制药工艺学改进方法.ppt

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1、制药工艺学改进方法 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望 目的:改进盐酸阿洛司琼的合成工艺,以利于工业生产。方法:以 2,4-哌啶二酮-3-羧酸甲酯与N-甲基苯肼缩合后在硫酸和醋酸存在下环合得制 2,3,4,5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并4、3-b 吲哚-1-酮,然后甲基化,再与 4-羟甲基-5-甲基咪唑在对甲苯磺酸催化下缩合。结果:制得合格的盐酸阿洛司琼,总收率38%。结论:经改进的工艺操作简便,比原工艺更易于工业化生产。摘要简介：盐酸阿洛司琼化学名

2、为 2,3,4,5-四氢-5-甲基-2-(5-甲基-1H-咪唑-4-亚甲基)-1H-吡啶骈 4,3-b 吲哚-1-酮盐酸盐,是葛兰素公司开发的全球第一个应激性肠道综合征治疗药,于1999 年 8 月由 FDA 批准在美国上市,上市后曾因引起严重的便秘而被撤销,因其不可替代的治疗作用,FDA 于2002 年5 月重新批准其上市销售。路路 线线 一一 路路 线线 二二 路 线 三 文献报道的阿洛司琼合成路线路线一：路线一：2,4-哌啶二酮与N-甲基苯肼缩合、环合,与 4-氯甲基-5-甲基咪唑在强碱性条件下缩合制得。本法缺点：本法缺点：4-氯甲基-5-甲基咪唑系由 4-羟甲基-5-甲基咪唑经四步反应

3、制得，路线较长,且用到钠氢,操作条件苛刻,成本高。路线二路线二：以2-(1-甲基)吲哚-2-乙胺和 4-氯甲基-5-甲基咪唑的N-磺胺保护物为原料,经N-保护、强碱性条件缩合,水解,去N-磺胺保护等多步反应制得。本法缺点：本法缺点：起始原料制备工艺复杂,过程中用到三氟醋酐,钠氢,光气,三氯化铝等多种成本较高或毒性、腐蚀性很强的试剂。路线三：路线三：前几步反应同路线一,只是缩合后与碘进行自由基碘代,水解,再在醋酸铅、三苯基膦和一氧化碳存在下环合,水解而得。本法缺点：本法缺点：路线长,收率低,试剂成本高,且有重金属污染。现常用的合成路线：现常用的合成路线：以以 2,4-哌啶哌啶二酮二酮 3-羧酸甲

4、酯羧酸甲酯(II)与与N-甲基苯肼缩甲基苯肼缩合得到合得到 5,6-二氢二氢-4-(N-甲基甲基-2-苯肼苯肼)-2(1H)-吡啶酮吡啶酮(III),再采用再采用 Fis-cher 吲哚合成法在硫酸中环合得制吲哚合成法在硫酸中环合得制 2,3,4,5-四氢四氢-5-甲基甲基-1H-吡啶并吡啶并 4、3-b 吲哚吲哚-1-酮酮(IV),然后与然后与4-羟甲基羟甲基-5-甲基咪唑在对甲苯磺酸催化下缩合制甲基咪唑在对甲苯磺酸催化下缩合制得阿洛司琼。得阿洛司琼。(见图见图 1)合成路线：合成路线：优点：优点：该路线步骤少该路线步骤少,条件较温和条件较温和,收率较高收率较高,有工业生产潜力。有工业生产潜

5、力。缺点缺点2,4-哌啶二酮哌啶二酮 3-羧酸羧酸甲酯甲酯5,6-二氢二氢-4-(N-甲基甲基-2-苯苯肼肼)-2(1H)-吡啶酮吡啶酮2,3,4,5-四氢四氢-5-甲基甲基-1H-吡啶并吡啶并 4、3-b 吲吲哚哚-1-酮酮4-羟甲基羟甲基-5-甲甲基咪唑基咪唑N-甲基苯肼甲基苯肼缩合缩合环合环合缩合缩合阿洛司琼阿洛司琼改进方法：改进方法：1.革除加碱中和的步骤革除加碱中和的步骤,使使反应在酸性条件下顺利完成反应在酸性条件下顺利完成,简化了操作简化了操作简单；简单；2.我们我们选择在硫酸选择在硫酸-醋酸混合溶醋酸混合溶液中反应液中反应,可有效避免冲料现象可有效避免冲料现象,且使加且使加料、料

6、、后处理操作易于进行。后处理操作易于进行。缺点：缺点：1.原工艺中原工艺中 2,4-哌啶二酮哌啶二酮 3-羧酸甲酯（羧酸甲酯（II）与与N-甲基苯肼缩合在酸性条件下水解后用氢氧化钠甲基苯肼缩合在酸性条件下水解后用氢氧化钠溶液调至中性溶液调至中性,其其反应时间较长反应时间较长;2.5,6-二氢二氢-4-(N-甲基甲基-2-苯肼苯肼)-2(1H)-吡啶酮（吡啶酮（III）的环合按文献的环合按文献在浓硫酸中进行时有在浓硫酸中进行时有剧烈放热现象剧烈放热现象,容易冲料容易冲料,后后处理时处理时反应混合物难于分散反应混合物难于分散,放热也很剧烈放热也很剧烈,操作操作极为不便。极为不便。结论：结论：经改进的工艺操作简便经改进的工艺操作简便,比原工比原工艺更易于工业化生产。艺更易于工业化生产。