三、耐药结核病的形成和预防.ppt

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1、三、耐药结核病的形成和三、耐药结核病的形成和预防预防概念概念u单耐药（单耐药（monoresistancemonoresistance）：）：是指结核病人感染的是指结核病人感染的结核杆菌对一种一线抗结核药物耐药。结核杆菌对一种一线抗结核药物耐药。u多耐药（多耐药（polyresistancepolyresistance）：）：是指结核病人感染的是指结核病人感染的结核杆菌的一种以上的一线抗结核药物耐药（不包括同结核杆菌的一种以上的一线抗结核药物耐药（不包括同时耐异烟肼、利福平）。时耐异烟肼、利福平）。u耐多药（耐多药（Multidrug resistanceMultidrug resistanc

2、e）（）（MDR-TBMDR-TB）：）：是指结核病人感染的结核杆菌至少对异烟肼、利是指结核病人感染的结核杆菌至少对异烟肼、利福平耐药。福平耐药。u广泛耐药（广泛耐药（extensively drug-extensively drug-resistantresistant）(XDR-TB)(XDR-TB)：对任何氟喹诺酮类药物对任何氟喹诺酮类药物耐药、同时对三种最主要二线抗结核药物注射剂耐药、同时对三种最主要二线抗结核药物注射剂（丁胺卡那霉素、卡那霉素、卷曲霉素）中的任（丁胺卡那霉素、卡那霉素、卷曲霉素）中的任何一种耐药的何一种耐药的MDR-TBMDR-TB。耐药形势严重耐药形势严重 WHO/

3、UNIONWHO/UNION第四次耐药监测项目报告显示，在新第四次耐药监测项目报告显示，在新第四次耐药监测项目报告显示，在新第四次耐药监测项目报告显示，在新病人中，病人中，病人中，病人中，17.0%17.0%的病人至少对一种抗结核药物耐药，的病人至少对一种抗结核药物耐药，的病人至少对一种抗结核药物耐药，的病人至少对一种抗结核药物耐药，H H耐耐耐耐药率药率药率药率10.0%;MDR-TB10.0%;MDR-TB耐药率耐药率耐药率耐药率2.9%2.9%；在复治病人中，在复治病人中，在复治病人中，在复治病人中，27.0%(18.27.0%(18.的病人至少对一种抗结核药的病人至少对一种抗结核药的病

4、人至少对一种抗结核药的病人至少对一种抗结核药物耐药，物耐药，物耐药，物耐药，MDR-TBMDR-TB耐药率耐药率耐药率耐药率15.3%15.3%。总总耐药率：耐药率：耐药率：耐药率：20.0%20.0%；H,13.3%H,13.3%；MDR-TB,5.3%.MDR-TB,5.3%.Surveillance of anti-tuberculosis drug resistance in the world:20072010 Bulletin of the World Health OrganizationMDR-TB和和 XDR-TBMDR-TB：有有8 8个国家为个国家为0 0；最高为；最高为

5、19.4%19.4%；有有2020个监测点个监测点MDR-TBMDR-TB比例最高，比例最高，1414个在前个在前苏联，苏联，4 4个在中国。个在中国。Surveillance of anti-tuberculosis drug resistance in the world:20072010 Bulletin of the World Health Organization复治肺结核患者复治肺结核患者新发肺结核患者新发肺结核患者肺结核患者肺结核患者37%全球全球MDR-TBMDR-TB流行状流行状（2008WHO2008WHO报道）报道）5.3%2.9%15.3%MDRMDRMDR2007-

6、2008年2010年5.71%6.8%耐耐多多药药率率耐耐多多药药率率8.32%初初治治耐耐多多药药率率复复治治耐耐多多药药率率25.64%2007-2008年0.47%广广泛泛耐耐药药率率0.68%初初治治复复治治2.06%我国我国MDR-TBMDR-TB流行状况流行状况n每年新发每年新发MDR-TB 12.1万万n其中其中XDR-TB 1.0万万我国为全球我国为全球22个结核病流行严重国家及全球个结核病流行严重国家及全球27个耐多药结核病流行严重国家之一个耐多药结核病流行严重国家之一总总耐耐药药率率42.1%2.1%广广泛泛耐耐药药率率全国耐药调查全国耐药调查全国第五次结核病流调全国第五次

7、结核病流调2007年中国耐药结核病全国调查年中国耐药结核病全国调查 在新病人中至少对一种抗结核药物耐药，在新病人中至少对一种抗结核药物耐药，在新病人中至少对一种抗结核药物耐药，在新病人中至少对一种抗结核药物耐药，34.2%34.2%(18.6%)(18.6%)，H H耐药率耐药率耐药率耐药率16.0%;MDR-TB16.0%;MDR-TB耐药率耐药率耐药率耐药率4.2%4.2%；广泛耐药率广泛耐药率广泛耐药率广泛耐药率0.5%0.5%。在复治病人中至少对一种抗结核药物耐药，在复治病人中至少对一种抗结核药物耐药，在复治病人中至少对一种抗结核药物耐药，在复治病人中至少对一种抗结核药物耐药，54.5

8、%54.5%(46.5%)(46.5%)，MDR-TBMDR-TB耐药率耐药率耐药率耐药率25.6%(17.125.6%(17.1)；广泛耐药率；广泛耐药率；广泛耐药率；广泛耐药率2.2%2.2%总总耐药率：耐药率：耐药率：耐药率：45.5%(46.5%)45.5%(46.5%)；H,13.3%H,13.3%；MDR-MDR-TB5.3%TB5.3%。N Engl j med 2012;366:2161-70.June 7,20122007年中国耐药结核病全国调查年中国耐药结核病全国调查20072007年的耐药调查结果证实中国存在严重的耐药结核病流年的耐药调查结果证实中国存在严重的耐药结核病流

9、行。行。1/31/3的新病人为耐药患者；的新病人为耐药患者；1/21/2的复治病人存在耐药，的复治病人存在耐药，1/41/4为耐多药患者。为耐多药患者。初治病例耐多药患病率是全球中位数的初治病例耐多药患病率是全球中位数的3.53.5倍，接近全球倍，接近全球平均值平均值2 2倍。倍。採用採用WHOWHO对各国对各国MDRMDR结核病（例数）的估计值作为参照，中结核病（例数）的估计值作为参照，中国每年发生的国每年发生的MDRMDR结核病例数为全球最高结核病例数为全球最高-全球病例全球病例1/41/4。更为糟糕的是更为糟糕的是11%11%的新病例和的新病例和16%16%复治病例存在对复治病例存在对H

10、 H或或R R耐药，耐药，这使他们距发生这使他们距发生MDR-TBMDR-TB仅一步之遥。仅一步之遥。超过超过1/31/3的的MDRMDR病人存在对病人存在对OFXOFX或或KMKM耐药，这使他们距发生耐药，这使他们距发生XDR-TBXDR-TB仅一步之遥仅一步之遥 N Engl j med 2012;366:2161-70.June 7,2012原因原因 微生物、临床微生物、临床以及以及以及以及规划方面的原因，规划方面的原因，但其本但其本但其本但其本质是质是质是质是一种人为造成的结果。一种人为造成的结果。从微生物学的观点看，耐药性是基因突变引从微生物学的观点看，耐药性是基因突变引从微生物学的

11、观点看，耐药性是基因突变引从微生物学的观点看，耐药性是基因突变引起的药物对突变菌的效力降低。不合适的或缺乏起的药物对突变菌的效力降低。不合适的或缺乏起的药物对突变菌的效力降低。不合适的或缺乏起的药物对突变菌的效力降低。不合适的或缺乏管理的治疗会使得结核病人体内的耐药突变菌成管理的治疗会使得结核病人体内的耐药突变菌成管理的治疗会使得结核病人体内的耐药突变菌成管理的治疗会使得结核病人体内的耐药突变菌成为优势菌。为优势菌。为优势菌。为优势菌。不合适治疗的常见原因包括不合适治疗的常见原因包括不合适治疗的常见原因包括不合适治疗的常见原因包括卫生服务提供者、卫生服务提供者、药物药物以及以及以及以及病人病人

12、等三方面。等三方面。等三方面。等三方面。1、结核菌复制过程中，发生一定比例的、结核菌复制过程中，发生一定比例的基因突变而产生耐药突变菌株。基因突变而产生耐药突变菌株。耐药结核菌的存在是一种自然现象，耐药结核菌的存在是一种自然现象，对各药耐药菌株存在频度不一。（见表对各药耐药菌株存在频度不一。（见表1）微生物因素微生物因素微生物因素微生物因素耐药突变菌存在的特点耐药突变菌存在的特点耐药突变菌存在的特点耐药突变菌存在的特点表表1 耐药突变菌发生率耐药突变菌发生率 2 2 2 2、抗结核耐药位点在染色体上，不是由质体、抗结核耐药位点在染色体上，不是由质体、抗结核耐药位点在染色体上，不是由质体、抗结核

13、耐药位点在染色体上，不是由质体携带。对两种药物发生耐药的突变菌株发生的机携带。对两种药物发生耐药的突变菌株发生的机携带。对两种药物发生耐药的突变菌株发生的机携带。对两种药物发生耐药的突变菌株发生的机会是两种药单独概率的乘积。会是两种药单独概率的乘积。会是两种药单独概率的乘积。会是两种药单独概率的乘积。3、对具体病例来说，病灶内菌量越大，则存在、对具体病例来说，病灶内菌量越大，则存在耐药菌的绝对数量也越多。在耐药菌的绝对数量也越多。在108菌量的空洞菌量的空洞病灶中，可能存在病灶中，可能存在100个耐个耐INH的突变菌株，的突变菌株，而在而在102菌量的病灶中，耐菌量的病灶中，耐INH突变菌株存

14、在突变菌株存在可能是零。可能是零。4、耐药菌除对该药物有逃避作用外，其淘汰过、耐药菌除对该药物有逃避作用外，其淘汰过程与敏感菌无两样。程与敏感菌无两样。5 5、根据病灶中菌量和应用药物情况推算耐药发生、根据病灶中菌量和应用药物情况推算耐药发生、根据病灶中菌量和应用药物情况推算耐药发生、根据病灶中菌量和应用药物情况推算耐药发生率见表率见表率见表率见表2 2。1 1、未接触过药物的结核菌引起的临床结核病、未接触过药物的结核菌引起的临床结核病、未接触过药物的结核菌引起的临床结核病、未接触过药物的结核菌引起的临床结核病例体内结核菌的主体菌群是敏感菌。当接触单例体内结核菌的主体菌群是敏感菌。当接触单例体

15、内结核菌的主体菌群是敏感菌。当接触单例体内结核菌的主体菌群是敏感菌。当接触单一有效药物时敏感菌被消灭，少量存在的突变一有效药物时敏感菌被消灭，少量存在的突变一有效药物时敏感菌被消灭，少量存在的突变一有效药物时敏感菌被消灭，少量存在的突变耐药菌生长繁殖，最后成为主体菌群。该病例耐药菌生长繁殖，最后成为主体菌群。该病例耐药菌生长繁殖，最后成为主体菌群。该病例耐药菌生长繁殖，最后成为主体菌群。该病例也就成为对该药的耐药病例。单用也就成为对该药的耐药病例。单用也就成为对该药的耐药病例。单用也就成为对该药的耐药病例。单用INHINH治疗时治疗时治疗时治疗时产生耐药曲线见图产生耐药曲线见图产生耐药曲线见图

16、产生耐药曲线见图1 1，单用，单用，单用，单用SMSM治疗不同时间产治疗不同时间产治疗不同时间产治疗不同时间产生的累计耐药率见图生的累计耐药率见图生的累计耐药率见图生的累计耐药率见图2 2。耐药病例的根本原因耐药病例的根本原因 有效药物单独治疗有效药物单独治疗图图1 单用异烟肼治疗时产生耐药曲线单用异烟肼治疗时产生耐药曲线 图图2 41例单例单SM治疗时的耐药率治疗时的耐药率 2、不合理的联合造成实际上的单用药、不合理的联合造成实际上的单用药 如如如如 INH INH、PZAPZA联合，联合，联合，联合，INHINH是早期杀菌活性最是早期杀菌活性最是早期杀菌活性最是早期杀菌活性最强的药物，而强

17、的药物，而强的药物，而强的药物，而PZAPZA仅对酸性环境生长抑制菌起仅对酸性环境生长抑制菌起仅对酸性环境生长抑制菌起仅对酸性环境生长抑制菌起作用，因此在开始治疗早期对快速生长菌来说作用，因此在开始治疗早期对快速生长菌来说作用，因此在开始治疗早期对快速生长菌来说作用，因此在开始治疗早期对快速生长菌来说相当相当相当相当INHINH单用药。又如在起始耐单用药。又如在起始耐单用药。又如在起始耐单用药。又如在起始耐INHINH率高地区，率高地区，率高地区，率高地区，采用采用采用采用INHINH、RFPRFP、PZAPZA方案，对耐方案，对耐方案，对耐方案，对耐INHINH病例的病例的病例的病例的快速生

18、长菌来说早期杀菌相当于快速生长菌来说早期杀菌相当于快速生长菌来说早期杀菌相当于快速生长菌来说早期杀菌相当于RFPRFP单用药。单用药。单用药。单用药。因此强化采用四种药物是必要的。因此强化采用四种药物是必要的。因此强化采用四种药物是必要的。因此强化采用四种药物是必要的。3、药物浓度不足造成的有效药物单用药、药物浓度不足造成的有效药物单用药 在联合用药时某种或几种药物剂量不足未能在联合用药时某种或几种药物剂量不足未能在联合用药时某种或几种药物剂量不足未能在联合用药时某种或几种药物剂量不足未能达到有效杀菌浓度，而使另外一种剂量足的药物达到有效杀菌浓度，而使另外一种剂量足的药物达到有效杀菌浓度，而使

19、另外一种剂量足的药物达到有效杀菌浓度，而使另外一种剂量足的药物成为单用药。所联合的各药物剂量均不足或吸收成为单用药。所联合的各药物剂量均不足或吸收成为单用药。所联合的各药物剂量均不足或吸收成为单用药。所联合的各药物剂量均不足或吸收不良，由于各药间的最大血浓度与最低抑菌浓度不良，由于各药间的最大血浓度与最低抑菌浓度不良，由于各药间的最大血浓度与最低抑菌浓度不良，由于各药间的最大血浓度与最低抑菌浓度（MICMIC）的差距不同和代谢动力学的差异造成在）的差距不同和代谢动力学的差异造成在）的差距不同和代谢动力学的差异造成在）的差距不同和代谢动力学的差异造成在服药数小时后联合的数种药中仅服药数小时后联合

20、的数种药中仅服药数小时后联合的数种药中仅服药数小时后联合的数种药中仅1 1种药能起作用，种药能起作用，种药能起作用，种药能起作用，该药物就成为单用药。见图该药物就成为单用药。见图该药物就成为单用药。见图该药物就成为单用药。见图3 3。图图图图3 3 各药的最大血浓度（各药的最大血浓度（各药的最大血浓度（各药的最大血浓度（OO）和）和）和）和MICMIC范围范围范围范围（I I）4、间断治疗造成的单用药、间断治疗造成的单用药 各药物停止治疗后的抗结核菌后效应持续各药物停止治疗后的抗结核菌后效应持续各药物停止治疗后的抗结核菌后效应持续各药物停止治疗后的抗结核菌后效应持续时间不同，一线抗结核药的后效

21、应持续时间见时间不同，一线抗结核药的后效应持续时间见时间不同，一线抗结核药的后效应持续时间见时间不同，一线抗结核药的后效应持续时间见图图图图4 4。如图。如图。如图。如图5 5 所示，在停药几天后有些药已无后所示，在停药几天后有些药已无后所示，在停药几天后有些药已无后所示，在停药几天后有些药已无后效应作用，而后效应时间长的药尚在发挥作用。效应作用，而后效应时间长的药尚在发挥作用。效应作用，而后效应时间长的药尚在发挥作用。效应作用，而后效应时间长的药尚在发挥作用。此时就造成后效应时间长的药物的单用药。如此时就造成后效应时间长的药物的单用药。如此时就造成后效应时间长的药物的单用药。如此时就造成后效

22、应时间长的药物的单用药。如反复间断用药，耐药突变菌比例不断增高，最反复间断用药，耐药突变菌比例不断增高，最反复间断用药，耐药突变菌比例不断增高，最反复间断用药，耐药突变菌比例不断增高，最后成为优势菌。后成为优势菌。后成为优势菌。后成为优势菌。图图图图4 4 接触药物接触药物接触药物接触药物2424小时后各药的后效应时间（天）小时后各药的后效应时间（天）小时后各药的后效应时间（天）小时后各药的后效应时间（天）图图5 间断用药造成单用药的示意图间断用药造成单用药的示意图 5、顺次选择用药造成的实际上单用药，、顺次选择用药造成的实际上单用药，使使“耐药性扩大耐药性扩大”，对治疗失败病例不是更，对治疗

23、失败病例不是更换方案，而是增加或更换一种药物，如此换方案，而是增加或更换一种药物，如此反复顺次选择，使病人对更多的药物产生反复顺次选择，使病人对更多的药物产生耐药，包括耐药，包括MDRTB和和XDRTB的发生。的发生。可以看出，无论是不合理用药、间断用药、可以看出，无论是不合理用药、间断用药、药物浓度不足或是治疗方案问题，其本质均药物浓度不足或是治疗方案问题，其本质均为有效药物单用药。根据目前结核病耐药性为有效药物单用药。根据目前结核病耐药性产生的理论，只有单用药才能产生耐药病例，产生的理论，只有单用药才能产生耐药病例，并通过耐药病例传播耐药结核菌，使新发病并通过耐药病例传播耐药结核菌，使新发

24、病例也有可能成为耐药病例。例也有可能成为耐药病例。形成形式上单用药或形式上联合本质上单形成形式上单用药或形式上联合本质上单用药的原因用药的原因 1、临床因素、临床因素（1）药物不良反应使某些药物不能使用。）药物不良反应使某些药物不能使用。（2）胃肠道疾病影响药物的吸收，造成某）胃肠道疾病影响药物的吸收，造成某些药浓度不足以杀灭细菌。些药浓度不足以杀灭细菌。（3）其他疾病影响抗结核药物的合理应用）其他疾病影响抗结核药物的合理应用（1 1）未能制订和使用科学的方案，医生治疗随意性大；）未能制订和使用科学的方案，医生治疗随意性大；）未能制订和使用科学的方案，医生治疗随意性大；）未能制订和使用科学的方

25、案，医生治疗随意性大；（2 2）不合理的试验性治疗，有时仅单用）不合理的试验性治疗，有时仅单用）不合理的试验性治疗，有时仅单用）不合理的试验性治疗，有时仅单用INHINH或或或或RFPRFP；（3 3）病人缺乏知识和配合，常反复间断用药；）病人缺乏知识和配合，常反复间断用药；）病人缺乏知识和配合，常反复间断用药；）病人缺乏知识和配合，常反复间断用药；（4 4）对病人没有真正实施督导管理；）对病人没有真正实施督导管理；）对病人没有真正实施督导管理；）对病人没有真正实施督导管理；（5 5）药物质量差，药物计划性差，供应不充分；）药物质量差，药物计划性差，供应不充分；）药物质量差，药物计划性差，供应

26、不充分；）药物质量差，药物计划性差，供应不充分；（6 6）少数病人自购抗结核药物治疗，抗结核药物管理不）少数病人自购抗结核药物治疗，抗结核药物管理不）少数病人自购抗结核药物治疗，抗结核药物管理不）少数病人自购抗结核药物治疗，抗结核药物管理不 严；严；严；严；（7 7）少数医生在治疗结核病过程中随意更换药物，包括滥用）少数医生在治疗结核病过程中随意更换药物，包括滥用）少数医生在治疗结核病过程中随意更换药物，包括滥用）少数医生在治疗结核病过程中随意更换药物，包括滥用2 2线药物；线药物；线药物；线药物；（8 8）由于经济上的原因而中断治疗。）由于经济上的原因而中断治疗。）由于经济上的原因而中断治疗

27、。）由于经济上的原因而中断治疗。2、控制规划及管理因素、控制规划及管理因素耐药结核病的预防耐药结核病的预防（一）预防和减少耐药结核病的发生（一）预防和减少耐药结核病的发生（一）预防和减少耐药结核病的发生（一）预防和减少耐药结核病的发生 高质量高质量高质量高质量DOTSDOTS的扩展和加强的扩展和加强的扩展和加强的扩展和加强 a a、不断增加的持续经费保证的政府承诺、不断增加的持续经费保证的政府承诺、不断增加的持续经费保证的政府承诺、不断增加的持续经费保证的政府承诺 b b、通过重量保证的细菌学方法发现患者、通过重量保证的细菌学方法发现患者、通过重量保证的细菌学方法发现患者、通过重量保证的细菌学

28、方法发现患者 c c、包括督导和患者支持的标准化疗、包括督导和患者支持的标准化疗、包括督导和患者支持的标准化疗、包括督导和患者支持的标准化疗 d d、有效的药物供应和管理体系、有效的药物供应和管理体系、有效的药物供应和管理体系、有效的药物供应和管理体系 e e、监测评价系统和效果评估、监测评价系统和效果评估、监测评价系统和效果评估、监测评价系统和效果评估（二）应对（二）应对（二）应对（二）应对TB/HIV TB/HIV、MDR-TBMDR-TB、XDR-TBXDR-TB以及其它挑战以及其它挑战以及其它挑战以及其它挑战 a a、实施、实施、实施、实施TB/HIVTB/HIV合作行动合作行动合作行

29、动合作行动 b b、预防控制耐药结核病（包括、预防控制耐药结核病（包括、预防控制耐药结核病（包括、预防控制耐药结核病（包括XDR-TBXDR-TB）c c、关注特殊人群和其它高危人群、关注特殊人群和其它高危人群、关注特殊人群和其它高危人群、关注特殊人群和其它高危人群（三）增强卫生系统能力（三）增强卫生系统能力 通过与其它卫生关怀项目和大众服务合作，如动员必要的人力和财通过与其它卫生关怀项目和大众服务合作，如动员必要的人力和财力资源进行实施效果评估，分享并运用结核病控制成就及其它领域新力资源进行实施效果评估，分享并运用结核病控制成就及其它领域新成果。成果。（四）动员所有卫生服务提供者的参与（公立

30、、私立和非政府机构）。（四）动员所有卫生服务提供者的参与（公立、私立和非政府机构）。通过通过PPM方式保证结核病关怀国际标准，重点关注最贫困人群和易方式保证结核病关怀国际标准，重点关注最贫困人群和易感人群感人群（五）调动结核病患者及社区能动性。（五）调动结核病患者及社区能动性。（六）加强和促进科学研究（六）加强和促进科学研究（七）将诊断与治疗服务整合纳入到结核病控制工作，包括耐药结核病（七）将诊断与治疗服务整合纳入到结核病控制工作，包括耐药结核病在内的所有结核病患者的发现与治疗。在内的所有结核病患者的发现与治疗。综上所述，微生物因素是造成耐药结核病的基础；临综上所述，微生物因素是造成耐药结核病的基础；临床因素起一定的作用，耐药主要是人为造成的结果；床因素起一定的作用，耐药主要是人为造成的结果；控制规划和治疗管理中的问题是发生耐药结核病的主控制规划和治疗管理中的问题是发生耐药结核病的主要原因。要原因。大部分耐药结核病的发生是可以预防的。大部分耐药结核病的发生是可以预防的。控制结核病及耐药结核病需政府领导，卫生实施，全控制结核病及耐药结核病需政府领导，卫生实施，全社会参与才能到达目标社会参与才能到达目标结束结束