反应及其发生率和严峻程度，以补充上市前资料的不足，提高用药的平安性。这充上市前资料的不足，提高用药的平安性。这就要求临床医生和药师对任何一个新的诊断，就要求临床医生和药师对任何一个新的诊断，非预期的病情恶化或既往疾病的改善，都应弄非预期的病情恶化或既往疾病的改善，都应弄清药物运用是否与之有关，对治疗前并不存在清药物运用是否与之有关，对治疗前并不存在的任何突发的和主诉症状，也应加以具体记录的任何突发的和主诉症状，也应加以具体记录和分析，对可疑或确定的和分析，对可疑或确定的ADRADR刚好上报。刚好上报。常用方法常用方法v自自 愿愿 报报 告告 制制 度度（spontaneous

19、 reporting system;SRS）v义务性监测义务性监测（mandatory or compulsory monitoring）v重点医院监测重点医院监测（intensive hospital monitoring）v重点药物监测重点药物监测（intensive medicines monitoring）v速报制度速报制度（expedited reporting）3.1.4横断面探讨横断面探讨探探讨讨在在特特定定时时间间与与特特定定范范围围人人群群中中的的药药物物与与相相关关事务的关系事务的关系探探讨讨人人群群暴暴露露于于药药物物后后发发生生不不良良反反应应的的分分布布状状态态，如老

20、年人群冷静催眠类药物滥用状况调查如老年人群冷静催眠类药物滥用状况调查药药物物利利用用探探讨讨中中的的应应用用：了了解解某某人人群群药药物物运运用用的的特点，探讨医生处方习惯的药物利用回顾探讨等特点，探讨医生处方习惯的药物利用回顾探讨等3.2 分析性探讨分析性探讨分类分类病例比照探讨病例比照探讨队列探讨队列探讨 事事先先设设计计了了相相应应的的比比照照组组，通通过过比比较较探探讨讨组组与与比比照照组组之之间间在在各各种种分分布布的的差差异异，可可以筛选与检验病因假设。以筛选与检验病因假设。病例比照探讨病例比照探讨(1)原理 探讨ADR时，将探讨对象按ADR的有无分成病例和比照两组，调查既往可疑药

21、物服用状况，以推断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小 范例孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症口服避孕药与心肌梗塞母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌3.2.1 病例比照探讨病例比照探讨表表2 反应停与短肢畸形的病例比照探讨反应停与短肢畸形的病例比照探讨服用反应停服用反应停 病例组母亲病例组母亲 比照组母亲比照组母亲 有有 12（a）2（b）无无 38（c）88（d）50（a+c）90（b+d）OR=13.9OR：比值比，：比值比，表表3 3 口服避孕药（口服避孕药（OCOC）与心肌梗塞）与心肌梗塞（MIMI）关系的病例比照探讨结果）关系的病例比照探讨结果

22、OR=2.20病例比照探讨（病例比照探讨（2 2）-病例病例v病例的定义病例的定义v对对患患病病部部位位、病病理理类类型型、诊诊断断标标准准等等有有统统一一、明确的规定明确的规定v对对病病人人的的外外部部特特征征，如如年年龄龄、性性别别、职职业业、居居住地等有明确限定住地等有明确限定v病例的选择病例的选择v现患病例对现患病例对ADRADR探讨可能更适用探讨可能更适用v随随着着ADRADR监监测测系系统统的的完完善善，新新发发病病例例作作为为探探讨讨对象才能实现对象才能实现v病例的来源病例的来源v医院、门诊的病案、出院记录中获得病例医院、门诊的病案、出院记录中获得病例v疾病监测资料或普查抽查的人

23、群资料中获得疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得病例比照探讨（病例比照探讨（3 3）比照比照v比比照照选选择择是是探探讨讨成成败败的的关关键键；比比照照指指不不患患有有所所探探讨讨的的疾疾病病，而而且且其其它它条条件件尽尽可可能能与与病病例例组组相相同的人群同的人群vADRADR探探讨讨中中比比照照不不应应当当有有可可能能运运用用某某种种怀怀疑疑的的药药物物的的疾疾病病。如如探探讨讨水水杨杨酸酸制制剂剂和和ReyeReye综综合合症症的的关关系系，应应当当解解除除那那些些因因类类风风湿湿性性关关节节炎炎或或其其它风湿性疾病而入院的儿童它风湿性疾病而入院的儿童3.2.1 队列探讨队列探讨v原理

24、原理v 追追踪踪视视察察服服药药组组与与未未服服药药组组某某种种疾疾病病(即即不不良良反反应应)的的发发生生状状况况，以以推推断断药药物物与不良反应之间的关联与不良反应之间的关联v举例举例v 氧氧氟氟沙沙星星、左左氧氧氟氟沙沙星星注注射射剂剂不不良良反反应与合理性用药的前瞻性视察应与合理性用药的前瞻性视察氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性视察不良反应与合理性用药的前瞻性视察n探讨对象探讨对象n探讨现场探讨现场n 选择选择8 8家北京市药品不良反应家北京市药品不良反应(ADR)(ADR)监监测信息服务网入网医院测信息服务网入网医院n病例来源病例来源n

25、 2000 2000年年1010月至月至20012001年年5 5月间上述医院月间上述医院中运用氧氟沙星和左氧氟沙星注射剂的中运用氧氟沙星和左氧氟沙星注射剂的全部住院病人；剔除用药后由于与全部住院病人；剔除用药后由于与ADRADR无无关的缘由死亡或提前出院的病人关的缘由死亡或提前出院的病人n探讨的内容探讨的内容n 不良反应发生状况及影响因素不良反应发生状况及影响因素n 合理性用药合理性用药n 经济学评价经济学评价主要探讨结果（ADR症状及其发生率）主要探讨结果（ADR症状及其发生率）3.3 试验性探讨试验性探讨 定义定义 将人群随机分为试验与比照两组，将人群随机分为试验与比照两组，将探讨者所限

26、制的措施赐予试验人群将探讨者所限制的措施赐予试验人群组后，随访并比较两组人群的结局，组后，随访并比较两组人群的结局，以判定措施效果。以判定措施效果。试验性探讨，尤其随机化比照试验试验性探讨，尤其随机化比照试验是评价药物疗效和生物制品预防效果是评价药物疗效和生物制品预防效果的根本方法，但不能特地用于的根本方法，但不能特地用于ADRADR的确的确证。例如，虽然理论上探讨者可以随证。例如，虽然理论上探讨者可以随机安排一组妇女服用口服避孕药，另机安排一组妇女服用口服避孕药，另一组妇女不服用或接受其他避孕措施，一组妇女不服用或接受其他避孕措施，进一步视察两组静脉血栓发病率的差进一步视察两组静脉血栓发病率

27、的差别，从而验证口服避孕药与静脉血栓别，从而验证口服避孕药与静脉血栓的因果关系，但很明显，无论从伦理的因果关系，但很明显，无论从伦理学还是逻辑的角度都不行能开展这样学还是逻辑的角度都不行能开展这样的探讨。的探讨。用途用途 (1)(1)新药、新疗法或新制剂的效果评价新药、新疗法或新制剂的效果评价 (2)(2)预防措施效果的评价预防措施效果的评价 (4)(4)医疗保健措施的评价医疗保健措施的评价临床试验的特点临床试验的特点以病人作为探讨对象以病人作为探讨对象探讨多在医院进行探讨多在医院进行多称为治疗性试验多称为治疗性试验应尽可能用盲法随机安排治疗措施应尽可能用盲法随机安排治疗措施安排的治疗不依从，

28、应当测量其程度与缘由安排的治疗不依从，应当测量其程度与缘由假如探讨的疾病没有接受的疗法，可以应用假如探讨的疾病没有接受的疗法，可以应用劝慰剂作为比较劝慰剂作为比较临床试验的分类临床试验的分类 上市前临床试验上市前临床试验 I I期期：通通过过耐耐受受性性试试验验与与药药代代动动力力学学探探讨讨，以以确确定定该该药药的的平平安安有有效效剂剂量量范范围围及及药药物物在在人人体体内内的的吸吸取取、分分布布和和排排泄泄的的规规律律。通通常常在在20-8020-80个个志志愿愿者身上进行者身上进行 IIII期期：在在一一小小部部分分特特定定病病例例中中，有有比比照照的的状状况况下下进进行行,进进一一步步

29、确确定定此此药药的的平平安安性性与与有有效效性性;通通常不超过常不超过200200人人 IIIIII期期：在在例例数数较较多多的的病病例例中中进进行行，由由临临床床医医生生主主持持,随随机机化化;目目的的在在于于评评价价药药物物的的平平安安性性、有效性及最佳剂量。一般须要几百或几千人有效性及最佳剂量。一般须要几百或几千人 上市后临床试验上市后临床试验 IVIV期期(上上市市后后监监测测)：进进一一步步视视察察疗疗效效，监监测测副副作用作用4.ADRADR因果关系评价因果关系评价ADRADR因果关系评价准则因果关系评价准则因果关系评价方法因果关系评价方法4.1ADR因果关系评价准则因果关系评价准

30、则时间方面的联系时间方面的联系 用用药药与与不不良良反反应应的的出出现现有有无无合合理理的的时时间间关关系系是否具有联系的一贯性是否具有联系的一贯性 反应是否符合该药已知的不良反应类型反应是否符合该药已知的不良反应类型联系的特异性联系的特异性 停药或减量后反应是否消逝或减轻停药或减量后反应是否消逝或减轻联系强度联系强度 再次运用可疑药品是否再次出现同样反应再次运用可疑药品是否再次出现同样反应有否其它缘由或混杂因素有否其它缘由或混杂因素 反反应应是是否否可可用用并并用用药药物物的的作作用用、患患者者病病情的进展、其它治疗措施来说明情的进展、其它治疗措施来说明4.2ADR因果关系评价方法因果关系评

31、价方法Karch和和Lasagna评定方法评定方法 因果关系的的确程度分为因果关系的的确程度分为确定确定很可能很可能可能可能条件条件可疑可疑肯定肯定很可能很可能可能可能条件条件可疑可疑时时 间间 顺顺序合理序合理与与 已已 知知的的ADRADR相符相符停停 药药 后后反应停止反应停止重重 新新 用用药药反反应应再再现现时时间间顺顺序序合合理理与与已已知知的的ADRADR相符相符停停药药后后反反应应停止停止无无法法用用病病人人疾疾病病来来合合理理解解释释时时间间顺顺序序合合理理与与已已知知的的ADRADR相符相符患患者者疾疾病病或或其其它它治治疗疗也也可可造造成成这这样样的的结结果果时时 间间

32、顺顺 序序合理合理与与 已已 知知 的的ADRADR相符相符不不 能能 合合 理理地地以以患患者者疾疾病来解释病来解释不不 符符 合合前前 述述 各各项标准项标准ADRADR因果关系评定的五级标准因果关系评定的五级标准(Karch和和Lasagna评定方法评定方法)5.药物流行病学探讨的设计原则药物流行病学探讨的设计原则所所探探讨讨的的药药物物必必需需按按服服用用时时间间、剂剂量量和和疗疗程赐予明确的规定程赐予明确的规定应当尽量运用客观和定量的指标加以描述应当尽量运用客观和定量的指标加以描述出示药品包装，查阅病历及原始处方出示药品包装，查阅病历及原始处方必必要要时时通通过过试试验验室室检检查查

33、确确定定药药物物暴暴露露的的程程度度一、明确定义药物暴露一、明确定义药物暴露二、明确定义异样结局二、明确定义异样结局疾病发生的时间明确定义疾病发生的时间明确定义探探讨讨对对象象中中要要解解除除明明显显由由其其他他缘缘由由引引起起的病例的病例考虑疾病的严峻程度考虑疾病的严峻程度三、留意限制混杂因素三、留意限制混杂因素 药物暴露与不良反应之间的关系常常受年龄、性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查探讨中必需对这类混杂因素进行分析和限制。四、正确运用统计分析方法四、正确运用统计分析方法 各各种种统统计计分分析析方方法法对对数数据据均均有有确确定定的的要要求求，假假如如选选用用的的统统计计方方法法不不恰恰当当或或对对变变量量的的定定义义、分分组组不不正正确确，可可能得出错误的结论。能得出错误的结论。五、谨慎地解说探讨结果五、谨慎地解说探讨结果 视察性探讨中不行避开地存在视察性探讨中不行避开地存在一些偏性，这些探讨中发觉的药物不一些偏性，这些探讨中发觉的药物不良反应或有益作用必需遵循病因推断良反应或有益作用必需遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱。必要的混乱。