糖尿病的胰岛素治疗.ppt

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1、糖尿病的胰岛素治疗糖尿病的胰岛素治疗内 容v中国糖尿病流行病学和治疗现状v传统阶梯治疗模式的缺陷vA1C尽早达标：重中之重v如何使OAD控制不佳患者A1C尽快达标2内内 容容v中国糖尿病流行病学和治疗现状中国糖尿病流行病学和治疗现状v胰岛素的发展史胰岛素的发展史v胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系v人胰岛素制剂的不足人胰岛素制剂的不足v人胰岛素的氨基酸位点人胰岛素的氨基酸位点v胰岛素类似物胰岛素类似物32500万年万年50 年年人类的进化，生活方式的改变 糖尿病已经成为重要的影响人类健康的问题糖尿病已经成为重要的影响人类健康的问题4糖尿病已成为全球主要死亡因素之一糖尿病已成为全球主要

2、死亡因素之一糖尿病成为传染病、心血管疾病、肿瘤和外伤后第糖尿病成为传染病、心血管疾病、肿瘤和外伤后第五五大致死因素大致死因素Roglic G et al.Diabetes Care 2005;28:21302135糖尿病对全因致死因素的贡献率(%)5糖尿病死亡率逐年增加糖尿病死亡率逐年增加Sobel BE,et al.Circ.2003;107:636-642.(CDC,PMD).-50-40-30-20-10010203040501980198119821983198419851986198719881989199019911992199319941995199619971998糖尿病死亡率

3、癌症死亡率全因死亡率主要心血管疾病死亡率主要心血管疾病死亡率年年自1979年年龄校正的死亡率改变(%)6中国糖尿病患病率再创新高中国糖尿病患病率再创新高5次全国糖尿病患病率调查显示：中国糖尿病患病率呈显著增长趋势次全国糖尿病患病率调查显示：中国糖尿病患病率呈显著增长趋势调查年份糖尿病发病率%*仅行空腹血糖筛查Wenying Yang et al.N Engl J Med 2010:362:1090-1101 中国2型糖尿病防治指南。中华内分泌与代谢杂志.2008;24(2)中国14省市糖尿病和代谢综合征得患病率调查 中华医学会糖尿病学分会网站 http:/cdschina.org/page.j

4、sp?id=15 7Chan JCN,et al.Diabetes Care 2009;32:227-233.患者比例患者比例%3.6%49.0%64.4%33.2%19.2%36.4%TG 40 mg/dLLDL-C 100 mg/dL血压血压 130/80 mmHgHbA1c 7%0%20%40%60%HbA1c,BP,LDL-C达到推荐目标达到推荐目标全部地区全部地区(n=9,901)全球各地区：仅36%的2型糖尿病患者血糖达标(A1C 7.5%亚洲糖尿病管理中国协作组在亚洲糖尿病管理中国协作组在2001至至2002年调查了中国华北、华南、华东、年调查了中国华北、华南、华东、华西和东北华

5、西和东北5大地区的大地区的49 家市级中心医院的家市级中心医院的2248例糖尿病患者例糖尿病患者潘长玉等，中华内分泌代谢杂志2004;20:420-424患者比例%HbA1c水平(根据APDPC治疗指南分层)9唐玲等。中国卫生经济 2003年第12期第22卷：21-23。中国大城市中国大城市2型糖尿病治疗的医疗成本巨大型糖尿病治疗的医疗成本巨大2 2型糖尿病的年总成本（百万元型糖尿病的年总成本（百万元/年）年）调查2002年中国城市2型糖尿病及其并发症的经济负担11并发症带来沉重的经济负担并发症带来沉重的经济负担有并发症患者的直接医疗成本有并发症患者的直接医疗成本无并发症患者的直接医疗成本无并

6、发症患者的直接医疗成本2.8倍倍医疗成本占人年均收入的比例%唐玲等 中国卫生经济 2003年第12期第22卷：21-23调查2002年中国城市2型糖尿病及其并发症的经济负担12胰岛素的发展史胰岛素的发展史1920193019401950196019701980199020001923 动物胰岛素1973 单组分胰岛素1987 人胰岛素1996 胰岛素类似物1938 NPH insulin1953 长效胰岛素13内内 容容v中国糖尿病流行病学和治疗现状中国糖尿病流行病学和治疗现状v胰岛素的发展史胰岛素的发展史v胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系v人胰岛素制剂的不足人胰岛素制剂的不足v人

7、胰岛素的氨基酸位点人胰岛素的氨基酸位点v胰岛素类似物胰岛素类似物14胰岛素的结构胰岛素的结构SSA A链链B B链链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS15胰岛素结构胰岛素结构l l胰岛素是由胰岛素是由胰岛素是由胰岛素是由51515151个氨基酸组成的双链多肽激素个氨基酸组成的双链

8、多肽激素个氨基酸组成的双链多肽激素个氨基酸组成的双链多肽激素l l分子量为分子量为分子量为分子量为5734573457345734道尔顿道尔顿道尔顿道尔顿l lA A A A链：链：链：链：21212121氨基酸；氨基酸；氨基酸；氨基酸；B B B B链：链：链：链：30303030氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸l l酸性，等电点为酸性，等电点为酸性，等电点为酸性，等电点为5.35.35.35.3l l不同物种的胰岛素不同物种的胰岛素不同物种的胰岛素不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同氨基酸序列组成不同氨基酸序列组成不同氨基酸序列组成不同16胰岛素的生物合成胰岛素的生物合成胰岛素胰岛素结构基因结构基

9、因m mRNARNA前前胰岛素原胰岛素原翻译翻译核糖体核糖体胰岛素原胰岛素原(86(86个氨基酸个氨基酸)内质网内质网折叠折叠锌锌-胰岛素胰岛素原六聚体原六聚体锌锌-胰岛素六聚体胰岛素六聚体C C肽肽(31(31个氨基酸个氨基酸)酶酶高尔基体高尔基体储存在同一个分泌颗粒中，储存在同一个分泌颗粒中，总储存量为总储存量为300U300U酶酶17胰岛素的分泌时相胰岛素的分泌时相l l第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相l l 细胞接受葡萄糖刺激细胞接受葡萄糖刺激细胞接受葡萄糖刺激细胞接受葡萄糖刺激,在在在在0.5-1.00.5-1.00.5-1.00.5-

10、1.0分钟的潜伏分钟的潜伏分钟的潜伏分钟的潜伏期期期期后后后后,出现快速分泌峰出现快速分泌峰出现快速分泌峰出现快速分泌峰,持持持持续续续续5-105-105-105-10分钟后下降分钟后下降分钟后下降分钟后下降l l第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相l l快速分泌相后出现的缓快速分泌相后出现的缓快速分泌相后出现的缓快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰慢但持久的分泌峰慢但持久的分泌峰慢但持久的分泌峰,位位位位于刺激后于刺激后于刺激后于刺激后30303030分钟左右分钟左右分钟左右分钟左右时间时间(分钟分钟)血浆胰岛素血浆胰岛素 U/LU/L0 020

11、204040606080801001000 0303060609090第一时相第一时相第二时相第二时相静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌18胰岛素的代谢与分解胰岛素的代谢与分解l l结合结合结合结合胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长l l半衰期半衰期半衰期半衰期4-54-54-54-5分钟分钟分钟分

12、钟l l清除清除清除清除主要在肝脏和肾脏清除主要在肝脏和肾脏清除主要在肝脏和肾脏清除主要在肝脏和肾脏清除流经肝脏的胰岛素约流经肝脏的胰岛素约流经肝脏的胰岛素约流经肝脏的胰岛素约40%40%40%40%被提取并被代谢分解被提取并被代谢分解被提取并被代谢分解被提取并被代谢分解肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为为为为6:3:26:3:26:3:26:3:219内内 容容v胰岛素的发展史胰岛素的发展史v胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系v人胰岛素制剂

13、的不足人胰岛素制剂的不足v人胰岛素的氨基酸位点人胰岛素的氨基酸位点v胰岛素类似物胰岛素类似物20胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系 早餐午餐晚餐3030202010100 07 78 89 9 1010 1111 1212 1 12 23 34 45 56 67 78 89 9a.ma.m.p.m.p.m.7575505025250 0基础胰岛素基础胰岛素基础血糖基础血糖胰岛素胰岛素(U/mL)(U/mL)血糖血糖(mg/dL)(mg/dL)时间时间21胰岛素分泌和代谢胰岛素分泌和代谢基础分泌：基础分泌：24 24 单位单位/天天餐后分泌：餐后分泌：242426 26 单位单位/天天

14、低血糖时低血糖时 (血糖血糖30mg/dl):30mg/dl):停止分泌停止分泌内源胰岛素先进入肝脏内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%,50%-60%在肝脏代谢在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的门脉血胰岛素是外周动脉的2-32-3倍倍,静脉的静脉的3-43-4倍倍半衰期半衰期:内源胰岛素内源胰岛素5 5分钟分钟,静脉注射外源胰岛素静脉注射外源胰岛素2020分钟分钟C C肽肽 :5%:5%在肝脏代谢在肝脏代谢;C C肽半寿期肽半寿期:11.1:11.1 分钟分钟;C C肽外周血浓度是胰岛素的肽外周血浓度是胰岛素的5 5倍倍222 2型糖尿病早期基础及餐后血糖升高型糖尿病早期基础及餐后血糖升高

15、 Riddle.Riddle.Diabetes Care.Diabetes Care.1990;13:676-686.1990;13:676-686.血糖血糖 (mg/dL)(mg/dL)2002001001000 012001200时间时间18001800240024002 2型糖尿病型糖尿病正常人正常人060006001501502502505050基础血糖水平升高基础血糖水平升高餐后高血糖餐后高血糖234:0025507516:0020:00 24:004:00BreakfastLunchDinnerPlasma Insulin U/ml)基础餐前强化胰岛素给药吸收模式基础餐前强化胰岛素

16、给药吸收模式8:0012:008:00Time24内内 容容v胰岛素的发展史胰岛素的发展史v胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系v人胰岛素制剂的不足人胰岛素制剂的不足v人胰岛素的氨基酸位点人胰岛素的氨基酸位点v胰岛素类似物胰岛素类似物25生理胰岛素模式生理胰岛素模式:基础胰岛素基础胰岛素餐时相关的胰岛素峰值餐时相关的胰岛素峰值生理胰岛素作用模式生理胰岛素作用模式可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不能可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不能匹配匹配可溶人胰岛素可溶人胰岛素可以模拟基础和餐时胰岛素分泌可以模拟基础和餐时胰岛素分泌但但这些加起来仍不能重新构建出生理的这些加起来仍不能重新构建出生理的胰岛素作

17、用模式胰岛素作用模式 双相人胰岛素双相人胰岛素 30R中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是存在变异性大，有峰值的缺点存在变异性大，有峰值的缺点NPH生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂26人胰岛素制剂的不足人胰岛素制剂的不足 短效胰岛素短效胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配5004003000100200血浆胰岛素浓度（pmol/L）10234时间（小时）27 短效胰岛素的局限性短效胰岛素的局限性吸收缓慢吸收缓慢 较长的作用时间较长的作用时间 注射时间依从性差注射时间依从性差餐后血糖控制不

18、佳餐后血糖控制不佳增加低血糖的危险增加低血糖的危险28 中效人胰岛素的缺陷中效人胰岛素的缺陷v中效胰岛素中效胰岛素为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定有峰值，易发生低血糖有峰值，易发生低血糖29 NPH的吸收变异性导致的吸收变异性导致GIR的不稳定的不稳定 葡萄糖输注率葡萄糖输注率mg/(kg.min)mg/(kg.min)中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验30预混人胰岛素预混人胰岛素v结合了短效和中效胰岛素的优点：结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数减少每天注射次数对于

19、有一定胰岛功能的对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径方便的胰岛素注射途径v也具备两者的缺点：也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合作用时间与进餐的配合低血糖低血糖31 临床面临的问题临床面临的问题v医生的顾虑：医生的顾虑：疗效：餐后血糖不容易控制疗效：餐后血糖不容易控制方便性：剂量及注射时间不易掌握方便性：剂量及注射时间不易掌握安全性：低血糖安全性：低血糖v患者的顾虑：患者的顾虑：方便性：注射时间严格易遗漏方便性：注射时间严格易遗漏安全性：低血糖安全性：低血糖疗效：餐后血糖控制不好疗效：餐后血糖控制不好32内内 容容v胰岛素的发展史胰岛素的发展

20、史v胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系v人胰岛素制剂的不足人胰岛素制剂的不足v人胰岛素的氨基酸位点人胰岛素的氨基酸位点v胰岛素类似物胰岛素类似物33s人胰岛素的氨基酸位点人胰岛素的氨基酸位点A-chainB-chainA1B1A21B30Kaarsholm&Ludvigsen.Receptor 1995;5:1-8.sssss:自身分泌胰岛素的保留氨基酸自身分泌胰岛素的保留氨基酸:受体结合位点氨基酸受体结合位点氨基酸34 我们需要什么样的胰岛素？我们需要什么样的胰岛素？v快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌v长时间起效，模拟基础胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素

21、分泌v双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌泌35内内 容容v胰岛素的发展史胰岛素的发展史v胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系v人胰岛素制剂的不足人胰岛素制剂的不足v人胰岛素的氨基酸位点人胰岛素的氨基酸位点v胰岛素类似物胰岛素类似物36胰岛素及胰岛素类似物胰岛素及胰岛素类似物动物胰岛素动物胰岛素抗原性下降抗原性下降人胰岛素人胰岛素药物动力学改善药物动力学改善人胰岛素类似物人胰岛素类似物（速效、长效、超长效）（速效、长效、超长效）抗原性强；药物动力学特性差等甘精胰岛素，来得时 2000年全球上市地特胰岛素2004年上市中性精蛋白胰岛素（1946年

22、）37ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp门冬胰岛素门冬胰岛素38速效胰岛素类似物二聚体结合不紧密速效胰岛素类似物二聚体结合不紧密单体间单体间B链相互接触部位的变异导致快速解离链相互接触部位的变异导致快速解离氨基酸氨基酸B28B29T50%人胰岛素人胰岛素ProLys2 hour门冬胰岛素

23、门冬胰岛素 AspLys1 hour赖脯胰岛素赖脯胰岛素 LysPro1 hour120 29129 2039Brange J,et al.Diabetes Care.1990;13:923-954.皮下组织皮下组织皮下组织皮下组织峰时峰时=40-50 min峰时峰时=80-120 min常规人胰岛常规人胰岛素素门冬胰岛素门冬胰岛素(诺和锐诺和锐)毛细血管膜毛细血管膜门冬胰岛素的解聚和吸收门冬胰岛素的解聚和吸收 40Mudaliar SR et al.Diabetes Care 1999;22:1501-650040030001002005004003000100200小时小时 血浆胰岛素（p

24、mol/L）葡萄糖输注率（mg/min）门冬胰岛素门冬胰岛素人胰岛素人胰岛素1023410234胰岛素类似物比人胰岛素更具优势胰岛素类似物比人胰岛素更具优势-短效短效门冬胰岛素门冬胰岛素(诺和锐诺和锐)比人胰岛素达峰更早，峰值更高比人胰岛素达峰更早，峰值更高41速效部分回落更快，速效部分回落更快，与中效部分叠加少，与中效部分叠加少，低血糖低血糖发生率更低发生率更低Jacobsen L et al.Eur J Clin Pharm 2000;56:399403 Weyer C et al.Diabetes Care 1997;10:16121614*p 0.0001n=24全天时间全天时间(小时

25、小时)血浆胰岛素血浆胰岛素(mU/l)25201510508:00 11:00 14:00 17:0020:0023:00 2:00 5:00 8:00*人胰岛素30R诺和锐 30葡萄糖输注率葡萄糖输注率(mg/kg/min)12 128 86 64 42 20 010 10时间时间 (分分)0 02402404804807207209609601200120014401440n=24,n=24,剂量剂量=0.3 U/kg=0.3 U/kg峰值更高、起效峰值更高、起效更快，更好控制更快，更好控制餐后血糖餐后血糖胰岛素类似物比人胰岛素更具优势胰岛素类似物比人胰岛素更具优势-预混预混诺和锐诺和锐

26、30 更优秀的药代、药效学曲线更优秀的药代、药效学曲线胰岛素类似物比人胰岛素更具优势胰岛素类似物比人胰岛素更具优势-预混预混42与优泌林与优泌林 70/30相比相比,优泌乐优泌乐25有更高及更迅有更高及更迅速的胰岛素活性，降糖更快速速的胰岛素活性，降糖更快速在二项单独的正常血糖葡萄糖钳夹研究中测得胰岛素活性参数在二项单独的正常血糖葡萄糖钳夹研究中测得胰岛素活性参数A.Derived from Heise T el al.Diabetes Care 21(5):800-803.B.Derived from Woodworth JR et al.Diabetes Care 1994;May;17(

27、5):366-71.优泌乐优泌乐25(0.3 U/kg)优泌林优泌林 70/30(0.3 U/kg)葡萄糖输注率 mg/min/kg葡萄糖唐输注率 mg/min/kg时间，注射后小时数时间，注射后小时数非糖尿病患者在注射了优泌乐非糖尿病患者在注射了优泌乐25后的胰岛后的胰岛素活性素活性n=30(A)时间，注射后小时数时间，注射后小时数非糖尿病患者在注射了非糖尿病患者在注射了优泌林优泌林 70/30后的后的胰岛素活性胰岛素活性n=18(B)1098765432100 2 4 6 8 10 121098765432100 2 4 6 8 10 1243长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物v诺和平（诺和

28、平（Detemir）v甘精胰岛素（甘精胰岛素（Glargine）44detemir 胰岛素胰岛素 第一个白蛋白结合的胰岛素类似物第一个白蛋白结合的胰岛素类似物45detemir 胰岛素胰岛素 第一个白蛋白结合的胰岛素类似物第一个白蛋白结合的胰岛素类似物46Capillary membrane6聚体的稳定性聚体的稳定性双双6聚体的形成聚体的形成白蛋白的结合白蛋白的结合稀释稀释Capillary blood皮下组织皮下组织 中性澄清液中性澄清液PH=7.42聚体聚体105M6聚体聚体103M单体单体108M地特胰岛素在血液中地特胰岛素在血液中血浆白蛋白结合血浆白蛋白结合地特胰岛素作用机制地特胰岛素

29、作用机制地特胰岛素作用机制地特胰岛素作用机制47detemir 胰岛素在皮下，血液及外周的吸收延迟胰岛素在皮下，血液及外周的吸收延迟48detemir吸收时间延长的机制吸收时间延长的机制:自我集合及白蛋白结合自我集合及白蛋白结合血液循环血液循环六聚体二联体六聚体二联体六聚体六聚体双体双体单体单体 白蛋白结白蛋白结合合皮下组织皮下组织Dalian,27 February 200449长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物glargine结构结构50长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物glarginevNH2NH2端增加端增加2 2个精氨酸个精氨酸(arg),(arg),致等电点由致等电点由5.45.4提高

30、到提高到6.76.7v 在在A A链链A21A21位置电荷中性的甘氨酸位置电荷中性的甘氨酸(gly)(gly)取代天冬取代天冬氨酸氨酸(asn)(asn)，致六聚体更加稳定，致六聚体更加稳定v 少量锌少量锌(30mg/L)(30mg/L)加入配方，导致在皮下形成结加入配方，导致在皮下形成结晶，延缓吸收晶，延缓吸收v在微酸环境内在微酸环境内(pH4.0)(pH4.0)可溶，但在电中性的皮下可溶，但在电中性的皮下组织内沉淀，从而延缓吸收组织内沉淀，从而延缓吸收51甘精胰岛素平稳、持久发挥作用甘精胰岛素平稳、持久发挥作用前12个小时，甘精胰岛素、地特胰岛素的葡萄糖输注率(GIR)相似12-24小时，

31、地特胰岛素的GIR降低速率显著快于甘精胰岛素(P0.001)Diabetes Care 30:24472452,200752甘精胰岛素平稳、持久控制血浆葡萄糖水平甘精胰岛素平稳、持久控制血浆葡萄糖水平地特胰岛素：16小时后，血糖水平逐渐升高仅33%的患者完成研究 (血糖水平150 mg/dl)Diabetes Care 30:24472452,200759甘精胰岛素平稳、持久发挥作用甘精胰岛素平稳、持久发挥作用前12个小时，甘精胰岛素、地特胰岛素的葡萄糖输注率(GIR)相似12-24小时，地特胰岛素的GIR降低速率显著快于甘精胰岛素(P0.001)Diabetes Care 30:244724

32、52,200760甘精胰岛素平稳、持久控制血浆葡萄糖水平甘精胰岛素平稳、持久控制血浆葡萄糖水平地特胰岛素：16小时后，血糖水平逐渐升高仅33%的患者完成研究 (血糖水平180 mg/dl)甘精胰岛素：24小时血糖水平始终稳定于103mg/dl全部受试者完成研究Diabetes Care 30:24472452,200761甘精胰岛素是真正甘精胰岛素是真正24小时，一天一次的基础胰岛素小时，一天一次的基础胰岛素甘精胰岛素(来得时)地特胰岛素 作用时间 24小时 v有剂量依赖性v0.2-0.4 U/Kg时：14小时使用方法 一天一次v应由医生根据患者的病情，每日注射一次或者两次Lantus PILevemir PI_CN62谢谢 谢谢63