十七章体液肿瘤标志物.ppt
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1、十七章体液肿瘤标志物 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望一、概述一、概述 二、酶类肿瘤标志物二、酶类肿瘤标志物 三、激素类肿瘤标志物三、激素类肿瘤标志物 四、胚胎抗原类肿瘤标志物四、胚胎抗原类肿瘤标志物 五、特殊蛋白质类肿瘤标志物五、特殊蛋白质类肿瘤标志物 主要内容主要内容 六、糖蛋白抗原类肿瘤标志物六、糖蛋白抗原类肿瘤标志物 七、癌基因蛋白类肿瘤标志物七、癌基因蛋白类肿瘤标志物 八、其他肿瘤标志物八、其他肿瘤标志物 九、临床应用的几个问题九、临床应用
2、的几个问题 肿肿瘤瘤是是失失去去了了正正常常生生物物调调控控的的异异常常生生长长分分化化的的细细胞胞和和组组织织。肿肿瘤瘤的的临临床床特特征征:一一是是肿肿瘤瘤的的转转移移特特性性,转转移移是是大大多多数数肿肿瘤瘤治治疗疗失失败败的的原原因因。二二是是早早、中中期期肿肿瘤瘤无无症症状状,有有临临床床症症状状而而来来就就诊诊者者,或或肿肿瘤瘤已已太太大大,无无法法切切除除;或或已已经经转转移移,病病属属晚晚期期。早早期期发发现现,早早期期诊诊断断,早早期期治治疗疗是是我我国国肿肿瘤瘤诊诊治治的的国国策策。在在当当前前所所有有的的医医学学手手段段上上,对对于于无无症症状状的肿瘤病人,肿瘤标志物的异
3、常常是早期发现肿瘤的唯一线索。的肿瘤病人,肿瘤标志物的异常常是早期发现肿瘤的唯一线索。第一节第一节 概述概述 一、肿瘤标志物的发展史一、肿瘤标志物的发展史一、肿瘤标志物的发展史一、肿瘤标志物的发展史 二、肿瘤标志物的概念二、肿瘤标志物的概念二、肿瘤标志物的概念二、肿瘤标志物的概念 三、临床应用范围三、临床应用范围三、临床应用范围三、临床应用范围 返回章返回章 一、肿瘤标志物的发展史一、肿瘤标志物的发展史一、肿瘤标志物的发展史一、肿瘤标志物的发展史 本周氏蛋白本周氏蛋白 激素、酶、同功酶、蛋白激素、酶、同功酶、蛋白 胚胎蛋白胚胎蛋白 高灵敏高特异标志物高灵敏高特异标志物 第一阶段第一阶段 186
4、4 18641928 1928 第第二阶段阶段 1929 19291962 1962 第三阶段第三阶段 1963 19631975 1975 第四阶段第四阶段 1976 1976至今至今 返回节返回节 二、肿瘤标志物的概念二、肿瘤标志物的概念二、肿瘤标志物的概念二、肿瘤标志物的概念 肿瘤标志物定义肿瘤标志物定义 返回节返回节 肿瘤标志物肿瘤标志物是指是指特征性存在于恶性肿瘤细胞特征性存在于恶性肿瘤细胞或或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质由恶性肿瘤细胞异常产生的物质或是或是宿主对肿瘤反宿主对肿瘤反应而产生的物质应而产生的物质。这些这些物质存在于肿瘤细胞和组织物质存在于肿瘤细胞和组织中,也可进入血液和
5、其他体液,当肿瘤发生、发展中,也可进入血液和其他体液,当肿瘤发生、发展时,这些物质明显异常。时,这些物质明显异常。广谱肿瘤标志物:广谱肿瘤标志物:可可在在多多种种肿肿瘤瘤呈呈阳阳性性的的肿肿瘤瘤标标志志物物,称称为为广广谱谱肿肿瘤瘤标标志志物物。除除少少数数肿肿瘤瘤外外,大大部部分分肿肿瘤瘤往往往往会会有有多多个肿瘤标志物阳性。个肿瘤标志物阳性。肿瘤标志物的相对特异性:肿瘤标志物的相对特异性:大大多多数数肿肿瘤瘤标标志志物物在在某某一一组组织织类类型型的的多多种种癌癌症症上上呈呈阳阳性性,但但阳阳性性率率不不一一。往往往往把把阳阳性性率率较较高高的的一一种种肿瘤或一类肿瘤看成这一标志的主要应用
6、对象。肿瘤或一类肿瘤看成这一标志的主要应用对象。返回节返回节 理想的肿瘤标志物应符合以下条件:理想的肿瘤标志物应符合以下条件:l 敏感性高;敏感性高;l 特异性高;特异性高;l 较快反映体内肿瘤的实际情况;较快反映体内肿瘤的实际情况;l 能协助肿瘤分期和预后判断;能协助肿瘤分期和预后判断;l 存在于体液特别是血液中易于检测。存在于体液特别是血液中易于检测。理想的肿瘤标志物理想的肿瘤标志物 返回节返回节 胚胎抗原类胚胎抗原类 标志物性质标志物性质 糖蛋白类糖蛋白类 其他肿瘤标志其他肿瘤标志 特殊蛋白质类特殊蛋白质类 癌基因蛋白类癌基因蛋白类 激素类激素类 酶和同功酶类酶和同功酶类 肿瘤标志物的分
7、类肿瘤标志物的分类 返回节返回节 三、临床应用范围三、临床应用范围三、临床应用范围三、临床应用范围 肿肿瘤瘤由由单单一一肿肿瘤瘤细细胞胞克克隆隆、分分化化而而来来。大大部部分分肿肿瘤瘤细细胞胞倍倍增增时时间间约约4040140140天天。直直径径1cm1cm的的肿肿瘤瘤,大大约约含含有有10109 9个肿瘤细胞,是原始肿瘤细胞倍增个肿瘤细胞,是原始肿瘤细胞倍增3030次的结果。次的结果。一个实体瘤从一个实体瘤从1 1个肿瘤细胞到个肿瘤细胞到10109 9细胞约需细胞约需8 81818年。年。物物理理仪仪器器的的最最低低检检测测限限是是1cm1cm(10109 9个个肿肿瘤瘤细细胞胞),生生化化
8、标标志志最最低低检检测测限限为为10108 8细细胞胞。理理论论上上,利利用用生生化化标标志志能能在在亚临床期亚临床期较早地发现肿瘤。较早地发现肿瘤。肿瘤的早期诊断肿瘤的早期诊断 世界卫生组织(世界卫生组织(WHOWHO)指出:)指出:若能早期诊断并及时若能早期诊断并及时治疗,治疗,90%90%95%95%的肿瘤是可以治愈的的肿瘤是可以治愈的。筛筛查查是是指指用用快快速速的的试试验验,将将表表面面健健康康的的人人区区分分为为可可能能患患病病者(试验阳性者)和可能无病者(试验阴性)。者(试验阳性者)和可能无病者(试验阴性)。筛查不具有诊断意义,阳性者必需进一步经临床确诊。筛查不具有诊断意义,阳性
9、者必需进一步经临床确诊。对对人人群群的的筛筛查查称称普普查查。在在所所有有的的标标志志中中,能能用用于于普普查查无无症症状肿瘤病人的标志只有两个,状肿瘤病人的标志只有两个,前列腺特异抗原前列腺特异抗原和和甲胎蛋白甲胎蛋白。返回节返回节 肿瘤的鉴别诊断与分期肿瘤的鉴别诊断与分期 返回节返回节 肿瘤标志物常用于肿瘤标志物常用于鉴别良恶性肿瘤鉴别良恶性肿瘤,此时临床己,此时临床己获得足够证据证明患者可能患某脏器肿瘤,肿瘤标志获得足够证据证明患者可能患某脏器肿瘤,肿瘤标志物往往能提供有用的信息帮助区分良、恶性肿瘤。物往往能提供有用的信息帮助区分良、恶性肿瘤。肿瘤标志的肿瘤标志的升高水平升高水平常和肿瘤
10、的常和肿瘤的大小大小和和恶性程度恶性程度有关,肿瘤标志物的定量检测可以有助于临床分期,有关,肿瘤标志物的定量检测可以有助于临床分期,能判断疾病处于稳定期、进展期或恶化期能判断疾病处于稳定期、进展期或恶化期 肿瘤的预后判断肿瘤的预后判断 返回节返回节 一般来说一般来说治疗前肿瘤标志物浓度治疗前肿瘤标志物浓度明显异常明显异常,表,表明肿瘤明肿瘤较大较大,患病较长可能已有转移,预后,患病较长可能已有转移,预后较差较差。另有一些指标另有一些指标专用于观察预后,如乳腺癌的雌专用于观察预后,如乳腺癌的雌激素受体和孕激素受体,上皮生长因子受体激素受体和孕激素受体,上皮生长因子受体(EGFREGFR)、癌基因
11、)、癌基因c-erbB-2c-erbB-2编码蛋白编码蛋白(c-erbB-2)(c-erbB-2)等等肿瘤的疗效监测肿瘤的疗效监测 返回节返回节 大部分肿瘤标志物的大部分肿瘤标志物的检测值和肿瘤治疗效果相关检测值和肿瘤治疗效果相关。标志物下降程度标志物下降程度反映了反映了治疗成功治疗成功程度。程度。在成功的治疗,如肿瘤的完全切除和有效的放、化在成功的治疗,如肿瘤的完全切除和有效的放、化疗后,肿瘤标志物应明显下降,下降至疗后,肿瘤标志物应明显下降,下降至正常正常或或治疗前水治疗前水平的平的9595认为治疗成功。如手术或放、化疗后肿瘤标志认为治疗成功。如手术或放、化疗后肿瘤标志物未能如预期的下降,
12、说明治疗失败。物未能如预期的下降,说明治疗失败。肿瘤的复发预报肿瘤的复发预报 返回节返回节 关于关于直肠癌和乳腺癌肿瘤标志直肠癌和乳腺癌肿瘤标志应用中建议:应用中建议:手术后的病人应每隔手术后的病人应每隔2 23 3个月测定一次个月测定一次肿瘤标志,连续至少两年肿瘤标志,连续至少两年,在未再给予治疗在未再给予治疗时,至少连续二次(两个时间间期)肿瘤标时,至少连续二次(两个时间间期)肿瘤标志物呈直线上升,可认为肿瘤复发。志物呈直线上升,可认为肿瘤复发。正在治疗的病人,肿瘤标志物升高,意正在治疗的病人,肿瘤标志物升高,意味疾病的恶化。恶化定义为肿瘤标志物测定味疾病的恶化。恶化定义为肿瘤标志物测定值
13、增加值增加2525,为了可靠,为了可靠,2 24 4周应再复查一周应再复查一次。次。第二节第二节 酶类肿瘤标志物酶类肿瘤标志物 一、酶类肿瘤标志物的特点一、酶类肿瘤标志物的特点一、酶类肿瘤标志物的特点一、酶类肿瘤标志物的特点 二、常用的酶类肿瘤标志物二、常用的酶类肿瘤标志物二、常用的酶类肿瘤标志物二、常用的酶类肿瘤标志物 返回章返回章 一、酶类肿瘤标志物的特点一、酶类肿瘤标志物的特点一、酶类肿瘤标志物的特点一、酶类肿瘤标志物的特点 返回节返回节 存在广泛,涉及多种酶类;存在广泛,涉及多种酶类;特异性不高;特异性不高;敏感性较高;敏感性较高;同功酶的应用提高了酶标志的敏感性和同功酶的应用提高了酶
14、标志的敏感性和 脏器特异性;脏器特异性;酶活性测定影响因素多,稳定性差,应酶活性测定影响因素多,稳定性差,应 以酶质量测定代替酶活性测定。以酶质量测定代替酶活性测定。l碱性磷酸酶(碱性磷酸酶(ALPALP)l前列腺特异抗原前列腺特异抗原(PSA)(PSA)l乳酸脱氢酶(乳酸脱氢酶(LDLD)l神经元特异性烯醇化酶(神经元特异性烯醇化酶(NSENSE)l谷胱甘肽谷胱甘肽SS转移酶(转移酶(GSTGST)l谷氨酸转肽酶谷氨酸转肽酶(-GT)(-GT)及其同功酶及其同功酶l基质金属蛋白酶(基质金属蛋白酶(MMPs)MMPs)等等二、常用的酶类肿瘤标志物二、常用的酶类肿瘤标志物二、常用的酶类肿瘤标志物
15、二、常用的酶类肿瘤标志物 返回节返回节 ALPALP是应用较广泛的肿瘤标志物:是应用较广泛的肿瘤标志物:ALPALP,特特别别是是肝肝型型ALPALP同同工工酶酶升升高高最最常常见见于于原原发发性性和和继继发发性肝癌。性肝癌。胎胎盘盘型型ALPALP同同工工酶酶(PALP)(PALP)升升高高见见于于卵卵巢巢癌癌、胃胃肠肠道道癌癌、精原细胞癌和霍奇金氏病。精原细胞癌和霍奇金氏病。骨型骨型ALPALP同功酶同功酶(BALP)(BALP)是判断癌症骨转移的很好标志。是判断癌症骨转移的很好标志。动态观察动态观察ALPALP及其同功酶的变化可以有助于判断预后。及其同功酶的变化可以有助于判断预后。碱性磷
16、酸酶(碱性磷酸酶(碱性磷酸酶(碱性磷酸酶(ALPALPALPALP)返回节返回节 PSAPSA是是存存在在于于精精液液中中的的蛋蛋白白酶酶,它它和和缓缓激激肽肽家家族族同同源源。它它是是由由HaraHara于于19711971年年发发现现的的,19791979年年正正式式命命名名为为前前列列腺腺特特异异抗抗原原,是是前前列列腺腺癌癌最主要的肿瘤标志物。最主要的肿瘤标志物。美美国国19951995年年的的一一项项调调查查表表明明,利利用用它它可可发发现现小小至至0.3cm0.3cm直直径径的的前前列列腺腺癌癌,PSAPSA有有高高度度脏脏器器特特异异性性,但但部部分分良良性性前前列列腺腺病病(B
17、PHBPH)也也能能升升高。高。前列腺特异抗原前列腺特异抗原前列腺特异抗原前列腺特异抗原(PSA)(PSA)返回节返回节 正正常常人人PSAPSA主主要要存存在在于于精精液液中中,其其浓浓度度(0.5g/L0.5g/L5.5g/L5.5g/L)约为血清)约为血清(0.4g/L)(4g/L4g/L当当阈阈值值4g4gL L时时,PSA,PSA的的敏敏感感度度7878,当当阈阈值值降降至至2.8g/L2.8g/L时时,敏敏感感度度9292,两两者者特特异异性性分分别别为为3333、23%23%,当当阈阈值值升升至至8.0g/L8.0g/L时时,特特异异性性提高至提高至90%90%。PSAPSAPS
18、APSA的检测的检测的检测的检测 返回节返回节 1.1.早期发现前列腺癌早期发现前列腺癌PSAPSA是是目目前前可可用用于于筛筛查查的的标标志志,在在低低浓浓度度时时和和良良性性前前列腺增生有重叠。改善列腺增生有重叠。改善PSAPSA早期诊断能力的办法有:早期诊断能力的办法有:以年龄调整参考值范围上限;以年龄调整参考值范围上限;测定测定PSAPSA增长速率;增长速率;测定测定PSAPSA密度密度,即即PSAPSA浓度超声测量前列腺体积;浓度超声测量前列腺体积;f-PSA/t-PSAf-PSA/t-PSA比例。比例。0.150.15时前列腺癌可能性大。时前列腺癌可能性大。目前临床上以目前临床上以
19、第第条最常用条最常用PSAPSAPSAPSA的临床应用的临床应用的临床应用的临床应用 返回节返回节 2.2.前列腺癌的临床分期和预后判断前列腺癌的临床分期和预后判断 PSA PSA和前列腺癌的恶性程度及转移有关,和前列腺癌的恶性程度及转移有关,PSAPSA阳性阳性病人大都处于病人大都处于A-D2A-D2期,期,PSAPSA浓度越高恶性度越高;如浓度越高恶性度越高;如果果PSAPSA50g50gL L,绝大部分病人伴有癌症浸润和转,绝大部分病人伴有癌症浸润和转移。移。3.3.前列腺癌的复发监测前列腺癌的复发监测 前列腺癌术后第一年,每三个月测一次前列腺癌术后第一年,每三个月测一次PSAPSA,第
20、二年,每四个月测一次,第二年,每四个月测一次,以后每六个月测一次以后每六个月测一次,直至第五年。直至第五年。神经元特异性烯醇化酶(神经元特异性烯醇化酶(NSENSE)NSENSE是神经母细胞瘤的肿瘤标志物是神经母细胞瘤的肿瘤标志物NSENSE也是小细胞肺癌最敏感、最特异的肿瘤标志物也是小细胞肺癌最敏感、最特异的肿瘤标志物参考值参考值 15 ug/L 500g/LAFP500g/L持续持续1 1个月或个月或AFP200g/LAFP200g/L持续持续2 2个月,应个月,应高度怀疑肝癌,同时应有医学影像学的证据参与诊断;高度怀疑肝癌,同时应有医学影像学的证据参与诊断;治疗监测和预后判断治疗监测和预
21、后判断:AFP AFP500 g/L,500 g/L,胆红素胆红素2mg/L2mg/L病人存活期很短;病人存活期很短;AFP AFP急剧增长意味肝癌转移;急剧增长意味肝癌转移;术后术后AFPAFP仍仍200 g200 gL L,肝癌组织未完全切除或有转移,肝癌组织未完全切除或有转移 AFP AFP和生殖细胞瘤和生殖细胞瘤:精精原原细细胞胞瘤瘤可可分分为为精精原原细细胞胞型型、卵卵黄黄囊囊型型、绒绒毛毛膜上皮细胞癌和畸胎瘤。膜上皮细胞癌和畸胎瘤。AFP AFP和和hCGhCG结合可用于为精原细胞瘤分型和分期:结合可用于为精原细胞瘤分型和分期:精原细胞型精原细胞型AFPAFP正常,正常,HCGHC
22、G升高;升高;卵黄囊瘤卵黄囊瘤AFPAFP升高,升高,绒毛膜上皮细胞癌的病人绒毛膜上皮细胞癌的病人hCGhCG升高,升高,畸胎瘤两者均正常;畸胎瘤两者均正常;90 90非精原细胞性睾丸癌至少一项升高。非精原细胞性睾丸癌至少一项升高。AFP在生殖腺肿瘤中的应用 精原细胞型精原细胞型 卵黄囊瘤卵黄囊瘤 绒毛膜上皮细胞癌绒毛膜上皮细胞癌 畸胎瘤畸胎瘤 AFP HCG 癌胚抗原癌胚抗原(CEA)(CEA)的生化特性的生化特性:CEACEA属属细细胞胞表表面面的的糖糖蛋蛋白白家家族族,胎胎儿儿在在妊妊娠娠二二个个月后由消化道分泌月后由消化道分泌CEACEA,出生后消失。,出生后消失。正常组织含正常组织含
23、CEACEA的有:的有:支气管,唾液腺,小肠,胆管,胰管,支气管,唾液腺,小肠,胆管,胰管,尿道,前列腺。尿道,前列腺。大大部部分分健健康康人人群群CEACEA血血清清浓浓度度小小于于2.5mg/L2.5mg/L,抽抽烟烟者者CEACEA会会升升高高,一一般般低低于于5mg5mgL L。少少数数肺肺和和支支气气管管疾疾病、肠道炎症和慢性肝病人血清病、肠道炎症和慢性肝病人血清CEACEA5mg5mgL L。二、癌胚抗原二、癌胚抗原二、癌胚抗原二、癌胚抗原 返回节返回节 CEACEA和临床和临床:大大约约70%70%直直肠肠癌癌、5555胰胰腺腺癌癌、50%50%胃胃癌癌、4545肺肺癌癌40%4
24、0%乳腺癌、乳腺癌、4040尿道癌、尿道癌、25%25%卵巢癌病人卵巢癌病人CEACEA升高。升高。当当CEACEA比比正正常常持持续续升升高高5 51010倍倍,强强烈烈提提示示恶恶性性肿肿瘤瘤特特别别是是肠肠癌癌的的存存在在。在在整整个个直直肠肠癌癌治治疗疗期期间间,CEACEA是是一一个个有有效效的的监监视视指指标标,是是发发现现复复发发的的理理想想指指标标,其其敏敏感感性性高于高于X X线和直肠镜。线和直肠镜。CEACEA还常用于监视胰腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌的治疗。还常用于监视胰腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌的治疗。返回节返回节 只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高,也不只在肿瘤的中晚期才有较
25、显著的升高,也不只局限于某一类肿瘤,因此只局限于某一类肿瘤,因此CEACEA对多数肿瘤的早对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助。期发现与鉴别诊断并无帮助。CEA CEA具有较高的假阳性和假阴性,并不适合具有较高的假阳性和假阴性,并不适合用于肿瘤的普查。用于肿瘤的普查。CEA CEA是一个结肠癌标记物,是一个结肠癌标记物,CEACEA与与CA242CA242联合应用目前被认联合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标记物的搭配。在整个直肠癌治疗其间,为是对结肠癌的最佳标记物的搭配。在整个直肠癌治疗其间,CEACEA是一个有效的监视指标,是发现复发的理想指标,其敏感是一个有效的监视指标,是发现复发的理想
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