药物性肝损伤优秀PPT.ppt

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1、药物性肝损伤的诊断与治疗DILI药物性肝损伤案例n甲硝唑治疗面部座疮死亡甲硝唑治疗面部座疮死亡n“土三七土三七”导致肝窦阻塞综合症导致肝窦阻塞综合症n颈部淋巴结肿大抗结核治疗致肝颈部淋巴结肿大抗结核治疗致肝衰竭、肾衰竭衰竭、肾衰竭药物既是治病救人的利器药物既是治病救人的利器也可以是致人损伤的暗器也可以是致人损伤的暗器肝脏为什么易受到伤害n药物代谢的主要脏器，药物代谢的主要脏器，n也是药物损伤的主要靶器官也是药物损伤的主要靶器官药物性肝损伤的定义及流行病学药物性肝损伤n药物性肝损伤：（药物性肝损伤：（drug induced liver drug induced liver injuryinju

2、ry，DILI)DILI)n药物在治疗过程中，肝脏由于药物的毒药物在治疗过程中，肝脏由于药物的毒性损伤或对药物过敏反应所致疾病，也性损伤或对药物过敏反应所致疾病，也称药物性肝病（称药物性肝病（Drug-Induced Liver Drug-Induced Liver Disease Disease，DILDDILD）6流行病学 国外报导药物性肝损伤的发生率占所有药物不良反应国外报导药物性肝损伤的发生率占所有药物不良反应病例的病例的101015%15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热，仅次于皮肤粘膜损害和药物热 药源性肝损15%85%药物不良反应7流行病学 一般人群中10、老年人群中40的肝炎为药物

3、性肝损害其它肝炎其它肝炎90药物性肝损害药物性肝损害10药物性肝损害所占比例（一般人群）其它肝炎其它肝炎60药物性肝损害药物性肝损害40药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）8流行病学n美国15暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50死亡死亡 50%药物性25药物性暴发性肝功能衰竭9病因n900900种以上的药物明确种以上的药物明确可以导致药物性肝病可以导致药物性肝病n中草药同样可以导致严中草药同样可以导致严重的药物性肝病重的药物性肝病10引起肝损害的药物肝损害构成比（%）西药55中草药45203例药物性肝损害的相关药物肝损害构成比(%)抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药抗甲亢药解热镇

4、痛药（包括抗风湿）抗结核类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药心血管药其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.911 中草药与生物碱的肝毒性 1 1、整体人群中，中草药应用较整体人群中，中草药应用较1010年前增加年前增加5 5倍多倍多 2 2、片面认为草药有效和安全性，忽视其潜在毒性片面认为草药有效和安全性，忽视其潜在毒性 3 3、因来自自然，非处方药，因来自自然，非处方药，2/32/3无医师指导应用无医师指导应用药物性肝损伤危险因素1 1、年龄：、年龄：5555岁岁 ，药物的清除速率逐渐变慢。，药物的清除速率逐渐变慢。病毒感染的儿童，阿司匹林易过敏。病毒感染的儿童，阿司匹林易过敏。

5、2 2、性别：女性、性别：女性男性，尤其胆汁淤积型多见。男性，尤其胆汁淤积型多见。3 3、营养：低蛋白饮食降低细胞色素、营养：低蛋白饮食降低细胞色素P450P450酶的活酶的活性。性。4 4、环境因素：二恶因（除草剂），二甲苯、环境因素：二恶因（除草剂），二甲苯5 5、基础疾病：病毒型肝炎，糖尿病、脂肪肝。、基础疾病：病毒型肝炎，糖尿病、脂肪肝。6 6、遗传易感性：药物代谢酶的基因多态性，、遗传易感性：药物代谢酶的基因多态性，CYP2C9CYP2C9与双氯芬酸所致药物性肝损伤有关。与双氯芬酸所致药物性肝损伤有关。药物性肝病的发病机制药物性肝损伤的发生机制药物或其代谢产物药物或其代谢产物直接损伤

6、肝脏直接损伤肝脏免疫免疫(过敏过敏)介导的介导的间接损伤肝脏间接损伤肝脏干扰干扰胆盐和有机阴离子的胆盐和有机阴离子的转运和排泄转运和排泄氧应激损伤氧应激损伤15药物在肝内的代谢 药物药物脂溶性脂溶性 水溶性水溶性第一相反应 P450P450，氧化、还原、水解，氧化、还原、水解 加入加入-OH-OH、-COOH-COOH、-NH2-NH2、-SH-SH 水溶性化合物水溶性化合物第二相反应（结合反应）（结合反应）（氧化反应）（氧化反应）葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙酰基、硫基硫酸、甲基、乙酰基、硫基谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSHGSH）甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物高水溶性化合物胆汁排泄原形原形肾脏排泄肾

7、脏排泄胆汁排泄胆汁排泄原形分子量分子量300300三相三相转运蛋白转运蛋白药物性肝损伤的发病机制药物药物进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等）进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等）代谢激活 （第一相反应）活性中间体活性中间体CYP450遗传因素遗传因素细胞坏死细胞坏死环境因素环境因素脂质过氧化脂质过氧化共价结合共价结合 蛋白质蛋白质膜功能损害膜功能损害酶功能损害酶功能损害灭活解毒（第灭活解毒（第二相反应）二相反应）谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶转移酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化水解酶环氧化水解酶 稳定代谢产物稳定代谢产物获得抗原性获得抗原性基因突变基因突变变态反应变态反应癌变，致畸癌变

8、，致畸从肾脏，皮肤，乳汁排出体外从肾脏，皮肤，乳汁排出体外非免疫机制非免疫机制非免疫机制非免疫机制免疫机制免疫机制免疫机制免疫机制细胞细胞坏死坏死凋亡凋亡重症重症重症重症肝炎肝炎肝炎肝炎半抗原半抗原T淋巴细胞淋巴细胞直接肝损伤直接肝损伤特发性肝损伤特发性肝损伤直接毒性作用特点n可预测性可预测性n剂量依赖性剂量依赖性n首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常间隔常 是固定和短暂的是固定和短暂的n暴露人群中肝损伤发病率高暴露人群中肝损伤发病率高n在实验动物模型上可复制在实验动物模型上可复制n代表药物：对乙酰氨基酚代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛扑热息痛)、四氯

9、化、四氯化n 碳、氯仿碳、氯仿,2-,2-硝基丙烷、三氯乙烷硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用药物n不再使用了的不再使用了的“毒药毒药”n如：锑剂等金属制剂如：锑剂等金属制剂n还必须使用的还必须使用的“毒药毒药”n如：各种抗肿瘤化疗药物如：各种抗肿瘤化疗药物n被挖掘的新的被挖掘的新的“毒药毒药”n如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥n “以毒攻毒以毒攻毒”可导致肝脏无辜受损可导致肝脏无辜受损间接毒性作用（免疫毒性）n不可预测性；不可预测性；n仅发生在某些人或人群（特异体质），或有仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；家族集聚现象；n与用药剂量和疗程无关；与用药剂量

10、和疗程无关；n在实验动物模型上常无法复制；在实验动物模型上常无法复制；n具有免疫异常的指征；具有免疫异常的指征；n可有肝外组织器官损害的表现。可有肝外组织器官损害的表现。间接毒性作用（免疫毒性）n依据：依据：n使使用用过过某某种种药药物物后后，出出现现发发热热、关关节节痛痛、皮皮疹疹等等“肝外表现肝外表现”；n血血液液学学检检查查发发现现嗜嗜酸酸性性细细胞胞增增多多、非非特特异异性性的的自自身身抗体阳性，抗体阳性，n肝肝组组织织学学检检查查表表现现为为嗜嗜酸酸性性细细胞胞浸浸润润、肉肉芽芽肿肿形形成成等。等。间接毒性作用（药酶相关）1 1、药物经过、药物经过1 1相药酶催化后变为有毒或毒性增加

11、相药酶催化后变为有毒或毒性增加2 2、具有解毒作用的、具有解毒作用的1 1相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏3 3、1 1相相酶酶被被诱诱导导或或抑抑制制，低低毒毒或或无无毒毒的的药药物物变变得得有毒有毒,或者相反或者相反4 4、2 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积药物性肝病的分型与诊断药物性肝损伤的临床分型诊断p尚无完好确诊方法和诊断金标准尚无完好确诊方法和诊断金标准p诊断常常根据病史及排除法进行诊断常常根据病史及排除法进行p诊断主要依赖临床推断诊断主要依赖临床推断诊断我国急性我国急性DILIDILI诊断标准诊断标准：药物治疗后与肝损伤症状及肝脏生化异药物

12、治疗后与肝损伤症状及肝脏生化异常出现的时间有明显关联性。常出现的时间有明显关联性。停药后肝脏生化指标迅速恢复正常停药后肝脏生化指标迅速恢复正常 能排除其他病因所致的肝损伤能排除其他病因所致的肝损伤 再次给药后再次给药后ALTALT水平高至正常值水平高至正常值2 2倍以上倍以上符合以上标准的符合以上标准的 ,或或 中有两项中有两项符合，加上符合，加上，可诊断药物性肝损伤。，可诊断药物性肝损伤。需要排除其他病因所致的肝损需要排除其他病因所致的肝损伤伤n既往肝胆疾病既往肝胆疾病n酒精性肝病酒精性肝病n病毒性肝炎，如病毒性肝炎，如HAVHAV，HBVHBV，HCVHCV，HDVHDV，HEVHEV，巨

13、，巨细胞病毒，细胞病毒，EBEB病毒，疱疹病毒等病毒，疱疹病毒等n胆道梗阻胆道梗阻n自身免疫性肝炎及胆管炎、代谢异常致肝病自身免疫性肝炎及胆管炎、代谢异常致肝病n肝缺血肝缺血n细菌、寄生虫感染，如李斯特菌属、弯曲菌属、沙门细菌、寄生虫感染，如李斯特菌属、弯曲菌属、沙门菌属、血吸虫菌属、血吸虫n合并合并HIVHIV或或AIDS AIDS 诊断n排除标准排除标准n 不符合药物性肝损伤的常见潜伏期不符合药物性肝损伤的常见潜伏期n 停药后肝脏生化指标异常升高的指标停药后肝脏生化指标异常升高的指标不能迅速恢复不能迅速恢复n 有导致肝损伤的其他病因或疾病的证有导致肝损伤的其他病因或疾病的证据据n具备第具备

14、第项，且具备项，且具备 、两项中任何两项中任何一项，可排除药物性肝损伤一项，可排除药物性肝损伤诊断的困惑n非特异性的、以肝损害为主的症状：非特异性的、以肝损害为主的症状：n乏力、厌食、恶心等乏力、厌食、恶心等n可以有黄疸可以有黄疸n可有发热可有发热n可有皮疹：典型和非典型的药物疹可有皮疹：典型和非典型的药物疹n重型肝炎的表现重型肝炎的表现n其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应诊断的困惑n非特异实验室检查非特异实验室检查n肝功能损害的实验室指标：肝功能损害的实验室指标：ALTALT、ALPALP、胆红素、胆红素、GGTGGT等等n外周血嗜酸性粒细胞计数可升高外

15、周血嗜酸性粒细胞计数可升高n血清中非特异性抗体阳性血清中非特异性抗体阳性n药物激发试验药物激发试验n外周血淋巴细胞激发实验外周血淋巴细胞激发实验诊断的困惑n非特异性病理改变非特异性病理改变n肝细胞脂肪变性（肝细胞脂肪变性（DILI-PSS3DILI-PSS3）n肝细胞性胆汁淤积（肝细胞性胆汁淤积（DILI-PSS1DILI-PSS1）n肝细胞凋亡（肝细胞凋亡（DILI-PSS1DILI-PSS1）n肝细胞坏死肝细胞坏死n嗜伊红白细胞浸润（嗜伊红白细胞浸润（DILI-PSS2DILI-PSS2）n上皮肉芽肿（上皮肉芽肿（DILI-PSS1DILI-PSS1）n铁沉着（铁沉着（DILI-PSS1D

16、ILI-PSS1）药物性肝损害的治疗治疗n治疗原则治疗原则n 停用相关或可疑的药物停用相关或可疑的药物n 促进药物的清除促进药物的清除n 支持治疗支持治疗n 药物治疗药物治疗n 肝功能衰竭的处理（人工肝、肝移植）肝功能衰竭的处理（人工肝、肝移植）n 治疗1 1、停药、停药 首要处理首要处理必须使用某类可能由肝损害的药物怎么办？必须使用某类可能由肝损害的药物怎么办？1 1.抗结核治疗、抗结核治疗、2.2.肿瘤化疗、肿瘤化疗、3.3.器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性4.4.长期服用镇静安眠药：肝药酶的诱导作用；长期服用镇静安眠药：肝药酶的诱导作用；5.5.原有肝损害患者

17、的用药问题。原有肝损害患者的用药问题。治疗nFDAFDA处理意见处理意见:停药指证停药指证n ALT8ALT8倍的正常上限倍的正常上限n ALT5 ALT5倍的正常上限持续倍的正常上限持续2 2周周n ALT3 ALT3倍的正常上限倍的正常上限+胆红素胆红素22倍的正常上限倍的正常上限+PT-+PT-INR 1.5INR 1.5倍的正常上限倍的正常上限治疗2 2、促进药物的清除、促进药物的清除n血液透析血液透析 :利用半透膜两侧血浆与透析液之间利用半透膜两侧血浆与透析液之间化学物浓度梯度，将血浆中浓度高的化学物向化学物浓度梯度，将血浆中浓度高的化学物向透析液中移动。透析液中移动。n血液灌流血液

18、灌流:能消除一些血液透析不能排除的毒物，能消除一些血液透析不能排除的毒物，特别是分子量大、脂溶性、蛋白结合率较高的特别是分子量大、脂溶性、蛋白结合率较高的化合物。化合物。n血浆置换血浆置换:对服用极过量的药物，特别是与血浆对服用极过量的药物，特别是与血浆蛋白结合率高蛋白结合率高(60%)60%)的药物急性中毒的药物急性中毒。治疗3 3、支持治疗、支持治疗n卧床休息卧床休息 密切监测肝功能等指标密切监测肝功能等指标n注意水、电解质和酸碱平衡注意水、电解质和酸碱平衡n维护重要器官的功能，促进肝细胞再生维护重要器官的功能，促进肝细胞再生n必要时应用白蛋白、新鲜血浆必要时应用白蛋白、新鲜血浆治疗药物治

19、疗药物治疗拮抗剂：拮抗剂：雷米封雷米封 维生素维生素B6B6乙酰氨基酚（扑热息痛）乙酰氨基酚（扑热息痛）乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸治疗n药物治疗药物治疗n1 1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)诱导剂诱导剂 “增毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性减弱39 “减毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性减弱 药物毒性更强治疗2 2相结合反应相结合反应n参与参与2 2相反应的酶主要有：相反应的酶主要有：谷胱甘肽谷胱甘肽S S转移酶：转移酶：还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽 葡萄糖醛酸转移酶：葡萄糖醛

20、酸转移酶：肝泰乐肝泰乐 治疗还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽(reduced(reduced glutathione,GSHglutathione,GSH)n【药理作用药理作用】n提供巯基，与药物和毒物结合，降低一些药物和毒提供巯基，与药物和毒物结合，降低一些药物和毒物的肝毒性。物的肝毒性。n硫基与体内的氧自由基、亲电子基结合，减低氧应硫基与体内的氧自由基、亲电子基结合，减低氧应急对肝脏的损害急对肝脏的损害.n促进肝脏对胆红素、胆汁排泄促进肝脏对胆红素、胆汁排泄 【适应症适应症】药物、酒精、放射性肝损伤。药物、酒精、放射性肝损伤。n【用量用法用量用法】n600-1200mg/d 600-1200m

21、g/d 静脉注射静脉注射治疗葡醛内酯（葡醛内酯（GlucurolactoneGlucurolactone ）肝泰乐）肝泰乐【药理作用药理作用】在肝内能与某些毒物结合而起解毒作用。在肝内能与某些毒物结合而起解毒作用。【适应症适应症】用于急慢性肝炎、肝硬变、食物或药物中毒解毒。用于急慢性肝炎、肝硬变、食物或药物中毒解毒。【用量用法用量用法】0.2 0.20.4g/0.4g/日，静滴日，静滴【规格规格】注射液：每支注射液：每支0 01g1g（2ml2ml）。）。n治疗n苯巴比妥苯巴比妥n【药理作用药理作用】n胆红素胆红素-葡萄糖醛酸转移酶诱导剂，葡萄糖醛酸转移酶诱导剂，使间接胆红素转化为直接胆红使间

22、接胆红素转化为直接胆红素素,改善胆红素代谢。改善胆红素代谢。n诱导毛细胆管膜上的诱导毛细胆管膜上的Na+Na+K+-ATPK+-ATP酶活性酶活性,使胆汁分泌增加使胆汁分泌增加,诱导诱导胆固醇降解酶胆固醇降解酶,促使胆固醇分解成胆酸排出体外促使胆固醇分解成胆酸排出体外,从而增加胆汁和从而增加胆汁和胆酸的生成。胆酸的生成。n【适应症适应症】n药物干扰胆盐和有机阴离子的转运和排泄，导致胆汁淤积型肝炎药物干扰胆盐和有机阴离子的转运和排泄，导致胆汁淤积型肝炎n【用量用法用量用法】n剂量剂量30-60mg,30-60mg,每日每日3 3次次,n通常通常5-75-7日黄疸开始下降日黄疸开始下降,2,2周血

23、清胆红素水平可下降周血清胆红素水平可下降4040-60-60,疗疗程程4-84-8周。周。治疗氧应激损伤是药物性肝损伤的发病机制氧应激损伤是药物性肝损伤的发病机制抗氧化剂：抗氧化剂：大剂量维生素大剂量维生素C C 静脉注射静脉注射治疗n间接毒性作用（免疫毒性）间接毒性作用（免疫毒性）n糖皮质激素糖皮质激素n可以用于有明显过敏症状的药物性肝损伤可以用于有明显过敏症状的药物性肝损伤n出现发热、关节痛、皮疹等出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表现肝外表现”；n血血液液学学检检查查发发现现嗜嗜酸酸性性细细胞胞增增多多、循循环环免免疫疫复复合合物物阳阳性性、非非器器官官特特异异性性的的自自身身抗抗体体阳阳性

24、性，可可有有药药物物相相关自身抗体，或致敏关自身抗体，或致敏T T淋巴细胞；淋巴细胞；n肝肝组组织织学学检检查查表表现现为为嗜嗜酸酸性性细细胞胞浸浸润润、肉肉芽芽肿肿形形成成等。等。治疗5 5、人工肝支持系统、人工肝支持系统药物性肝损伤一旦发展为急性肝衰竭而未进行肝药物性肝损伤一旦发展为急性肝衰竭而未进行肝移植的患者死亡率极高。移植的患者死亡率极高。6 6、肝移植、肝移植肝移植是药物性肝损伤所致晚期肝衰竭最有效的肝移植是药物性肝损伤所致晚期肝衰竭最有效的治疗手段。治疗手段。小结药物性肝损伤临床常见药物性肝损伤临床常见药物性肝损伤的机制有药物的直接肝毒性和间接药物性肝损伤的机制有药物的直接肝毒性和间接性肝毒性两种；性肝毒性两种；药物性肝损伤的诊断主要排除性方法，没有诊断药物性肝损伤的诊断主要排除性方法，没有诊断的金标准；的金标准；药物性肝损伤的治疗主要是药物性肝损伤的治疗主要是 停用相关药物停用相关药物 促进药物的清除促进药物的清除 药物治疗药物治疗