固体制剂处方前研究中的原辅料理化性质考察综述原创.docx

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1、固体制剂处方前研究中的原料药理化性质考察4.1 原料药理化性质研究4.1.1 溶解度4.1.1.1 定义：溶解度是指在规定温度与压力下溶质在一定体积溶剂中溶解的量。.2 分类：特性溶解度、实验溶解度.3 考察意义由于药物必须处于溶解状态才能被吸收，所以任何药物无论通过何种途径，都必须具有一定的溶解度。溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射剂或溶液剂。增加溶解度的方法：制剂中增加溶解度的方法有微粉化、制成固体分散体、参加外表活性剂。溶解度获得途径：查文献、与合成组沟通、检测。.5 测定方法分为一般测定平衡溶解度与pH-溶解度曲线。可将过量药物至于预测定的溶剂内，一般可比拟一下在水、0.9%N

2、aCl、0.1mol/l盐酸与pH为7.4的缓冲液中的溶解度。在一定温度下振摇，测出到达平衡后的药物浓度，即为其溶解度。通常需6072h才能到达平衡。测定中要注意同离子效应对溶解度的影响。测定药物的pH-溶解度曲线时，可加过量药物如酸，HA于溶剂中溶解，测定低pH值时HA的溶解度与高pH时A的溶解度，注意，对某一定pH值，溶液的溶解度S=SHA+SA-,其最后一项可通过Henderson-Hassel-bach公式求得。对非解离型物质，可参加非极性溶剂改变其溶解度。4.1.2 pKa4.1.2.1 定义：酸度系数，又名酸离解常数，代号Ka值，在化学及生物化学中，是指一个特定的平衡常数，以代表一

3、种酸离解氢离子的能力。4.1.2.2 考察意义解离常数对药物的溶解性与吸收性也很重要，因为大多数药物是有机的弱酸与弱碱，其在不同的pH介质中的溶解度不同，药物溶解后存在的形式也不同，即主要以解离型与非解离型存在，对药物的吸收可能会有很大影响，一般，解离型药物不能很好地透过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过内酯类的生物膜。一些可解离的药物大多是采用改变pH或制成可溶性盐的方法来解决溶解度问题与提高制剂稳定性。一些在水中难溶的可解离药物通过调节pH增大溶解度，从而制成液体制剂；一些可解离药物虽然在水中溶解度较小，但可溶解在胃液或肠液中，可以制成口服固体制剂。4.1.2.3 测定方法pKa

4、通常可以用滴定法测量。如测定某酸的pKa，可用碱滴定，将结果以被中与的酸的分数X对pH值作图，同时还需滴定水，得二条曲线，每一点时两者的差值也得一曲线，为校正曲线，pKa即为50%的酸被中与时的pH值。4.1.3 分配系数4.1.3.1 定义一个生物药效的产生首先要求药物分子通过生物膜。生物膜相当于类脂屏障，这种屏障作用与被转运分子的亲脂性有关。油/水分配系数(例如辛醇/水，氯仿/水)是分子亲脂特性的度量。分配系数P代表药物分配在油相与水相中的比值。4.1.3.2 考察意义它对开发包含两相溶剂系统或其制备过程的制剂的处方与工艺设计具有指导意义。分配系数也是反映药物经生物膜转运能力的重要参数。一

5、般而言，具有较大油/水分配系数的药物更容易穿透细胞膜转运与吸收。4.1.3.3 测定方法测量油/水分配系数最常用的方法是摇瓶法，用正辛醇饱与的水与用水饱与的正辛醇按照1:1混合然后参加准确量的药物，在恒定温度下振摇至平衡，测定两相浓度C水与C油，比值为P，通常表示方法为lgP。P=C油/C水4.1.4 多晶型4.1.4.1 定义晶型是指晶态物质晶格内分子的排列形式。药物常存在有一种以上的晶型，称为多晶型，又称同质多晶型现象。它影响了药物的稳定性与溶解性。晶格能大的溶解度小，稳定性高；晶格能小的溶解度大，稳定性差。晶型会受到温度、光照、氧化、压力、湿度的影响。4.1.4.2 考察意义同一药物的不

6、同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进展研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。4.1.4.3 测定方法：溶出速度法、X射线衍射法、红外分析法、查示扫描量热法与查示热分析法、溶出速度法、热台显微镜法等。4.1.5 药物的引湿性4.1.5.1 定义4.1.5.1.1 药物的引湿性是指在一定温度及湿度条件下该物质吸收水分能力或程度的特性。4.1.5.1.2 临界相对湿度CHR:水溶性药物在相对湿度较低

7、的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开场急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度。4.1.5.2 考察意义4.1.5.2.1 将药物粉末置于湿度较大的空气中时容易发生不同程度的吸湿现象以致使粉末的流动性下降、固结、液化等，甚至促进化学反响而降低药物的稳定性。因此防湿对策是药物制剂中的一个重要话题。4.1.5.2.2 测定CHR的意义CRH值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿；为生产、贮藏的环境提供参考，应将生产及贮藏环境的相对湿度控制在药物的CRH值以下，以防止吸湿；为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择CRH值大的物料作辅料。4.1.5.3

8、 测定方法4.1.5.3.1 引湿性测量取枯燥的具塞玻璃称量瓶外径为50mm，髙为15mm),于试验前一天置于 适宜的25。C1。C恒温枯燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱与溶液或人工气候箱设定温度为 25。C1。C，相对湿度为80%2%)内，精细称定重量m2)。取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为lmm,精细称定重量m2)。将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下 24小时。盖好称量瓶盖子，精细称定重量(m3) 。增重百分率=(m3-m2/m2-m1)100%4.1.5.3.2 CRH的测定称取药物粉末或颗粒1-2mg 6份，同上操作，置盛有不同浓度的浓硫酸溶液或其他盐溶液

9、的玻璃枯燥器中，于25。C的恒温箱中保存T天，取出称量瓶，精细称定，计算吸湿百分率，以吸湿量对相对湿度作图的吸湿平衡曲线，在拐点作两切线，切线焦点对应的相对湿度，即为CRH。4.1.6 药物的粉体学4.1.6.1 粉体学定义粉体是无数个固体粒子集合体的总称，粒子是粉体运动的最小单元，粉体学是研究粉体的根本性质及其应用的科学。通常所说的“粉、“粒都属于粉体的范畴。一般将粒径小于100m的粒子叫“粉，粒径大于100m的粒子叫“粒。4.1.6.2 粒径粒子的大小是决定粉体的其他性质的最根本的性质。球形颗粒的直径、立方形颗粒的边长等规那么粒子的特征长度可直接表示粒子的大小。但通常处理的粉体中，多数情况

10、是组成粉体的各个粒子的形态不同而且不规那么，各方向的长度不同，大小不同，很难像球体、立方体等规那么粒子以特征长度表示其大小。对于一个不规那么粒子，其粒子径的测定方法不同，其物理意义不同，测定值也不同。根据实际 应用选择适当的测定方法，求其相当径或有效径等。4.1.6.2.1 粒子径的表示方法几何学粒子径筛分径有效径比外表积等价径4.1.6.2.2 粒子径的测定方法显微镜法库尔特计数法沉降法比外表积法筛分法 是粒径与粒径分布的测量中使用最早、应用最广，而且简单、快速的方法。4.1.6.3 粉体的密度4.1.6.3.1 粉体密度的概念：系指单位体积粉体的质量。由于粉体的颗粒内部与颗粒间存在空隙，粉

11、体的体积具有不同含义。粉体的密度根据所指的体积不同分为真密度、颗粒密度、松密度三种。4.1.6.3.2 粉体密度的测定方法 真密度与颗粒密度的测定 液浸法压力比拟法 松密度与振实密度的测定：将粉体装入容器中所测得的体积包括粉体真体积、粒子内空隙、粒子间空隙等，因此测量容器的形状、大小、物料的装填速度及装填方式等均影响粉体体积。将粉体装填于测量容器时不施加任何外力所测得密度为最松松密度，施加外力而使粉体处于最紧充填状态下所测得密度叫最紧松密度。振实密度随振荡次数而发生变化，最终振荡体积不变时测得的振实密度即为最紧松密度。4.1.6.4 粉体的流动性粉体的流动性与粒子的形状、大小、外表状态、密度、

12、空隙率等有关，加上颗粒之间的内摩擦力与粘附力等的复杂关系，粉体的流动性无法用单一的物性值来表达。然而粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异以及正常的操作影响较大。粉体的流动形势很多，如重力流动、振动流动、压缩流动、流态化流动等，其对应的流动性的评价方法也有所不同评价方法具体详见?药剂学?P298。休止角 粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时受到重力与粒子间摩擦力的作用，当这些力到达平衡时处于静止状态。休止角是此时粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。常用的测定方法有注入法、排出法、倾斜角法等。休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法。休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好。流出

13、速度 是将物料参加漏斗中，用全部物料流出所需的时间来描述测定装置详见?药剂学?P299。如果粉体的流动性很差而不能流出时参加100l的玻璃球助流，测定自由流动所需的玻璃球量w%，以表示流动性。参加量越多流动性越差。压缩度 将一定量的粉体轻轻装入量筒后测量最初松体积；采用轻敲法使粉体处于最紧状态，测量最终体积；计算最松密度0与最严密度f；根据公式计算压缩度C。C=f-0/f100%压缩度是粉体流动性的重要指标，其大小反映粉体的凝聚性、松软状态。压缩度20%以下时流动性较好，压缩度增大时流动性下降。当C值到达40%50%时粉体很难沉着器中自动流出。4.1.6.4.3 粉体流动性的影响因素与改善方法

14、粒子间的粘着力、摩擦力、范德华力、静电力等作用阻碍粒子的自由流动，影响粉体的流动性。为了减弱这些力的作用采取以下措施。 增加粒子大小 粒子形态及外表粗糙度 含湿量 参加助流剂的影响4.1.6.5 研究意义粉体学技术能为固体制剂的处方设计、生产过程以及质量控制等方面提供重要的理论依据与试验方法。如粉体粒子大小会影响溶出度与生物利用度，粉体的性质会影响片剂的成型及崩解，粉体的流动性粒径大的药物流动性好，粒径小的药物流动性差、相对密度等性质会影响散剂、胶囊剂、片剂等按容积分剂量的准确性，粉体的密度、分散度及形态等性质会影响药物混合的均匀性等。药物制剂的有效期一般要求在2年以上流通所需。影响药物稳定性

15、的影响因素主要有：处方辅料；工艺与包装条件环境热、氧、光、水分、PH。测定方法：HPLC、TLC、热分析法及漫反射光谱法研究意义：稳定性是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究与理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素如温度、湿度、光线照射等的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件与复验期/有效期确实定提供支持性信息4.2 辅料的理化性质的研究主要固体制剂4.2.1 稀释剂4.2.1.1 定义：稀释剂也称填充剂，指制剂中用来增加体积或重量的成分。4.2.1.2 种类：常用的稀释剂包括淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐类与糖醇类等。4.

16、2.1.3 考察意义在药物剂型中稀释剂通常占有很大比例，其作用不仅保证一定的体积大小，而且减少主药成分的剂量偏差，改善药物的压缩成型性。稀释剂类型与用量的选择通常取决于它的物理化学性质，特别是功能性指标。稀释剂可以影响制剂的成型性与制剂性能 如粉末流动性、湿法颗粒或干法颗粒成型性、含量均一性、崩解性、溶出度、片剂外观、片剂硬度与脆碎度、物理与化学稳定性等。一些稀释剂如微晶纤维素MCC常被用作干黏合剂，因为它们在最终压片的时候能赋予片剂很髙的强度。4.2.1.4 稀释剂功能性指标包括1粒度与粒度分布通那么0982；2粒子形态通那么0982；3松密度/振实密度/真密度；4比外表积；5结晶性通那么0

17、981；6水分通那么0832；7流动性；8溶解度；9压缩性；10引湿性通那么9103等。4.2.2 黏合剂4.2.2.1 定义：黏合剂是指一类使无黏性或黏性缺乏的物料粉末聚集成颗粒，或压缩成型的具黏性的固体粉末或溶液。黏合剂在制粒溶液中溶解或分散，有些黏合剂为干粉。4.2.2.2 分类：1)天然高分子材料；(2)合成聚合物；3)糖类。4.2.2.3 种类：常用黏合剂包括淀粉浆、纤维素衍生物、聚维酮、明胶与其他一些黏合剂。4.2.2.4 考察意义随着制粒溶液的挥发，黏合剂使颗粒的各项性质如粒度大小及其分布、形态、含量均一性等符合要求。湿法制粒通过改善颗粒一种或多种性质，如流动性、操作性、强度、抗

18、别离性、含尘量、外观、溶解度、压缩性或者药物释放，使得颗粒的进一步加工更为容易。聚合物的化学属性，包括构造、单体性质与聚合顺序、功能基团、聚合度、取代度与交联度将会影响制粒过程中的相互作用。同一聚合物由于来源或合成方法的不同，它们的性质可能显示出较大的差异。黏合剂通过改变微粒内部的黏附力生成了湿颗粒聚集物。它们可能还会改变界面性质、黏度或其他性质。在枯燥过程中，它们可能产生固体桥，赋予干颗粒一定的机械强度。1外表张力；2粒度、粒度分布通那么0982);3溶解度见凡例;4黏度通那么0633);5堆密度与振实密度；6比外表积等。4.2.3 崩解剂4.2.3.1定义：崩解剂是参加到处方中促使制剂迅速

19、崩解成小单元并使药物更快溶解的成分。当崩解剂接触水分、胃液或肠液时，它们通过吸收液体膨胀溶解或形成凝胶，引起制剂构造的破坏与崩解，促进药物的溶出。4.2.3.2 分类：天然的、合成的或化学改造的天然聚合物。4.2.3.3 种类干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、泡腾崩解剂等。崩解剂可为非解离型或为阴离子型。非解离态聚合物主要是多糖 ，如淀粉、纤维素、支链淀粉或交联聚维酮。阴离子聚合物主要是化学改性纤维素的产物等。离子聚合物应该考虑其化学性质。胃肠道 pH值的改变或者与离子型原料药APIs)形成复合物都将会影响崩解性能。4.2.3.4 作用机制毛细管作用：这类

20、崩解剂在片剂中能保持压制片的孔隙构造，形成易于润湿的毛细管通道，并在水性介质中呈现较低的界面张力，当片剂置于水中时，水能迅速地随毛细管进入片剂内部，使整个片剂润湿而促进崩解。属于此类崩解剂的有巅峰及其韩生物与纤维类衍生物等。膨胀作用：自身能遇水膨胀而促使片剂崩解。如淀粉衍生物羧甲淀粉钠，在冷水中能膨胀，其颗粒的膨胀作用十分显著，致使片剂迅速崩解。这种膨胀作用还包括有润湿热所致的片剂内部残存空气的膨胀作用。膨胀率是表示崩解剂的体积膨胀能力大小的重要指标，膨胀率越大，崩解效果越显著。膨胀率=膨胀后体积-膨胀前体积/膨胀前体积100%产气作用：产生气体的崩解剂，主要用于那些需要迅速崩解或快速溶解的片

21、剂，如泡腾片等。泡腾片中的崩解剂常用枸橼酸或酒石酸加碳酸钠或氢氧化钠，遇水产生二氧化碳气体，借助气体膨胀而使片剂崩解。酶解作用：有些酶对片剂中某些辅料有作用，当将它们配制在同一片剂中时，遇水能迅速崩解，如以淀粉浆作黏合剂时，可将淀粉酶参加到干颗粒中，由此压制的片剂遇水即能崩解。用酶作崩解剂的应用还不是很多。崩解剂功能性指标1粒径及其分布通那么0982); 2水吸收速率；3膨胀率或膨胀指数；4粉体流动性；5水分 ；6泡腾量；7自身化学特性；8片剂因素影响，如硬度与孔隙率。4.2.4 润滑剂4.2.4.1 定义广义的润滑剂包括三种辅料，即助流剂、抗粘剂与润滑剂狭义。其中，助流剂是降低颗粒之间摩擦力

22、从而改善粉末流动性的物质；抗黏剂是防止原辅料黏着于冲头外表的物质，作用是保证压片操作的顺利进展以及片剂外表光洁；润滑剂狭义是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质。一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗黏与润滑三种作用，但在目前现有的润滑剂中，还没有这种理想的润滑剂。按照习惯的分类方法，一般将具有上述任何一种作用的辅料统称为润滑剂。4.2.4.2 分类界面润滑剂、流体薄膜润滑剂与液体润滑剂。界面润滑剂为两亲性的长链脂肪酸盐如硬脂酸镁或脂肪酸酯如硬脂酰醇富马酸钠，可附着于固体外表颗粒与机器零件，减小颗粒间或颗粒、金属间摩擦力而产生作用。外表附着受底物外表的性质影响，为了最正确附着效果，界面润滑剂颗粒往

23、往为小的片状晶体。流体薄膜润滑剂是固体脂肪如氢化植物油，1 型，甘油酯甘油二十二烷酸酯与二硬脂酸甘油酯，或者脂肪酸如硬脂酸，在压力作用下会熔化并在颗粒与压片机的冲头周围形成薄膜，这将有利于减小摩擦力。在压力移除后流体薄膜润滑剂重新固化。液体润滑剂, 在压紧之前可以被颗粒吸收，而压力下可自颗粒中释放的液体物质，也可用以减小设备制造的金属间摩擦力。4.2.4.3 种类：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠。4.2.4.4 润滑剂功能性指标1粒度及粒度分布通那么0982); 2比外表积; 3水分通那么0831与通那么0832);4多晶型通那么0981与通那么0451);

24、5纯度如硬脂酸盐与棕榈酸盐比率；6熔点或熔程等；7粉体流动性。4.2.5 助流剂与抗结块剂4.2.5.1 定义：助流剂与抗结块剂是提高粉末流速与减少粉末聚集结块的辅料。助流剂与抗结块剂通常是无机物质细粉。它们不溶于水但是不疏水。其中有些物质是复杂的水合物。4.2.5.2 种类：滑石粉、微粉硅胶等无机物细粉。4.2.5.3 作用机制助流剂可吸附在较大颗粒的外表，减小颗粒间黏着力与内聚力，使颗粒流动性好。此外，助流剂可分散于大颗粒之间，减小摩擦力。抗结块剂可吸收水分以阻止结块现象中颗粒桥的形成。4.2.5.4 助流剂与抗结块剂的功能性指标：1粒度及粒度分布通那么0982; (2)外表积；3粉体流动

25、性；4吸收率等。4.2.6 空心胶囊4.2.6.1 定义胶囊作为药物粉末与液体的载体可以保证剂量的准确与运输的便利。空心胶囊应与内容物相容 。空心胶囊通常包括两个局部即胶囊帽与胶囊体，都是囱柱状，其中稍长的称为胶囊体，另一个称为胶囊帽。胶囊帽与胶囊体严密结合以闭合胶囊。软胶囊是由沿轴缝合或无缝合线的单片构成。4.2.6.2 分类根据原料不同空心胶囊可分为明胶空心胶囊与其他胶囊 。明胶空心胶囊由源于猪、牛 、或鱼的明胶制备；其他类型胶囊由非动物源的纤维素、多糖等制备。4.2.6.3 胶囊壳的功能性指标1水分通那么0832与通那么0831)；2透气性；3崩解性通那么0921与0931)；4脆碎度；

26、5韧性；6冻力强度；7松紧度等。4.2.7 包衣材料4.2.7.1 定义：包衣可以掩盖药物异味、改善外观、保护活性成分、调节药物释放。4.2.7.2 分类：包衣材料包括天然、半合成与合成材料。它们可能是粉末或者胶体分散体系胶乳或伪胶乳，通常制成溶液或者水相及非水相体系的分散液。蜡类与脂类在其熔化状态时可直接用于包衣，而不使用任何溶剂。4.2.7.3 包衣材料的功能性研究1溶解性，如肠溶包衣材料不溶于酸性介质而溶于中性介质；2成膜性；3黏度；4取代基及取代度；5抗拉强度；6透气性；7粒度等。4.3 相容性研究药物与辅料相容性研究为处方中辅料的选择提供了有益的信息与参考。药品申请人可以通过前期调研

27、，了解辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况，以防止处方设计时选择不宜的辅料。对于缺乏相关研究数据的，可考虑进展相容性研究。例如口服固体制剂，可选假设干种辅料，假设辅料用量较大的如稀释剂等，可按主药：辅料=1：5的比例混合，假设用量较小的如润滑剂等，可按主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原那么中影响因素的实验方法或其他适宜的实验方法，重点考察性状、含量、有关物质等等，必要时，可用原料药与辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。如处方中使用了与药物有相互作用的辅料，需要用实验数据证明处方的合理性。5. 相关文件1崔福德.药剂学.北京:人民卫生出版社，20042潘卫兰.工业药剂学.北京.：中国医药科技出版社，20213中国药典,2021 第 10 页