化学药物质量研究和质量标准的制定.ppt

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1、化学药物质量研究和质量标准的制定 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望“齐二药齐二药”事件：急性肾衰事件：急性肾衰亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液 辅料辅料“丙二醇丙二醇”实际为实际为“二甘醇二甘醇”安徽华源安徽华源“欣弗欣弗”事件：急性肝坏死事件：急性肝坏死克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液违规生产违规生产药品安全事件药品安全事件2治病的药品变成了治病的药品变成了“毒药毒药”？来自来自“药害药害”的反思的反思:下一个下一个“欣弗欣弗欣弗欣

2、弗”在哪里在哪里？问题出在哪儿？问题出在哪儿？怎么办怎么办?政府监管政府监管 舆论监督舆论监督 技术监验技术监验_新药的药学评价新药的药学评价3 相关技术指导原则(SFDA)化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则4相关技术指导原则(FDA)AnalyticalProceduresandMethodsValidation.InternationalConferenceonHarmonisation-QualityQ1A(R2)StabilityTestin

3、gofNewDrugSubstancesandProductsQ1BPhotostabilityTestingofNewDrugSubstancesandProductsQ2ATextonValidationofAnalyticalProceduresQ2BValidationofAnalyticalProcedures:MethodologyQ3A(R)ImpuritiesinNewDrugSubstancesQ3B(R)ImpuritiesinNewDrugProducts(Revision2)Q3CImpurities:ResidualSolvents5新药申报资料项目1、药品名称。2、

4、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对主要研究结果的总结及评价。5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。6、包装、标签设计样稿。（可不附）第一部分第一部分第一部分第一部分 综述资料综述资料综述资料综述资料67、药学研究资料综述。8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10、质量研究工作的试验资料及文献资料。11、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。12、样品的检验报告书。13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及

5、质量标准。第二部分第二部分第二部分第二部分 药学资料药学资料药学资料药学资料7第三部分第三部分第三部分第三部分 药理毒理资料药理毒理资料药理毒理资料药理毒理资料16、药理毒理研究资料综述。17、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理学的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。25、致癌试验

6、资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。27、非临床药代动力学试验资料及文献资料。8第四部分第四部分第四部分第四部分 临床资料临床资料临床资料临床资料28、国内外相关的临床试验资料综。29、临床试验计划及研究方案。30、临床研究者手册。9 主要内容主要内容化学药物质量标准建立的规范化过程化学药物质量控制分析方法验证质量研究及标准制订中的几个技术问题10一、化学药物质量标准建立的规范化过程一、化学药物质量标准建立的规范化过程创新药物质量研究基本步骤质量标准建立的基本过程11创新药物质量研究基本步骤创新药物质量研究基本步骤 文献调研文献调研文献调研文献调研 掌握待研药物结构特点、理化常数，

7、寻掌握待研药物结构特点、理化常数，寻掌握待研药物结构特点、理化常数，寻掌握待研药物结构特点、理化常数，寻找找找找类似结构药物类似结构药物类似结构药物类似结构药物在国内外药典收载情况和文献中分析在国内外药典收载情况和文献中分析在国内外药典收载情况和文献中分析在国内外药典收载情况和文献中分析方法等资料方法等资料方法等资料方法等资料掌握合成工艺过程掌握合成工艺过程掌握合成工艺过程掌握合成工艺过程获得获得获得获得中间体和溶剂中间体和溶剂中间体和溶剂中间体和溶剂信息信息信息信息 设计设计设计设计理化常数、鉴别、理化常数、鉴别、理化常数、鉴别、理化常数、鉴别、检查检查检查检查和含量测定的和含量测定的和含量

8、测定的和含量测定的方法方法方法方法各分析各分析各分析各分析方法方法方法方法进行进行进行进行验证验证验证验证12质量标准建立的基本过程质量标准建立的基本过程l 确定质量研究的内容l 进行方法学研究l 确定质量标准的项目及限度l 制订及修订质量标准13 药物质量研究的一般内容药物质量研究的一般内容药物质量研究的一般内容药物质量研究的一般内容性状性状性状性状 原料药原料药:外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性、溶解度、熔点或外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性、溶解度、熔点或熔距、旋光度或比旋度、吸收系数、相对密度、折光率等熔距、旋光度或比旋度、吸收系数、相对密度、折光率等 制剂：外形、颜色等制剂：外形

9、、颜色等鉴别鉴别鉴别鉴别检查检查检查检查含量测定含量测定含量测定含量测定 原料药原料药:一般杂质、有关物质、残留溶剂、晶型、粒度、干燥失一般杂质、有关物质、残留溶剂、晶型、粒度、干燥失重和水分、溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度、异构体等重和水分、溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度、异构体等 制剂：制剂通则、含量均匀度、溶出度、释放度、杂质、脆碎度、制剂：制剂通则、含量均匀度、溶出度、释放度、杂质、脆碎度、残留溶剂、异常毒性、降压物质、残留溶剂、异常毒性、降压物质、pH等等确定质量研究的内容，应根据：确定质量研究的内容，应根据：确定质量研究的内容，应根据：确定质量研究的内容，应根据：研制药物的特性

10、；制备工艺；药物的稳定性研制药物的特性；制备工艺；药物的稳定性14 方法学研究方法学研究方法学研究方法学研究包括方法的选择和方法的验证包括方法的选择和方法的验证1、一般原则2、常规项目试验的方法3、针对所研究药品的试验方法 质量标准项目及限度的确定质量标准项目及限度的确定质量标准项目及限度的确定质量标准项目及限度的确定1、在充分的质量研究基础上确定2、质量标准项目的设置既要有通用性，又要有针对性3、质量标准中限度的确定通常基于：安全性、有效性的考虑安全性、有效性的考虑 规模生产及贮藏的实际情况规模生产及贮藏的实际情况 参考国外标准参考国外标准15 制订和修订质量标准制订和修订质量标准制订和修订

11、质量标准制订和修订质量标准质量标准的格式和用语质量标准的格式和用语质量标准的起草说明质量标准的起草说明质量标准的质量标准的阶段性阶段性及修订的及修订的必要性必要性药品质量标准制定的原则药品质量标准制定的原则（一）安全有效性（一）安全有效性 安全性主要表现为药品的毒副作用小；有效性主要指药物的疗效确定安全性主要表现为药品的毒副作用小；有效性主要指药物的疗效确定（二）先进性（二）先进性（三）针对性（三）针对性 充分考虑药品剂型、生产工艺、流通、使用各个环节的实际因素充分考虑药品剂型、生产工艺、流通、使用各个环节的实际因素（四）规范性（四）规范性 “安全有效、技术先进、经济合理、不断完善安全有效、技

12、术先进、经济合理、不断完善”16药品质量标准的内容药品质量标准的内容名称性状鉴别检查含量测定贮藏171.1.名称名称名称名称通用名：通用名：国家卫生行政部门批准载入国家正式药品标准中的药品法定名称。国家卫生行政部门批准载入国家正式药品标准中的药品法定名称。化学名：化学名：根据根据IUPAC命名原则命名原则 （Nomenclature of organic chemistry）商品名：商品名：生产厂家在申请生产新药时注册的商品名称。生产厂家在申请生产新药时注册的商品名称。专利名：专利名：别名、曾用名别名、曾用名：2.2.2.2.性状性状性状性状（一）外观与嗅味（一）外观与嗅味（二）理化常数（二）

13、理化常数溶解度溶解度 熔点熔点比旋度比旋度 晶型晶型吸收系数吸收系数 相对密度相对密度馏程馏程 凝点凝点折光率折光率 粘度粘度183.3.3.3.鉴别鉴别鉴别鉴别用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪，而不是对未知药物进行定性分析。用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪，而不是对未知药物进行定性分析。可选用的方法可选用的方法 化学法化学法 理化常数测定法理化常数测定法 仪器分析法仪器分析法鉴别法选择的基本原则鉴别法选择的基本原则1 1 方法具专属性、灵敏性，便于推广方法具专属性、灵敏性，便于推广2 2 化学法与仪器法相结合。每种药品一般选用化学法与仪器法相结合。每种药品一般选用2424种方法进行鉴

14、别试验种方法进行鉴别试验3 3 尽可能采用药典中收载的方法尽可能采用药典中收载的方法对于药物制剂的鉴别，通常是把主药提取出来后进行鉴别对于药物制剂的鉴别，通常是把主药提取出来后进行鉴别对于药物制剂的鉴别，通常是把主药提取出来后进行鉴别对于药物制剂的鉴别，通常是把主药提取出来后进行鉴别194.4.检查检查检查检查检查项目检查项目安全性安全性 热源检查、毒性试验、刺激性试验、过敏试验、升压或降压物质检查热源检查、毒性试验、刺激性试验、过敏试验、升压或降压物质检查有效性有效性纯度要求纯度要求 均一性均一性 均匀性、溶出度、释放度、装量差异、生物利用度均匀性、溶出度、释放度、装量差异、生物利用度杂质检

15、查方法的基本要求杂质检查方法的基本要求 要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化，对于色要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化，对于色谱法还要研究其分离能力谱法还要研究其分离能力杂质检查及其限度的基本原则杂质检查及其限度的基本原则1、针对性、针对性 一般杂质：尽可能多做几项；一般杂质：尽可能多做几项；特殊杂质：选择特殊杂质：选择1-2项进行；项进行；毒性较大的杂质：严格控制毒性较大的杂质：严格控制2合理性合理性 在新药质量标准的研究阶段，检查项目应尽量多做；但在质量标准的制定阶在新药质量标准的研究阶段，检查项目应尽量多做；但在质量标准的制定阶段，应根据实际情况合理

16、确定检查项目及限度。段，应根据实际情况合理确定检查项目及限度。205.5.5.5.含量测定含量测定含量测定含量测定常用的法定方法常用的法定方法 容量分析法容量分析法 重量分析法重量分析法 分光光度法分光光度法 色谱法色谱法 其他其他选择含量测定法的基本原则选择含量测定法的基本原则1 1原料药原料药 容量、重量、紫外、凯氏定氮、色谱法等。容量、重量、紫外、凯氏定氮、色谱法等。2 2制剂制剂色谱（色谱（HPLCGCHPLCGC、TLCTLC）、）、UVUV，少用容量法。，少用容量法。3 3酶类、抗生素类等酶类、抗生素类等4 4计算分光光度法计算分光光度法 对于新药研制，其含量测定应选用原理不同的两

17、种方法对于新药研制，其含量测定应选用原理不同的两种方法对于新药研制，其含量测定应选用原理不同的两种方法对于新药研制，其含量测定应选用原理不同的两种方法进行对照性测定进行对照性测定进行对照性测定进行对照性测定21含量测定中分析方法的认证含量测定中分析方法的认证含量测定中分析方法的认证含量测定中分析方法的认证 主要包括对实验室、仪器等内容有所要求和对分析方法验主要包括对实验室、仪器等内容有所要求和对分析方法验证的考察两大部分证的考察两大部分含量限度的确定含量限度的确定含量限度的确定含量限度的确定1、根据剂型、根据剂型 2、根据生产水平、根据生产水平 3、根据主药含量的多少、根据主药含量的多少 片剂

18、：片剂：g级级 95-105%；mg级级 93-107%；ug级级 80-120%。226.6.贮藏贮藏贮藏贮藏药品稳定性试验的目的和分类药品稳定性试验的目的和分类稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件生产、包装、贮存、运输条件提供提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期科学依据，同时通过试验建立药品的有效期 影响因素试验影响因素试验加速试验加速试验长期试验长期试验23二、化学药物质量控制分析方法验证二、化学药物质量控制分析方

19、法验证分析方法验证包括：l专属性(Specificity)l准确度(Accuracy)l精密度（重复性、中间精密度、重现性）(Precision,repeatabilityandintermediateprecision)l检测限(Detectionlimit)l定量限(Quantitationlimit)l线性(Linearity)l范围(Range)l耐用性(Robustness)l系统适用性试验(Systemsuitabilitytest)24分析方法类型分析方法类型鉴别鉴别杂质检查杂质检查含量分析含量分析项目项目定量定量限度检查限度检查含量、溶出度、释放度等含量、溶出度、释放度等准确度

20、准确度精密度精密度重复性重复性中间精密度中间精密度 a a专属性专属性b检测限度检测限度 c定量限度定量限度线性线性范围范围表中表中:-表示通常不需确证的项目表示通常不需确证的项目 +表示通常需确证的项目表示通常需确证的项目 a假如已论证重现性假如已论证重现性,可不需再论证中间精密度可不需再论证中间精密度 b缺乏专属性的分析方法缺乏专属性的分析方法,应由其他分析方法作补充应由其他分析方法作补充 c 有些情况下需要有些情况下需要 2526 对方法验证的评价对方法验证的评价l 有关方法验证评价的一般考虑l 方法验证的整体性和系统性 27三、质量研究及标准制订中的几个技术问题三、质量研究及标准制订中

21、的几个技术问题质量研究用样品及对照品质量研究用样品及对照品关于晶型问题关于晶型问题手性药物的质量研究手性药物的质量研究有关物质的检查有关物质的检查残留溶剂的检查残留溶剂的检查溶出度研究的主要内容和要注意的问题溶出度研究的主要内容和要注意的问题281.1.质量研究用样品及对照品质量研究用样品及对照品质量研究用样品及对照品质量研究用样品及对照品质量研究用样品质量研究用样品 采用试制的多批（至少三批）样品进行，其工艺和质量应稳定采用试制的多批（至少三批）样品进行，其工艺和质量应稳定测定理化常数的样品：精制品测定理化常数的样品：精制品质量研究用对照品质量研究用对照品 所用对照品中检所已经发放提供，且使

22、用方法相同时，应所用对照品中检所已经发放提供，且使用方法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品使用中检所提供的现行批号对照品 新的对照品应进行相应的研究工作，并制订质量标准，说新的对照品应进行相应的研究工作，并制订质量标准，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据292.2.关于晶型问题关于晶型问题关于晶型问题关于晶型问题晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变化化,主要对熔点、溶解度

23、及溶出速率、稳定性、有效性的影响主要对熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性的影响在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化原料药晶型研究原料药晶型研究 全新药物全新药物 仿制已上市的药品仿制已上市的药品制剂晶型研究制剂晶型研究难溶性药物的口服固体制剂应注意晶型的一致性难溶性药物的口服固体制剂应注意晶型的一致性晶型检查晶型检查 目的目的:控制有效晶型的含量、减少低效无效晶型的产生、保证批与批控制有效晶型的含量、减少低效无效晶型的产生、保证批与批之间样品晶型的一致性、确保药品使用的安全性和有效性之间样品晶型的一致性、确保药品使用的安全性和有效性 方法方法

24、:熔点、熔点、IR、DSC、粉末、粉末X-射线衍射法、偏振光显微镜、电镜等射线衍射法、偏振光显微镜、电镜等303.3.手性药物的质量研究手性药物的质量研究手性药物的质量研究手性药物的质量研究对映异构体的构型与药理作用的关系对映异构体的构型与药理作用的关系：药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生 两个对映体具有完全相反的药理作用两个对映体具有完全相反的药理作用 一个对映体有严重的毒副作用一个对映体有严重的毒副作用 一种药理作用具有高度的立体选择性，而其他药理作用的立体选择性很低或无一种药理作用具有高度的立体选择性，而其他药理作用的立体选择性很

25、低或无 两个对映体的药理作用不同两个对映体的药理作用不同原料药质量研究：原料药质量研究：1、应制订合理的比旋度范围、应制订合理的比旋度范围 2、如含量测定采用非立体专属性方法，应在、如含量测定采用非立体专属性方法，应在“有关物质有关物质”项中增加对映异构体检项中增加对映异构体检查查 3、对于含有多个手性中心的药物，若根据所用的合成路线及质量研究的结果，对、对于含有多个手性中心的药物，若根据所用的合成路线及质量研究的结果，对映异构体不可能存在，则可不订入对映异构体检查项，但应对其他可能产生的非对映异构体不可能存在，则可不订入对映异构体检查项，但应对其他可能产生的非对映异构体进行控制映异构体进行控

26、制制剂质量研究：制剂质量研究：如果该手性药物在制剂的如果该手性药物在制剂的制备及放置过程中有外消旋化发生制备及放置过程中有外消旋化发生，则制剂的标准中，则制剂的标准中需制需制订对映异构体的检查项订对映异构体的检查项 如无外消旋化发生，但同时有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制如无外消旋化发生，但同时有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂的标准中剂的标准中不必制订对映异构体的检查项不必制订对映异构体的检查项，但应订入立体专属性的鉴别项以进行区别，但应订入立体专属性的鉴别项以进行区别 如无外消旋化发生，并且也没有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则如无外消旋化发生，

27、并且也没有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂的标准中既制剂的标准中既不必制订对映异构体的检查项，也不必订入立体专属性的鉴别项不必制订对映异构体的检查项，也不必订入立体专属性的鉴别项314.4.4.4.有关物质的检查有关物质的检查有关物质的检查有关物质的检查分析方法分析方法 分离技术与检测手段的结合分离技术与检测手段的结合:HPLC:HPLC、GCGC、TLCTLC 注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证 有关物质的定量方式有关物质的定量方式 分析方法的验证：专属性、灵敏度分析方法的验证：专属性、灵敏度分析方法（专属性研究）分析方法（专属性

28、研究）设法获得已知杂质作对照，可在原料药中加入适量，设法获得已知杂质作对照，可在原料药中加入适量，证明能达分离证明能达分离 不能获得杂质或未知杂质，则可用含杂质的样品（未精制或粗品）进行试验，不能获得杂质或未知杂质，则可用含杂质的样品（未精制或粗品）进行试验，证明能达分离证明能达分离 原料药经光照、高温、高湿等影响或经酸碱加热、分解、氧化后的样品进行试原料药经光照、高温、高湿等影响或经酸碱加热、分解、氧化后的样品进行试验，证明能达分离验，证明能达分离分析方法（专属性研究中存在问题）分析方法（专属性研究中存在问题）破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图主峰与降解物或降解物间分离不破坏条件太剧烈

29、，主药峰太低，提供的色谱图主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失，失去破坏性试验意义。一般样品含量控制在好，甚至主峰消失，失去破坏性试验意义。一般样品含量控制在80%-90%80%-90%范围（归范围（归一化法）一化法）遗漏了药物敏感条件下的破坏试验遗漏了药物敏感条件下的破坏试验 缺少制剂的辅料考核和未排除辅料产生的杂质干扰缺少制剂的辅料考核和未排除辅料产生的杂质干扰324.4.4.4.有关物质的检查有关物质的检查有关物质的检查有关物质的检查杂质限度的制订杂质限度的制订 一般原则一般原则 创新药物创新药物 仿制已有国家标准的药品仿制已有国家标准的药品 临床研究与上市生产申请阶段的杂质研究

30、临床研究与上市生产申请阶段的杂质研究原料药的杂质限度原料药的杂质限度最大日剂量最大日剂量报告限度报告限度鉴定限度鉴定限度质控限度质控限度2g0.05%0.10%或或1.0mg(取最小值取最小值)0.15%或或1.0mg(取最小值取最小值)2g0.03%0.05%0.05%33制剂的杂质限度制剂的杂质限度报告限度最大日剂量 1g 1g限度 0.1%0.05%鉴定限度最大日剂量10mg2g2g限度1.0%或5g(取最小值)0.5%或20g(取最小值)0.2%或2mg(取最小值)0.10%质控限度最大日剂量100mg2g2g限度1.0%或50g(取最小值)0.5%或200g(取最小值)0.2%或3m

31、g(取最小值)0.15%34杂质含量是否大于鉴定限度？合格结构确证有无与人体有关的危险性？降低到安全限度合格合格合格是否大于质控限度？是否与临床不良反应有关？考虑病例数与疗程，同时考虑：遗传毒性研究；常规毒性研究；其它特定的毒性终点（酌情而定）。降低到鉴定限度以下？降低到质控限度？降低到安全限度决决策策树树否否否否否否是是是是是是有无35 微量杂质检查微量杂质检查纯度试验纯度试验HPLC手性分离手性分离 晶型检查晶型检查异构体检查异构体检查有关物质检查有关物质检查红外光谱法热分析法X射线粉末衍射法365.5.残留溶剂的检查残留溶剂的检查残留溶剂的检查残留溶剂的检查 残留溶剂研究的基本原则l 确

32、定残留溶剂的研究对象l 残留溶剂分类及研究原则 研究结果的分析及质量标准的制定l 残留溶剂表示方法 A.允许日接触量 PDE B.浓度限度(%)=l 质量标准制定的一般原则及阶段性要求37药物中常见残留溶剂及其限度药物中常见残留溶剂及其限度药物中常见残留溶剂及其限度药物中常见残留溶剂及其限度第一类溶剂溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)苯0.020.0002四氯化碳0.040.00041,2-二氯乙烷0.050.00051,1-二氯乙烷0.080.00081,1,1-三氯乙烷15.00.1538第二类溶剂第二类溶剂第二类溶剂第二类溶剂溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)乙腈4.10.041

33、氯苯3.60.036三氯甲烷0.60.006环己烷38.80.3881,2-二氯乙烯18.70.187二氯甲烷6.00.06乙二醇6.20.062甲酰胺2.20.022正已烷2.90.029甲醇30.00.3甲基环已烷11.80.118N-甲基吡咯烷酮5.30.053吡啶2.00.02甲苯8.90.089N,N-二甲氧基甲酰胺8.80.0881,4-二氧六环3.80.03839第三类溶剂第三类溶剂第三类溶剂第三类溶剂溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)乙酸50.00.5丙酮50.00.5正丁醇50.00.5二甲亚砜50.00.5乙醇50.00.5乙酸乙酯50.00.5乙醚50.00.5正丙醇

34、50.00.5异丙醇50.00.5异丁醇50.00.540尚无足够毒性资料的溶剂1,1-二乙氧基丙烷1,1-二甲氧基甲烷2,2-二甲氧基丙烷异辛烷异丙醚甲基异丙基酮甲基四氢呋喃石油醚三氯乙酸三氟乙酸416.6.溶出度研究的主要内容和要注意的问题溶出度研究的主要内容和要注意的问题溶出度研究的主要内容和要注意的问题溶出度研究的主要内容和要注意的问题需要注意的问题需要注意的问题 1.设计溶出度测定方法时，应考虑体内外相关性 2.对治疗量与中毒量接近的口服固体制剂，应控制两个时间点的溶出量 3.难溶性药物溶出度的研究要加强主要的研究内容主要的研究内容 1.测定方法的选择 2.介质的选择 3.转速的选择 4.检测方法的选择 5.考察方法的重现性 6.考察工艺的稳定性 7.制定可行的限度标准42祝大家研药 一帆风顺43