吉西他滨乳腺癌临床应用策略教学内容.ppt

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1、吉西他滨乳腺癌临床应用策略Story line乳腺癌高发健择/紫杉醇一线用于转移性乳腺癌患者有效安全转移性乳腺癌GT维持有效安全内脏转移患者可以在健择治疗中获益内脏转移患者比例高、预后不佳，值得临床关注GT一线支持内脏转移患者临床治疗JHQG注册临床入组患者中内脏转移患者73%，亚组分析有内脏转移的患者GT组缓解率高达67%GT维持内脏转移亚组分析KCSG-BR0702 内脏转移亚组GT维持治疗缓解率更高晚期乳腺癌的概况大部分转移性乳腺癌是早期乳腺癌治疗后复发的病例5%初诊时即为转移性乳腺癌晚期乳腺癌不可治愈晚期乳腺癌的中位生存期在2-3年晚期乳腺癌的治疗目的:控制疾病缓解症状提高患者生活质量

2、延长患者生存时间HowladerN,etal.SEERCancerStatisticsReview,1975-2010.Bethesda,MD.NationalCancerInstituteWang,etal.BMCCancer2012美国乳腺癌发病率/死亡率RebeccaSiegel,etal.CACANCERJCLIN20142014年 美国恶性肿瘤估计Estimated new casesEstimated Deaths中国乳腺癌发病率和死亡率中国肿瘤2012 年第21 卷第1 期2008 年中国恶性肿瘤登记乳腺癌的五年生存率 HowladerN,etal.SEERCancerStati

3、sticsReview,1975-2010Bethesda,MD.NationalCancerInstituteIV期乳腺癌病人的五年生存率仅约20晚期乳腺癌化疗指证中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2011版）指出，具备下列因素之一患者应首选化疗：06-Nov-227晚期乳腺癌晚期乳腺癌晚期乳腺癌ER和和/或或PR 阳性阳性ER和或和或PR阴性阴性HER2阳性阳性化化疗+靶向治靶向治疗HER2 阴性阴性化化疗疾病疾病发展展缓慢、无慢、无内内脏转移或无症状移或无症状的内的内脏转移移伴有症状的内伴有症状的内脏转移移对内分泌治内分泌治疗无效无效内分泌治内分泌治疗化化疗1.中华医学杂志 2011;9

4、1(2):73-75.2.NCCN乳腺癌指南.Ver 3 2013.健择/紫杉醇一线用于转移性乳腺癌内脏转移患者疗效确切GT一线支持内脏转移患者临床治疗JHQG注册临床入组患者中内脏转移患者73%，亚组分析有内脏转移的患者GT组缓解率高达67%健择联合紫杉醇对比紫杉醇单药治疗健择联合紫杉醇对比紫杉醇单药治疗蒽环类耐药的转移性乳腺癌的蒽环类耐药的转移性乳腺癌的III期临床研究期临床研究JHQGAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.健择作用机制DNA合成抑制合成抑制健择-三磷酸盐渗入到DNA抑制DNA链的继续延长(隐蔽链中止)自增自增强强作用作用增加

5、健择-三磷酸盐的形成减少健择的清除GGA AT TT TGGA AT TT TCCT TA AA ACCA AGGA AT TT TGGA AT TT TCCT TA AA AA AF F掩蔽链终止掩蔽链终止自增强作用自增强作用正常DNA复制脱氧胞苷激酶脱氧胞苷脱氨酶dFdUMP代谢与排泄DNA聚合酶核糖核苷酸还原酶dFdCMP-CDPCDPdFdCDPdFdCDPdFdCTPdFdCTPgemcitabine-dCTPdCTPdCDPdCDP修复、填补校读校读健择联合紫杉类的作用机制 健健择择与紫杉与紫杉类类：单药治疗转移性乳腺癌有活性作用机制不同 对细胞代谢和细胞周期作用不同 毒性不叠加=

6、联联合治合治疗疗有效有效紫杉醇通过阻断细胞周期中的G2/M有丝分裂期，导致G2/M期停滞和凋亡紫杉类有丝分裂合成有丝分裂所需的成分形成DNA合成所需的成分DNA合成G0G2SMG1GEZAR阻断细胞周期进展健择诱导了G0/G1期与S期停滞，从而发挥有丝分裂毒性作用紫杉紫杉类类有丝分裂合成有丝分裂所需的成分形成DNA合成所需的成分DNA合成G0G2SMG1GEMZAR阻断阻断细细胞周期胞周期进进展展ANTICANCER RESEARCH 28:1245-1258(2008)晚期MBC一线治疗：GT Vs.T既往接受过一次蒽环类辅助或新辅助治疗后局部复发或转移性乳腺癌具有至少一个在两维上可测量的病

7、灶(影像学：11cm2；体检：22cm2)，且在原放射治疗野外KPS评分良好足够骨髓储备，肝肾功能良好，血钙水平正常预期生存12周既往未接受过健择和紫杉醇治疗未接受过针对转移病灶的化疗不包括仅有脑转移或骨转移患者随随机机分分组组健健择择+紫杉醇紫杉醇组组(GT，n=266)健健择择1250mg/m2，静滴，静滴 30-60分分钟钟，D1/8紫杉醇紫杉醇175mg/m23小小时时的静脉注射，的静脉注射，D121天方案天方案紫杉醇单药组(T，n=263)紫杉醇175mg/m2，3小时静脉注射，D121天方案主要主要终终点：点：总总生存期生存期(OS)次要终点：至肿瘤进展时间(TTP)无进展生存时间

8、(PFS)有效率(RR)反应持续时间不良反应研究设计AlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.基线特征 健健择择/紫杉醇紫杉醇(N=266)紫杉醇紫杉醇(N=263)中位年龄,岁(范围)53(26-83)53(27-75)KPS 90*70.7%74.1%既往蒽环类治疗*96.695.8转移部位 97.097.0内脏转移*72.973.0 3 转移部位43.241.4ER+ER 未知33.132.331.928.9*Balancedforthesestratificationfactorsandothers(priorhormonaltherapy,

9、PDwithin6moofadjuvant,andstudycenter)晚期MBC一线治疗：GT Vs.TAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.与紫杉醇单药相比，健择/紫杉醇可显著延长患者OS晚期MBC一线治疗：GT Vs.TAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.与紫杉醇单药相比，健择/紫杉醇可显著延长患者TTP晚期MBC一线治疗：GT Vs.TAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.与紫杉醇单药相比，健择/紫杉醇可显著延长患者ORR 健健择择/紫杉醇

10、紫杉醇(N=266)紫杉醇紫杉醇(N=263)CR(%)7.94.6PR(%)33.521.7ORR(%)41.426.2 95%CI (35.4,47.3)(20.9,31.6)p-value0.0002晚期MBC一线治疗：GT Vs.TAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.健择/紫杉醇:缓解持续时间更长 健健择择/紫杉醇紫杉醇(N=266)紫杉醇紫杉醇(N=263)有有缓缓解的患者数解的患者数11069中位中位缓缓解持解持续时间续时间(m)9.898.44 95%CI(8.31,11.73)(6.93,10.05)Log rank test

11、p-value0.2333HR 0.82 95%CI(0.59,1.14)截尾截尾(%)15.511.6晚期MBC一线治疗：GT Vs.TAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.健择/紫杉醇方案副反应可控*健健择择/紫杉醇紫杉醇(N=261)紫杉醇紫杉醇(N=260)3级级4级级3级级4级级贫贫血血(%)*5120中性粒中性粒细细胞减少胞减少(%)*301857血小板减少血小板减少(%)*6100发热发热性中性粒性中性粒细细胞减少胞减少(%)*5110输输血血,1(患者数患者数)2810*级血液学毒性晚期MBC一线治疗：GT Vs.TAlbainK

12、S,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.3/4级非血液学毒性：健择/紫杉醇与紫杉醇无显著差异 健健择择/紫杉醇紫杉醇(N=261)紫杉醇紫杉醇(N=260)%*3级级4级级3级级4级级疲疲劳劳6110外周神外周神经经病病变变5140ALT升高升高5010脱脱发发134194*药物相关毒性：所有毒性发生率 5%晚期MBC一线治疗：GT Vs.TAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.健择/紫杉醇在治疗后显著改善总体生活质量MoinpourCetal.JClinOncol2004;22(14S):621.晚期MBC一线治

13、疗：GT Vs.T健择/紫杉醇方案可缓解疼痛，更多的病人减少了对止痛剂的使用MoinpourCetal.JClinOncol2004;22(14S):621.晚期MBC一线治疗：GT Vs.T进展后的治疗两组均有约55%的患者进展后接受化疗1-2 线治疗(36.5%健择/紫杉醇组，39.5%紫杉醇组)3线治疗(16.5%健择/紫杉醇组，17.1%紫杉醇组)两组化疗选择相似，除健择外紫杉醇单药组有更多患者进展后接受健择治疗(15.5%vs 4.1)晚期MBC一线治疗：GT Vs.TAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.GT在中国患者中得到验证，缓解

14、率达到 50%XuB,ShenZ,JiangZ,etal.AsiaPacJClinOncol.2010Dec;6(4):320-9.年龄18-75岁既往蒽环类治疗过的MBC 1个可测量疾病(N=60)健择1250mg/m2,d1/8紫杉醇175mg/m2 d1q3w主要终点：ORR次要终点：PFS、OS中国数据JHST：GT一线治疗中国MBC患者JHST：GT一线治疗中国MBC患者健择/紫杉醇在中国患者中得到验证，缓解率达到 50%XuB,ShenZ,JiangZ,etal.AsiaPacJClinOncol.2010Dec;6(4):320-9.研究结论健择联合紫杉醇一线治疗转移性乳腺癌与紫

15、杉醇单药比较：显著延长患者的总体生存期及TTP健择联合紫杉醇的方案耐受性好，毒性可控健择联合紫杉醇是转移性乳腺癌一线标准治疗方案之一晚期MBC一线治疗：GT Vs.TAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.2014NCCN指南推荐：GT一线治疗MBCBreastCancer.NCCNGuidelinesVersion1.2014.转移性乳腺癌GT维持治疗KCSG-BR0702 6个周期GT一线治疗后4个周期维持是安全有效2011年荟萃分析：增加化疗周期可延长晚期乳腺癌患者PFS和OSPFSOSGennariA.etal.JClinOncol.201

16、1Jun1;29(16):2144-9.更长的一线化疗时间有显著改善患者OS，肿瘤相关死亡率降低9%（HR=0.91，P=0.046）PFS有显著改善（HR=0.64，P18岁ECOG PS 0-2绝经前或绝经后乳腺癌，有可测量或不可测量的病灶，适合接受化疗预计生存期 3个月既往未接受针对转移性或复发乳腺癌的化疗允许既往接受针对转移性乳腺癌的内分泌治疗足够肝、肾、骨髓功能储备填写知情同意书ParkYH,etal.JClinOncol.2013;31(14):1732-9.KCSG-BR0702 CONSORT流程图入组一线 GT6N=324随机分组患者(CR/PR/SD)N=231维持治疗组N

17、=116中止治疗原因疾病进展：50不良反应：12撤出试验：17癌症死亡：2医生决定：12观察组N=1156周期GT的缓解率ORR：50%DCR：78.6%CONSORT:Consolidated Standards of Reporting Trials,报告试验的强化标准ParkYH,etal.JClinOncol.2013;31(14):1732-9.KCSG-BR0702患者基线特征(1)维持组(n=116)观察组(n=115)P中位年龄(范围)48(30-70)47(29-76)0.78ECOG PS 0 /1 /2(%)50.4 /47.8 /1.749.1 /49.1 /1.70.

18、98绝经前 /绝经后 /未知(%)48.3 /48.3 /3.446.1 /52.2 /1.70.64可测量病灶(%)87.987.80.98激素受体+*/-(%)73.3 /26.775.7 /24.30.91HER2-阳性(%)1.71.70.95转移部位数：1 /2 /3(%)27.6 /31.9 /40.533.0 /38.3 /28.70.34*激素受体+：ER阳性，和/或PR阳性ParkYH,etal.JClinOncol.2013;31(14):1732-9.KCSG-BR0702基线特征(2)维持组(n=116)观察组(n=115)P转移部位(%)远处淋巴结67.253.90.

19、32 肺-血液转移31.916.50.03 肺-淋巴转移22.427.00.22 肝35.329.60.78 骨45.743.50.69 胸膜18.110.40.19 其他1.70.90.50内脏转移(%)69.864.30.38既往蒽环类辅助治疗(%)57.849.60.21既往紫杉类辅助治疗(%)36.233.00.61既往内分泌辅助治疗(%)45.736.50.18GT化疗前内分泌姑息治疗(%)22.417.40.34ParkYH,etal.JClinOncol.2013;31(14):1732-9.GT一线治疗后疾病控制患者继续GT维持治疗可显著延长PFS和OS(ITT)1.00.80

20、.60.40.20.00612182430364248维持治疗(n=116)：中位12.0个月观察(n=115)：中位8.3个月HR=0.7395%CI=0.55-0.97P=0.031时间(月)生存率中位随中位随访时间：33个月个月1.00.80.60.40.20.0维持治疗(n=116)：中位36.8个月观察(n=115)：中位28.0个月HR=0.6595%CI=0.42-0.99P=0.048时间(月)OS0612182430364248PFSOSParkYH,etal.JClinOncol.2013;31(14):1732-9.PFS亚组分析显示：GT维持治疗使特定亚组获益更大0.5

21、2(0.34-0.79)0.98(0.68-1.49)0.69(0.46-1.03)0.77(0.52-1.15)0.50(0.33-0.74)1.03(0.69-1.56)0.66(0.46-0.95)0.82(0.50-1.35)0.70(0.49-0.98)0.82(0.50-1.35)0.79(0.56-1.10)0.52(0.30-0.90)0.86(0.50-1.47)0.66(0.47-0.93)0.73(0.55-0.97)0.00.51.01.52.0HR(95%CI)绝经前(n=109)绝经后(n=116)0(n=115)1-2(n=116)50岁(n=139)50岁(n-

22、92)CR+PR(n=143)SD(n=88)内脏转移(n=155)非内脏转移(n=76)HR+(n=172)HR-(n=59)1(n=70)2(n=161)(n=231)绝经状态体力状态年龄PG化疗缓解疾病类型肿瘤亚型转移数量总体HR维持治疗组更好观察组更好ParkYH,etal.JClinOncol.2013;31(14):1732-9.进展后的全身治疗维持组(n=116)观察组(n=115)P 值后续化疗情况%总数70.672.10.933 2线28.424.3 3线19.923.5 4线22.624.3治疗方案数(中位)220.588总化疗周期数779708(T-检验)后续内分泌治疗情

23、况总数42.239.10.268 2线37.030.4 3线5.27.0 4线0.01.7ParkYH,etal.JClinOncol.2013;31(14):1732-9.不良事件(3级)随机前与随机后不良事件(%)第1-6周期第6周期以后维持(n=116)观察(n=115)P值维持(n=116)观察(n=115)P值中性粒细胞减少69.067.80.5761.20.90.0001血小板减少0.00.90.500.90.00.50贫血2.65.20.330.90.00.50氮质血症 0.00.0NS4.30.00.06AST0.00.0NS0.90.90.10ALT3.41.70.680.0

24、0.0NS发热性中性白细胞减少0.02.60.120.00.0NS呕吐0.01.70.250.90.90.10神经病(3级)3.41.70.683.41.70.682或3级神经病变27.633.90.3042.215.70.0001毒性可耐受，容易控制ParkYH,etal.JClinOncol.2013;31(14):1732-9.GT维持化疗的剂量强度得到保证维持组(n=116)观察组(n=115)中位化疗周期数(范围)12(6-32)6(6-10)*紫杉醇55.2mg/m2/w55.9mg/m2/w94.7%(IQR；49.7-55.2)95.9%(IQR；53.5-55.9)健择721

25、.9mg/m2/w763.9mg/m2/w86.6%(IQR；645.3-721.9)91.7%(IQR；694.5-763.9)IQR：四分位距(2575)*2例患者8个周期，1例患者10个周期健择1250mg/m2 d1,8;紫杉醇175mg/m2 d1;q3wParkYH,etal.JClinOncol.2013;31(14):1732-9.GT维持化疗，无生活质量的恶化1008060402000 371316182159 111215171923周期平均分EORTC QLQ-C30P=0.12781008060402000 371316182159 111215171923周期平均分E

26、ORTC QLQ-BR23P=0.4419维持治疗观察维持治疗观察ParkYH,etal.JClinOncol.2013;31(14):1732-9.专家评述AndrewD.SeidmanMemorialSloan-KetteringCancerCenter本试验旨在对转移性乳腺癌的化疗策略给出合理的答案“GT维持化疗组的PFS获益的患者主要是年轻、绝经前、激素受体阴性和疾病负荷较大的患者。”该研究比较了两种治疗策略：维持治疗 vs.观察等待 维持治疗显著延长了PFS和OS 毒性增加，但未影响生活质量 该研究结果依然符合前面所述的荟萃分析的结论：延长化疗时间可延长患者的生存MillerKD.2

27、012ASCO;SeidmanAD,etal.JClinOncol.2013;31(14):1732-9.2012ASCO评论2013JCO评论KathyD.Miller,MDIndianaUniversitySchoolofMedicine内脏转移患者可以在健择治疗中获益内脏转移患者比例高、预后不佳，值得临床关注GT一线支持内脏转移患者临床治疗JHQG注册临床入组患者中内脏转移患者73%，亚组分析有内脏转移的患者GT组缓解率高达67%GT维持内脏转移亚组分析KCSG-BR0702 内脏转移亚组GT维持治疗缓解率更高转移性乳腺癌中内脏转移比例高MBC的较短总生存期(OS)相关预后因素因素相对风

28、险P值ER阴性疾病1.7.0001内脏疾病为主1.4.0043 个疾病部位1.4.005无疾病间期 50岁(n-92)CR+PR(n=143)SD(n=88)内脏转移(n=155)非内脏转移(n=76)HR+(n=172)HR-(n=59)1(n=70)2(n=161)(n=231)绝经状态体力状态年龄PG化疗缓解疾病类型肿瘤亚型转移数量总体HR维持治疗组更好观察组更好ParkYH,etal.JClinOncol.2013;31(14):1732-9.总结复发或转移性乳腺癌，健择一线治疗是标准之选一线联合健择显著获益GT一线获益的患者继续维持，患者耐受性好，安全有效内脏转移患者可以在健择治疗中显著获益此此课课件下件下载载可自行可自行编辑编辑修改，修改，仅仅供参考！供参考！感感谢谢您的支持，我您的支持，我们们努力做得更好！努力做得更好！谢谢谢谢