第五章-试验性研究优秀PPT.ppt

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1、第五章第五章 试验性探讨试验性探讨第一节第一节 概概 述述一、含义一、含义 试试验验探探讨讨是是临临床床科科研研方方法法的的一一个个重重要要探探讨讨类类型型，它它是是按按随随机机安安排排的的原原则则将将探探讨讨对对象象分分为为探探讨讨组组与与比比照照组组。最最大大用用途途就就是是能能强强有有力力地地检检验验各各种种类类型型的的假设。通常分为现场试验和临床试验。假设。通常分为现场试验和临床试验。二、特点二、特点（1）必需设立比照组。）必需设立比照组。（2）探讨对象必需接受随机分组的方法。）探讨对象必需接受随机分组的方法。（3）干预措施是人为施加的。）干预措施是人为施加的。(4)探探讨讨方方向向是

2、是前前瞻瞻性性的的，即即是是从从“因因”到到“果果”的探讨。的探讨。(5)多接受盲法收集资料。多接受盲法收集资料。三、优、缺点三、优、缺点(一一)优点优点(1)探探讨讨者者可可以以依依据据探探讨讨设设计计，对对所所选选择择探探讨讨对对象象的的条条件件、暴暴露露、干干预预措措施和结果分析进行标准化。施和结果分析进行标准化。(2)通通过过随随机机安安排排，将将探探讨讨对对象象随随机机地地分分到到试试验验组组和和比比照照组组中中去去，平平衡衡了了试试验验组组和和对对组组中中已已知知的的和和未未知知的的混混杂杂因因素素，从从而提高了两组的可比性。而提高了两组的可比性。(3)在在一一般般状状况况下下，试

3、试验验组组和和比比照照组组样样本本量大致相等，故有较高的统计学效力。量大致相等，故有较高的统计学效力。(4)由由于于试试验验组组和和比比照照组组探探讨讨时时间间同同步步，外外来来因因素素的的干干扰扰对对两两组组同同时时起起作作用用，故故对结影响较小。对结影响较小。(5)由由于于试试验验组组和和比比照照组组的的结结果果可可以以在在探探讨讨结结束束时时视视察察到到，故故可可以以确确定定干干预预措措施施的并症或不良反应的发生状况。的并症或不良反应的发生状况。(二)缺点(1)设计和实施较为困难，实际工作中有时难以办到。(2)对探讨对象的有关条件限制过严。(3)当施加效果未知的干预措施时，应当有医学伦理

4、上考虑。其次节其次节 现场试验现场试验现场试验，又称人群试验或干预试验。现场试验，又称人群试验或干预试验。它以社区人群为主要探讨对象。依它以社区人群为主要探讨对象。依据设计原理可分为随机化比照试验据设计原理可分为随机化比照试验和类试验两种类型。和类试验两种类型。一、设计原理与运用范围一、设计原理与运用范围 (一一)设计原理设计原理 现现场场试试验验是是指指在在一一个个社社区区人人群群中中随随机机抽抽取取确确定定数数量量的的人人群群作作为为探探讨讨对对象象，依依据据随随机机配配的的原原则则，将将探探讨讨对对象随机分为试验组和比照组。象随机分为试验组和比照组。(二)适用范围(1)用于人群中某项预防

5、措施的效果评价。如预防接种、药物预防效果、健康教化的果评价等等。(2)用于疾病的病因学探讨。如人为地消退或限制某种可疑致病因素后，视察比较某种疾病的发生状况。二、现场试验的设计与实施二、现场试验的设计与实施(一一)探讨现场的选择探讨现场的选择 (1)所进行试验的单位或社区人口应所进行试验的单位或社区人口应相对稳定，流淌性小，人口的数量相对稳定，流淌性小，人口的数量和特征能满足探讨的要求。和特征能满足探讨的要求。(2)在进行预防措施效果评价时，应选在进行预防措施效果评价时，应选择具有较高而稳定发病率的地区，择具有较高而稳定发病率的地区，以保证在试验结束时，试验组有足以保证在试验结束时，试验组有足

6、够的患者，便于进行流行病学效果够的患者，便于进行流行病学效果评价。评价。(3)在在评评价价疫疫苗苗效效果果时时，应应选选择择近近期期内内未发生过该病流行的地区。未发生过该病流行的地区。(4)现现场场应应具具备备确确定定的的医医疗疗条条件件，卫卫生生保保健健机机构构健健全全，各各种种常常规规登登记记记记录录较为完善。较为完善。(5)当当地地领领导导重重视视，政政府府支支持持，群群众众的的依从性高依从性高。(二)探讨对象的选择 探讨对象是指从符合探讨要求的一组人群中随机抽取的一个样本。探讨对象是依据探讨目的确定的。遵循以下的原则：遵循以下的原则：1从从干干预预可可能能有有效效的的人人群群中中选选择

7、择探探讨对象讨对象。2选选择择预预期期发发病病率率较较高高的的人人群群作作为为探讨对象。探讨对象。3已已知知干干预预措措施施对对其其有有害害的的人人群群不不能能作为探讨对象。作为探讨对象。4选择高依从性的人群作为探讨对象。选择高依从性的人群作为探讨对象。(三)样本量的估计 现场探讨，由于涉及到现场人群，工作量较大，必需对样本量进行估计。样本量过小，会降低探讨的效力，得不出探讨的结果；样本量过大，则导致不必要的人力、物力、时间的奢侈。估计样本量大小的主要确定因素为：估计样本量大小的主要确定因素为：某疾病在一般人群中的发生率；某疾病在一般人群中的发生率；试验组与比照组某些特征差异的试验组与比照组某

8、些特征差异的大小；大小；检验的显著性水平和检验检验的显著性水平和检验效力效力(1p)；拟接受单侧或双侧拟接受单侧或双侧检验等。检验等。1计数资料样本量大小的值计数资料样本量大小的值 计数资料样本量大小估计公式为：计数资料样本量大小估计公式为：式式中中pc为为比比照照组组发发生生率率，p1为为试试验验组组发生率发生率例例：设设比比照照组组年年发发病病率率为为20，试试验验组组年年发发病病率率为为15，每每名名对对象象视视察察1年年。=005，=01，本探讨为双侧检验，计算样本量。，本探讨为双侧检验，计算样本量。查正态分布的分位数表得：查正态分布的分位数表得：Z为为水平标准正态差。水平标准正态差。

9、z为为1-水平水平相应的标准正态差。相应的标准正态差。N为计算出的样为计算出的样本数。本数。即每组样本量约为即每组样本量约为1210人。人。2计量资料的样本大小计量资料的样本大小 为估计标准差，为估计标准差，d为两连续变量之差。为两连续变量之差。例：设某药物可能使试验组血清胆固例：设某药物可能使试验组血清胆固醇水平比比照组低醇水平比比照组低10mgd1，依据，依据文献资料，文献资料，约为约为50mg/dl，本探讨，本探讨为双侧检验，为双侧检验，=0.05，=0.1，试计，试计算每组样本数。算每组样本数。代人公式，得：代人公式，得：N=2（1.96+1.282）2（50）2/（10）2=525

10、每组样本量约为每组样本量约为525人，总样本量为人，总样本量为1050人。人。(四)随机化选择探讨对象 在现场试验中，随机化的概念包括两个方面的内容。一为随机抽样，是指每个个体都有同等的机会被抽取作为探讨对象；二为随机分组，即全部的探讨对象都有同等的概率被分到试验组或比照组。常用的随机化分组的方法有以下常用的随机化分组的方法有以下3种：种：(1)简洁随机分组简洁随机分组可可将将选选取取的的探探讨讨对对象象，用用抽抽签签或或运运用用随随机机数数字字表表的的方方法法，将将探探讨讨对对象象随随机地分成试验组和比照组。机地分成试验组和比照组。(2)分层随机分组 先依据探讨对象的特征，如年龄、性别、病种

11、、病程等可能产生混杂作用的因素将探讨对象分层，然后，再在每个层中将探讨对象随机地分为试验组和比照组。(3)整群随机分组整群随机分组以以家家庭庭、学学校校、医医院院、乡乡村村、街街道道等等为为单单位位，随随机机地地将将各各个个单单位位分分成成试试验单位和比照单位。验单位和比照单位。(五)盲法 盲法是指探讨对象或探讨者不知道探讨的分组状况，也就是不知道某探讨对象究竟接受什么样的干预。1公开公开 也也称称公公开开试试验验。即即探探讨讨者者和和探探讨讨对对象象均均知知道道分分组组状状况况。如如比比较较手手术术治治疗疗与与药药物物治治疗疗的的效效果果时时，比比照照组组不不行行能能运运用用假假手手术术来来

12、掩掩饰饰。优优点点是是易易于于实实施施，易易发发觉觉问问题刚好处理。缺点是易产生视察性偏倚。题刚好处理。缺点是易产生视察性偏倚。2单盲单盲即即探探讨讨者者或或探探讨讨对对象象有有一一方方不不知知道道探探讨讨的的分分组组状状况况。它它的的优优点点是是易易于于实实施，可有效地避开视察性偏倚。施，可有效地避开视察性偏倚。3.双盲双盲 即即探探讨讨对对象象和和探探讨讨者者均均不不知知道道每每个个探探讨讨对对象象的的分分组组状状况况。优优点点是是可可以以避避开开探探讨讨者者和和探探讨讨对对象象所所造造成成的的偏偏倚。缺点是方法困难，较难实施。倚。缺点是方法困难，较难实施。4三盲三盲 是是双双盲盲试试验验

13、的的扩扩展展，是是指指探探讨讨对对象象、探探讨讨者者及及资资料料分分析析人人员员均均不不了了解解探探讨讨分分组组状状况况，能能更更客客观观地地评评价价反反应应变量。缺点很难刚好处理。变量。缺点很难刚好处理。(六)劝慰剂的运用 一种为消极劝慰剂，是一种外表形态与所试药物相像，但不对探讨有影响。另一种称为主动劝慰剂，它又叫标准药，是指具有明确的、公认的疗效而且最常运用的一种处理或干预措施。(七)对探讨中的人为干预措施的要求 现场试验因涉及面广，参与人员多，在实施时应特殊谨慎。一般认为，人为的干扰措施应符合下列条件。1平安平安 现现场场试试验验属属于于试试验验性性探探讨讨的的一一种种，它它必必需需对

14、对探探讨讨群群组组施施予予干干预预措措施施。这这种种措措施施应应首首先先保保证证对对人人平平安安、无无害害。平平安安性性的的评评价价可可基基于于动动物物试试验验、个个别别的的人人体体试试验验及及小小规规模模的的人人群群试试验验等等资资料料，也可依据预试验的状况来确定。也可依据预试验的状况来确定。2符合伦理符合伦理 现现场场试试验验的的探探讨讨对对象象是是人人群群，所所以以必必需需考考虑虑伦伦理理问问题题。国国际际上上关关乎乎医医学学 探探 讨讨 中中 的的 伦伦 理理 问问 题题 已已 在在Helsingen（赫尔辛基）宣言中详述。（赫尔辛基）宣言中详述。包括内容：包括内容：(1)探探讨讨必必

15、需需符符合合科科学学原原理理，具具备备良良好好的的试试验验室室条条件件、动动物物试试验验基基础础及及充充分分的科学文献学问。的科学文献学问。(2)探讨支配必需提交伦理委员会审查。探讨支配必需提交伦理委员会审查。(3)要要求求探探讨讨对对患患者者产产生生的的利利益益大大于于社会、和科学的利益。社会、和科学的利益。(4)患者有权同意或拒绝参与探讨。患者有权同意或拒绝参与探讨。(5)探探讨讨中中，一一旦旦发发觉觉危危害害性性超超过过所所得得利益，应当马上中止探讨。利益，应当马上中止探讨。3可接受性可接受性 应考虑到群众的可接受性。应考虑到群众的可接受性。4简便易行简便易行 不易开展操作困难的检测工作

16、。不易开展操作困难的检测工作。5经济经济 用较少费用获得较大的利益。用较少费用获得较大的利益。(八)视察指标的确定 视察指标应符合下列要求：1特异性 2要有时间界限 3可测量性 4.可重复性(九九)现场试验中常用的指标现场试验中常用的指标1评价治疗效果的主要指标评价治疗效果的主要指标(1)有效率有效率有有效效率率=治治疗疗有有效效例例数数治治疗疗的的总总例例数数*100(2)治愈率治愈率治愈率治愈率=治愈人数治愈人数治疗例数治疗例数*100(3)N年生存率年生存率 N年年生生存存率率=N年年存存活活的的病病例例数数随随访访满满N年的病例数年的病例数*1002评价预防措施效果的主要指标评价预防措

17、施效果的主要指标 (1)爱护率。爱护率。爱爱护护率率=(比比照照组组发发病病率率-试试验验组组发发病病率率)比照组发病率比照组发病率*100(2)效果指数。效果指数。效效果果指指数数=比比照照组组发发病病率率试试验验组组发发病病率率*100(十十)探讨中的标准化问题探讨中的标准化问题1探讨方法的标准化探讨方法的标准化 在在现现场场试试验验探探讨讨中中，所所运运用用的的物物理理的的、化化学学的的、生生物物的的检检测测方方法法都都须须要要明明确确地地规规定定和和具具体体地地说说明明，所所运运用的问卷也应当尽可能地标准化。用的问卷也应当尽可能地标准化。2诊断标准和视察指标的标准化诊断标准和视察指标的

18、标准化 在在现现场场试试验验中中，对对疾疾病病的的诊诊断断标标准准应应当当明明确确，并并且且尽尽可可能能地地标标准准化化。最最好好运运用用国国内内或或国国际际上上统统一一的的分分类类标标准准或或诊诊断断标标准准，以以便便与与他他人人的的探探讨讨结结果果相相比较。各种视察指标应客观、统比较。各种视察指标应客观、统 一。一。3测量方法的标准化测量方法的标准化在在同同一一探探讨讨中中，要要求求尽尽量量运运用用同同一一厂厂家家、同同一一品品牌牌及及同同一一批批号号的的试试剂剂。在在探探讨讨起起先先前前对对各各种种检检测测仪仪器器应应当当进进行行校校正正，尽尽量量在在相相同同的的或或相相像像的的条条件件

19、下下对对样样本本进进行行检检测测。同同时时，应应当当对对探探讨讨人人员员进进行行统统一一培训，统一调查方法，统一推断标准。培训，统一调查方法，统一推断标准。三、常见的偏倚三、常见的偏倚最常见的偏倚是无应答偏倚和失访偏最常见的偏倚是无应答偏倚和失访偏倚。倚。四、探讨实例四、探讨实例 氟化钠预防龋齿的人群试验氟化钠预防龋齿的人群试验 为了最终确定氟化钠与龋齿的关系，探为了最终确定氟化钠与龋齿的关系，探究饮水中人工加入究饮水中人工加入1*10-6氟化钠对龋齿氟化钠对龋齿的效果及其平安性，的效果及其平安性，Ast及其同事们在及其同事们在纽约开展了一项为期纽约开展了一项为期10年的人群试验。年的人群试验

20、。Newburgh和和Kingston是纽约的两个集镇。是纽约的两个集镇。两镇人口各有两镇人口各有30000左右，年龄、性别、左右，年龄、性别、肤色构成基本相同。两镇相距仅肤色构成基本相同。两镇相距仅30英里，英里，均位于哈得逊河畔，气候、水土诸地理均位于哈得逊河畔，气候、水土诸地理条件类似。居民饮水均取自哈得逊河，条件类似。居民饮水均取自哈得逊河，河水含氟浓度均为河水含氟浓度均为1*10-7以下以下。在试验之前，在试验之前，Ast曾组织有阅历的医师曾组织有阅历的医师对两镇儿童的牙齿和健康状况进行对两镇儿童的牙齿和健康状况进行检查。牙齿受检对象为检查。牙齿受检对象为6-12周岁儿童，周岁儿童，

21、两镇各检查了两镇各检查了3200名。名。健康状况检查的受检对象是婴儿至健康状况检查的受检对象是婴儿至9周周岁儿童，两镇各约岁儿童，两镇各约500名，以后对新名，以后对新生儿逐年进行健康检查与登记。牙生儿逐年进行健康检查与登记。牙检、健康体检结果两镇无明显差异。检、健康体检结果两镇无明显差异。见表见表5-2。Ast设Newburgh镇为试验区，Kingston镇作为比照区。试验区从1945年5月起通过该镇供水系统加入氟化钠，使之保持1*10-6。比照区不加任何措施，接着饮用含氟低于l*10-7的河水。1955年年6月，对两镇儿童进行齿病和健月，对两镇儿童进行齿病和健康状况复查。结果表明：在康状况

22、复查。结果表明：在69周岁周岁中，中，New-burgh镇每镇每100名儿童的恒名儿童的恒齿患龋齿数为齿患龋齿数为98.4，而，而Kingston镇每镇每100名儿童的恒齿患龋齿数为名儿童的恒齿患龋齿数为233.70。N镇比镇比K镇低镇低579。1012、1314及及16岁组，岁组，N镇比镇比K镇的患镇的患龋齿数相应地低龋齿数相应地低53、47.9和和40.9。依据为期依据为期10年的干预试验，年的干预试验，Ast认为：有认为：有充分证据说明，氟化物是抑制龋齿发生充分证据说明，氟化物是抑制龋齿发生的重要因素，饮水中含的重要因素，饮水中含1*10-6氟化钠可氟化钠可以有效地降低龋齿的发病率。以有

23、效地降低龋齿的发病率。五、类试验一个完整的现场探讨应具备试验性探讨的4个基本特点，即设立比照、随机分组、人为干预、前瞻追踪。假如一项试验探讨缺少其中任何一个特征，这种试验就称为类试验。类试验按其有无比照可分为两类：类试验按其有无比照可分为两类：(一一)不设比照的类试验不设比照的类试验 完完全全自自身身比比照照。它它是是指指同同一一受受试试者接受干预措施前后的比较。者接受干预措施前后的比较。与已知的不给措施的结果比较。与已知的不给措施的结果比较。例例如如，我我国国携携带带HBsAg的的母母亲亲发发生生乙乙型型肝肝炎炎病病毒毒母母婴婴传传播播几几率率平平均均为为40-50。在在现现阶阶段段，假假如

24、如欲欲视视察察乙乙型型肝肝炎炎疫疫苗苗阻阻断断母母亲亲传传播播的的效效果果，不不确确定定要要设设立立比比照照组组，可可将将试试验验结结果果与与已已知知的的、公认的率进行比较，得出结论公认的率进行比较，得出结论。(二)非随机设立比照的类试验 例如，甲地饮用水中加氟，乙地不加氟；甲校注射乙肝疫苗，乙校不注射；将两者结果进行比较。本本探探讨讨的的假假设设是是：大大规规模模的的健健康康教教化化可可使使试试验验人人群群中中的的心心血血管管疾疾病病的的危危急急因因素素比比比比照照组组降降低低20o探探讨讨者者希希望望通通过过本本支支配配的的实实施施，在在居居民民中中建建立立起起确确定定的的促促进进健健康康

25、的的机机构构，监监测测心心血血管管疾疾病病发病、死亡变动趋势，探讨其病因。发病、死亡变动趋势，探讨其病因。本本探探讨讨选选择择了了加加州州北北部部的的5个个城城市市。每每个个城城市市人人口口多多于于3万万，总总人人口口大大于于30万万。5个个城城市市的的人人口口学学特特征征类类似似，地地理理位位置置彼彼此此孤孤立立。其其中中，2个个为为试试验验组，组，3个为比照组。个为比照组。试试验验运运用用的的宣宣教教工工具具为为电电视视、无无线线电电以以及及多多种种印印刷刷品品。如如在在广广播播电电台台中中的的节节目目中中，设设立立有有关关切切脏脏健健康康的的专专题题广广播播，在在报报纸纸上上设设立立专专

26、栏栏，并并通通过过卫卫生生部部门门、医医院院、学学校校等等健健康康机机构向群众广泛宣扬。构向群众广泛宣扬。评评价价方方法法是是利利用用问问卷卷收收集集居居民民健健康康行行为为与与饮饮食食资资料料。对对被被调调查查者者进进行行身身高高、体体重重、血血压压、血血尿尿检检验验及及运运动动试试验验等等。用用流流行行病病学学监监测测的的方方法法驾驾驭心血管疾病的发病与死亡资料。驭心血管疾病的发病与死亡资料。视视察察期期结结束束后后，比比较较试试验验组组与与比比照照组组间间心心血血管管病病和和危危急急因因素素在在量量上上的的差差异异，进进行行t检检验验。结结果果显显示示：健健康康教教化化对对降降低低心心血血管管疾疾病病的的危危急急因因素素有有很好的作用，而且效益较高。很好的作用，而且效益较高。