药理学教案(共204页).doc

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1、精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业第一章第一章 药理学总论药理学总论-绪言绪言【目的要求目的要求】1掌握药理学、药物、药效动力学、药代动力学的概念。熟悉药理学的学科任务。2了解药物与药理学的发展简史。【教学内容教学内容】（一）药理学的性质与任务1药理学（pharmacology）是研究药物与机体之间相互作用和规律及原理的一门学科。 2药物（drug）是用以防治及诊断疾病的物质，在理论上指凡能影响机体器官生理功能及（或）细胞代谢活动的化学物质都属于药物的范畴。3药效动力学(药效学,pharmacodynamics) 研究药物对机体的作用、作用规律及作用原理。4药代动力学(药动学, pha

2、rmacokinetics)研究机体对药物的作用及作用规律。 5药理学的学科任务（1）阐明药物作用机制；（2）提高药物疗效；（3）研究开发新药；精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业（4）发现药物新用途；（5）探索细胞生理、生化及病理过程。 （二） 药物与药理学的发展史1药物学阶段 中国的神农本草经 、 本草纲目为药物学的发展做出了重要的贡献。2药理学的发展 德国化学家 F.W. Serturner(1783-1841)分离吗啡；后来相继发现士的(1819)，咖啡因(1819)，奎宁(1820)，阿托品(1831)；德国微生物学家 P. Ehrlich(1906)发现新胂凡纳明；德国 R.

3、 Buchhneim(1820-1879)建立第一个药理学试验室；J N. Langley（1905）提出受体学说；20 世纪药理学新领域及新药的发现：抗生素、抗精神病药、抗高血压药、镇痛药、基因药等。我国药理学家在麻黄碱、吗啡镇痛作用部位及青蒿素的研究方面做了重要贡献。3药理学从实验药理学到器官药理学，进一步发展到分子药理学；并出现了许多药理学分支如临床药理学（Clinical pharmacology） 、生化药理学（Biochemical pharmacology） 、分子药理学（Molecular pharmacology） 、免疫药理学（Immunopharmacology） 、心血

4、管药理学（Cardiovascular pharmacology） 、神经药理学（Neuropharmacology） 、遗传药理学（Pharmacogenetics） 、化学治疗学（Chemotherapy）等。精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业（三）药理学在新药的研究与开发中的作用新药包括化学药、中药和生物药品新药研究过程分：临床前研究包括药学、药理学研究 临床研究售后调研（四）学习药理学的参考书1杨世杰主编.药理学 一版，北京：人民卫生出版社， 20012杨藻宸主编。药理学和药物治疗学，2000，北京：人民卫生出版社。3Katzung BG. Basic and Clinical

5、 Pharmacology. 7th edition. Stamford, Connecticut, USA: A Simon and Schuster Company, 1998.4Hardman JG, Limbird LE. Goodman Gilmans .The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth edition, USA: McGraw-Hill Company,New York, 2001.附一、处方药与非处方药1. 处方药(1) 疾病必须由医生或试验室确诊，使用药物需医师处方，并在医生指导下使用，如治疗心血管疾病的药物。 可

6、产生依赖性的药物：吗啡类、中枢性药物等。 药物本身毒性较大：如抗肿瘤药。 刚上市的新药：对其活性、副作用还要进一步观察。精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业2. 非处方药（nonprescription drugs, over the counter drugs, OTC ）二、药品名称1. 中文 采用中国药品通用名称（药典名称）2.英文 采用国际非专利药名（International nonproprietary names for pharmaceutical substances, INM）3. 商品名（trade mark name）例： 中文名：普萘洛尔英文名：Proprano

7、lol商品名：心得安，恩得来，萘心安，inderal , angilol, cardinol. 精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业第二章 药物效应动力学药物效应动力学【目的要求目的要求】1掌握药物的基本作用及治疗效果。2掌握药物作用的量效关系。3熟悉药物作用机制。了解构效关系。4掌握药物与受体相互作用的相关概念。了解受体类型及第二信使。【教学内容教学内容】（一）药物的基本作用和效应1药物作用与药理效应药物作用（drug action）是指药物对机体细胞的间的初始作用，是动因，是分子反应机制。药理效应(pharmacological effect)是机体器官原有功能水平的改变，是药物作用

8、的结果。功能提高称兴奋（exicitation） ；功能降低成为抑制(inhibition)、麻痹(paralysis) 药物作用的选择性(selectivity)在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用的差异性。药物作用的特异性取决于药物的化学结构，这就是构效关系。2药物作用的临床效果治疗作用(therapeutic effects)是指药物作用的结果有利于改变病人的生精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。（1）对因治疗（etiological treatment）用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，成对因治疗，或称治本。（2）对症治

9、疗(symptomatic treatment)用药目的在于改善症状，称对症治疗，或称治标。（3）补充治疗(supplementary therapy)也称替代疗法(replacement therapy)用药的目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。不良反应(adverse reactions, ADR)：凡不符和用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。（1）副作用(side reaction)在治疗剂量下，药物产生的与治疗目的无关的其他效应。（2）毒性反应(toxic reaction)药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应。急性毒性(acute toxication)、慢

10、性毒性（chronic toxication）和特殊毒性如致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突变(mutagenesis)等。 （3）后遗效应(after effect, residual effect)停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。（4）停药反应(withdrawal reaction, rebound, 反跳) 突然停药原有的疾病加剧。（5）变态反应(allergic reaction， hypersensitive reaction，过敏反应)药物产生的病理性免疫反应。（6）特异质反应(idiosyncrasy)少数特异体质

11、病人对某些药物产生的特殊反应。（二）药物剂量与量效关系1剂量效应关系(dose-effect relationship)药理效应与剂量在一定范围精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业内成正比例。 剂量反应曲线(dose-response curve)药理效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标做图得量效曲线。2量反应（graded response）药理效应以数或量表示。最小有效浓度(minimum effective concentration, 阈浓度,threshold concentration, Cmin) 药物产生最小效应的浓度。最小有效量（minimum effective do

12、se）亦称阈剂量，药物产生最小效应的剂量。最大效应(效能，maximum efficacy,Emax)药物产生最大效应的能力。个体差异(individual variability)效价强度(potency)能引起等效反应的药物相对浓度或剂量。 3质反应（quantal response, all-or-non-response）药理效应用全或无、阳性或阴性表示。半数有效量(median effective dose, ED50)引起半数试验动物反应的药物剂量。半数有效浓度（concentration for 50% of maximum effect, EC50）引起半数试验动物反应的药物剂

13、量。中毒量(toxic dose)引起中毒的剂量。最小中毒量（minimum toxic dose）)引起中毒的最小剂量。 致死量（lethal dose）)引起动物死亡的剂量。半数致死量（median lethal dose,LD50）引起半数试验动物死亡的药物剂量。极量（maximum dose）最大治疗量。治疗指数(therapeutic index, TI) TD50/ED50 or TC50/EC50 or LD50/ED50精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业（三）药物的作用机制药物的作用机制(mechanisms of action)或称药物作用原理(principle o

14、f action)是研究药物作用的道理，即药理效应是如何产生的。1. 理化反应2. 参与或干扰细胞代谢过程 伪品掺入（counterfeit incorporation）抗代谢药（antimetabolites）3. 影响生理物质转运4. 对酶的影响5.作用于细胞膜的离子通道6.影响核酸代谢 affecting nucleotide acid metabolism7.非特异性作用8.受体学说（四）药物与受体1受体(receptor)是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白成分，能识别周围环境中的某些物质，并与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应。受体的性质：a 灵敏性(sens

15、itivity)b 特异性(specificity) c 饱和性(saturability)d 可逆性(reversibility)R+ L RL 效应E+ S ESES E + 代谢物质e 多样性(multiple-variation)2配体(ligand)能与药物特异性结合的物质（如神经递质、激素、自精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业体活性物质或药物） 。3受体与药物的相互作用(1)占领学说（Occupation theory by Clark,1926）药物作用强度与药物占领受体的数量成正比, 药物与受体的相互作用是可逆的；药物浓度与效应服从质量作用定律；药物占领受体的数量取决于

16、受体周围的药物浓度、 单位面积或单位容积内受体总数；被占领的受体数目增多时, 药物效应增强, 当全部受体被占领时, 药物效应达 Emax.A + R = AR E， KD = AR/ ARKD: 解离常数；由于 RT = R + AR (RT: 代表受体总数)AR/RT = A/KD + A； 因为只有 AR 是有效的， E/Emax = AR/RT = A/KD + A 当 A = 0, E = 0当 A KD, AR/RT = 100%, Emax ，ARmax = RT当AR/RT = 50%, EC50, KD = A KD 代表药物与受体的亲和力(mole)，即药物与受体结合的能力。

17、KD越大，亲和力越低。 pD2 = -logKD 内在活性（intrinsic activity by Ariens 1954）:；即药物激动受体的能力。 0 100%，E/Emax = AR/RT储备受体(spare receptors by Stephenson 1956)精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业沉默受体(silent receptors)(2) 速率学说(rate theory) (3) 二态学说(two-model theory)5.激动药与拮抗药（1）激动药(agonist) 与受体有亲和力又有内在活性药物。完全激动药(full agonist): = 1部分激动药

18、(partial agonist, mixed agonist) : 与受体有亲和力，但内在活性较弱（1） 。（2）拮抗药(antagonist)：与受体有亲和力，而无内在活性的药物（= 0） 。竞争性拮抗药(competitive antagonist)与激动药竞争同一受体的拮抗药。 配体 (L)，拮抗药(I)RT = R + LR + IR， LR/RT = L/KD + LLR/RT = L/L + KD(1 + I/KI)药物的作用取决于 I/KI，I浓度愈高或 KI愈小, 效应低，拮抗作用强。如果LR/RT100%, 激动药的量效反应曲线可以被竞争性拮抗药平行右移。如果增加竞争性激动

19、药浓度，仍可达到 Emax。 E/Emax = L/(KD + L ) = L/L + KD(1+I/KI)L/L 1 = L/KIL/L 是剂量比(dose ratio),如将L 到L/L倍, 即能克服I的拮抗作用。pA2是拮抗参数(antagonism parameter)：当有一定浓度的拮抗药存在时，激精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业动剂增加 1 倍时才能达到原效应，此时拮抗药的负对数即拮抗参数， pA2 = -logI = -logKI非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonist）与激动剂作用于同一受体，但结合牢固，分解慢或是不可逆的，或作用于相互关联的

20、不同受体。（五）受体类型1门控离子通道型受体(ligand-gated channel receptors ，receptors containing ion channel)N, GABA 受体等属门控离子通道型受体。2G 蛋白偶联受体(G protein coupling receptor)Gs, Si, Gt(transducin), Go, D ,5-HT, M, 阿片, 嘌呤, PG 等受体属 G 蛋白偶联受体。3具有酪氨酸激酶活性受体(tyrosine kinase activity receptor)胰岛素（insulin）、上皮细胞生长因子(epidermal growth f

21、actor, EGF)、血小板衍生的生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、转化生长因子 (transforming growth factor-,TGF-)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor)等受体属具有酪氨酸激酶活性的受体。 4细胞内受体(cellular receptor)甾体激素、vitamin A, D、甲状腺激素等受体属细胞内受体。5细胞因子受体(cytokin receptor)精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业白细胞介素(interleukin)、红细胞生成素(erythropoieti

22、n)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factors)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)、催乳素(prolactin)、淋巴因子(lymphokines)等受体属细胞因子受体。（六）第二信使(the second messenger)1.环磷腺苷(cyclic adenosine-3,5- monophosphate, cAMP), D1, H2 Gs cAMP, D2,M, opioid GI cAMP2.环磷鸟苷(cyclic guanosine-

23、3,5- monophosphate, cGMP)3.肌醇磷脂(phosphatidyl inositol)1,H1,5-HT1,M1,M3.等受体通过肌醇磷脂。4钙离子(calcium ion)(七)受体的调节(the regulation of receptor)1.向下调节(down-regulation)：受体脱敏(receptor desensitization)受体长期反复与激动药接触产生的受体数目减少或对激动药的敏感性降低。如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。2向上调节(up-regulation): 受体增敏(receptor hypersitization)受体长期反复与拮抗

24、药接触产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高。如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象（rebound）。精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业 第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学目的要求目的要求 1.了解药物的吸收、分布、生物转化、排泄的基本概念及影响因素。掌握首关消除概念及细胞膜两侧 pH 对药物吸收和分布的影响。2熟悉药物消除动力学、时量曲线及多次给药的血药浓度变化 3掌握药代动力学基本参数的药理学意义。了解房室模型及意义。教学内容（一）药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）1. 药物的吸收(absorption) 吸收是指药物从用药部位进入血循环的过程。口服药物吸收后经门静脉

25、进入肝脏，有些药物首次进入肝脏就被肝药酶代谢，进入体循环的药量减少，称为首关消除(first pass elimination)。经过肝脏首关消除过程后，进入体循环的药量与实际给药量的相对量和速度，称生物利用度。药物的吸收分布及排泄过程中的跨膜转运有多种形式，但多数药物是以简单扩散的物理机制转运，扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外，还与药物的性质有关。分子小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜。药物的解离度也因其 pKa（酸性药物解离常数精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业的负对数）及所在溶液的 pH 不同而不同。非解离型（分子态）药物可以自由通过生物膜，离子型

26、（解离型）药物不易通过生物膜。多数药物为弱酸性或弱碱性药物。弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通过生物膜；弱碱性药物则相反。由于膜两侧 pH 不同，当分布达平衡时膜两侧的药量会有相当大的差异。2. 药物的分布(distribution ) 是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。影响分布的因素 药物本身的物理化学性质（包括分子大小、脂溶性、pKa 等） 。 药物与血浆蛋白结合率：结合药不能通过生物膜，只有游离药物才能向组织分布。 组织器官的屏障作用，如血脑屏障、胎盘屏障。 细胞膜两侧体液的 pH。如细胞内液 pH（约为 7.0）略低于细胞外液（约 7.4） 、弱碱性药在细胞内浓度略高，

27、弱酸性药在细胞外液浓度略高，根据这一原理，弱酸性药苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化血液和尿液可使脑组织中药物向血浆转移，并减少肾小管的重吸收加速自尿排泄。分布容积（Vd） 等于体内总药量（mg）与血药浓度（mg/L）的比值。即 Vd=A（mg）/ C（mg/L） ，单位为升（L） 。3.药物的生物转化(biotransformation) 又称代谢，是指药物在体内多种精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业药物代谢酶（尤其肝药酶）作用下，化学结构发生改变的过程。肝脏微粒体的细胞色素 P-450 酶系统，是肝内促进药物代谢的主要酶系统，简称肝药酶。肝药酶具有活性有限、个体差异大、易受药物的诱导和

28、抑制的特点。某些药物能增加肝药酶的活性，增加药物的生物转化，称肝药酶诱导剂，反之则称肝药酶的抑制剂。4. 药物的排泄(excretion) 排泄是药物从体内排出体外的过程。肾脏是药物排泄的主要器官。原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收，使药物作用时间延长。重吸收程度受尿液 pH 影响，应用酸性药或碱性药，改变尿液的 pH，可减少肾小管对药物的重吸收。有些药物如洋地黄毒甙，部分在肝细胞与葡萄糖醛酸结合后，随胆汁排入小肠，在小肠水解后游离药物又被吸收，称肝肠循环(hepato-enteral circulation)。洋地黄毒甙中毒时，可服用消胆胺，消胆胺可与洋地黄毒甙在肠道结合，结合物随粪便排

29、泄，打断肝肠循环。乳汁 pH 略低于血浆，碱性药物部分可自乳汁排泄。从乳汁排泄量较多的药物应注意对乳儿的影响。 （二） 体内药量变化的时间过程1. 时量关系（时效关系）概念及其曲线：以纵座标为浓度，横座标为药后时间，体内药量随时间变化的关系（时量关系） ，可绘制出一条曲线，称时量曲线。若纵坐标为效应，则药后产生的药效随时间的变化的关系（时效关系）绘制出的曲线，称时效曲线。精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业 2.生物利用度(bioavilability)亦可用口服药物的时量关系曲线下面积（AUC）与静脉注射时时量关系的曲线下面积比值来表示，即 F=AUC（口服）/AUC（静脉）100%

30、(三)药物消除动力学1.一级动力学消除 ：体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分比消除，称一级动力学消除，又称恒比消除。其微分方程式为：dC/dt =-k.C1 ;积分方程式为：Ct=Co.e-kt。 多数药物以一级动力学消除。1.零级动力学消除 体内药物单位时间内消除恒定的量称零级动力学消除，又称恒量消除。其微分方程式为：dC/dt= -k.Co , 积分方程式为：Ct= Co -k 部分药物当体内药量超过机体代谢能力时则为零级动力学消除，降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。 3 清除率,CL=K.Vd,它与半衰期都是衡量药物从体内消除快慢的指标。4 连续恒速给药的动力学

31、一级动力学消除的药物，定时定量反复多次给药经 5 个 t1/2 后所达到的血药浓度称稳态血浓（Staady state concentration,Css） 。此时血药浓度稳定在下一次给药前的谷浓度和药后的峰浓度之间。任精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业何途径给药都需经过 5 个 t1/2 达 Css，停止给药经过 5 个 t1/2 体内药物基本全部消除。当给药时间间隔为一个 t1/2 时，首次剂量加倍可立即达到 Css。为维持 Css 所需剂量称维持量（Dm） 。立即达到有效血浓所需要的剂量称负荷量（DL） 。当给药时间间隔为一个 t1/2 时，负荷量等于 2 倍的维持量。 (四)药

32、动学参数的概念、药理学意义及各参数间的相互关系1. 半衰期（t1/2） 血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期（t1/2） 。2. 消除速率常数（K） 单位时间内药物消除的百分速率称消除速率常数。3.半衰期与消除速率常数之间的关系可用 t1/2=0.693/K 来表示。4.生物利用度(bioavilability，) : F=AUC(op)/AUC(iv) x100%5.清除率（clearanse,CL）: CL=K.Vd6.分布容积（Vd） 等于体内总药量与血药浓度的比值，即 Vd=A（mg）/ C（mg/L） ，单位为升（L） 。它不是一个真实的体积， 只能近似的说明药物在体内分布的广狭程度

33、。分布容积大的药物,组织分布广，反之则组织分布少。(五)房室模型 药物进入机体后，从体内消除过程比较复杂。为了形象的描述药物的体内过程，研究人员设计了多种动力学模型。1. 一房室模型 即把机体看作一个均一容器，药物进入体内后立即均匀分布。2. 二房室模型 把血液循环系统和血流丰富的组织器官为中央室，血流精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业不丰富的组织器官（如皮肤、肌肉、神经等）为周边室。药物首先进入中央室，进入中央室的药物又向周边室分布，中央室和周边室之间分布达平衡需要一定时间过程。第四章 影响药物作用的因素及合理用药目的要求目的要求掌握影响药物作用的因素及合理用药原则。教学内容教学内容

34、一.影响药物作用的因素（一） 药物方面因素 包括药物的剂型、联合用药配伍禁忌及药物间的互作用。两种以上药物联合应用时，效应增强称协同作用，效应减弱称拮抗作用。临床应选用疗效协同而毒性拮抗的药物配伍应用。药物在体外配伍直接发生物理或化学的相互作用而影响药物疗效或应用后发生毒性反应称配伍禁忌。（二）机体方面因素 包括1. 年龄 小儿特别是新生儿或早产儿，各种生理功能及自身调节功能尚精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业未发育完全，对药物的反应比成年人更敏感。老年人血浆蛋白量较低，体内水分较少，脂肪较多，故药物的血浆蛋白结合率低，水溶性药物分布容积小，而脂溶性药物分布容积大。老年人肝肾功能减退，

35、药物消除率下降。另外老年人对许多药物的反应特别敏感。这些因素都会使同样剂量下老年人反应强烈或发生毒性反应2. 病理情况 同时存在其他疾病也会影响药物的疗效。尤其肝肾功能不足时，药物在肝脏的生物转化及肾排泄功能发生障碍，消除速率变慢，易发生毒性反应，适当延长给药间隔或减少给药量可解决。3. 其他 如性别、遗传异常、心理因素等也会影响药物的作用4.机体对药物的反应性 机体对药物的反应性可因人、因时以及用药时间的长短等而异。连续用药后机体对药物的反应性降低，需增加剂量才能恢复原效应，称耐受性。病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物的敏感性降低称耐药性，又叫抗药性。短期内反复应用数次后药效降低甚至消失称快速

36、耐受性。长期连续使用某种药物，停药后发生主观不适或出现严重的戒断症状称依赖性。前者是精神依赖，又称习惯性。后者是物质依赖，停药会出现严重精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业的生理机能紊乱，对机体产生危害，又称成瘾性。无病情需要而大量长期应用药物称药物滥用。麻醉药品的滥用不仅对用药者危害大，对社会危害也极大。 二合理用药原则合理用药应达到既能充分发挥药物疗效，又要避免或减少不良反应。据此提出几条原则：1.明确诊断，针对适应症选药。2. 根据药理学特点选药。3.了解和掌握影响药物作用的各种因素。4. 对因、对症治疗并举。5 对病人始终负责，密切观察用药后的反应，及时调整剂量或更换药物。 精选

37、优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业第五章第五章 传出神经系统药理概论传出神经系统药理概论第一节第一节传出神经系统的分类传出神经系统的分类第二节第二节传出神经系统的递质和受体传出神经系统的递质和受体作用于传出神经系统的药物主要影响作用于传出神经系统的递质和受体的功能，即通过影响递质的合成、贮存、释放、代谢等环节或直接与受体结合产生生物效应。一传出神经系统的递质(一)化学传递学说发展 (二)传出神经突触的超微结构 (三)传出神经递质的生物合成、贮存 NA 生物的合成主要在神经末梢。酪氨酸进入神经元后，经羟化酶催化生成多巴，再经脱羧酶催化生成多巴胺，进入囊泡由多巴胺 -羟化酶精选优质文档-倾情为

38、你奉上专心-专注-专业催化，合成为 NA，并与 ATP 和嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于此。在整个合成过程中酪氨酸羟化酶是作为一种限速酶。ACh 的合成主要在胆碱能神经末梢。与其合成有关的酶胆碱乙酰化酶和乙酰辅酶 A。胆碱和乙酰辅酶 A 在胆碱乙酰化酶催化下合成 ACh。进而转运至囊泡与 ATP 和囊泡蛋白并存。(四)传出神经递质的释放 1、胞裂外排 2、量子化释放3、其他释放机制 共同传递(五)传出神经递质的消失Ach 作用的消失主要通过被突触间隙的乙酰胆碱酶（AchE）所分解，每一分子的 AchE 在一分钟内能完成水解 105分子的 Ach，其中水解产物胆碱可被摄入神经末梢，作为 Ach 再合成

39、原料。NA 的失活主要依赖于神经末梢的摄取，即为摄取 1。释放量的 NA约有 7590%被这种方式所摄取。摄取进入神经末梢突触的 NA 可进一步转运进入囊泡中贮存，即为囊泡摄取。部分未进入囊泡的 NA 可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶（MAO）破坏。许多非神经组织如心肌、血管、肠道平滑肌也可摄取 NA 即为摄取2。这种摄取方式对 NA 的摄取量较大，但其亲合力则远低于摄取 1。且被摄取 2 摄入组织的 NA 并不贮存而很快被细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业（COMT）和 MAO 所破坏，因此可认为，摄取 1 为贮存型摄取，摄取 2为代谢型摄取。一传出神经系

40、统的受体（一）受体命名能与 Ach 结合的受体称为乙酰胆碱受体。可分为毒蕈碱型胆碱受体（M 胆碱受体）和烟碱型胆碱受体（N 胆碱受体） 。可与 NA、AD 结合的受体称肾上腺素受体，可分为 肾上腺素受体（受体）和 肾上腺素受体（ 受体） 。二受体分型1.胆碱受体亚型五种亚型：M1、M2、M3、M4、M5。2.N 胆碱受体亚型Nm受体、Nn受体。3.肾上腺素受体分型 受体亚型主要为 1、2两种亚型，其中1、2受体已被克隆出六种亚型基因，而 受体进一步分为1、2、3三种亚型。三受体功能及其分子机制1、M 胆碱受体鸟核苷酸结合调节蛋白（G 蛋白）耦联的超级家族受体2、N 胆碱受体配体门控离子通道型受

41、体3、肾上腺素受体G 蛋白耦联受体，第三节第三节 传出神经系统的生理功能传出神经系统的生理功能机体的多数器官都接受上述两类神经的双重支配，而产生效应往往相互拮抗，同时兴奋时，占优势的神经效应通常会显现出来。如窦房结，当肾上腺素能神经兴奋时，引起心率加快；但胆碱能神经兴奋时则引起心率精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业减慢，是以后者效应为优势的。故两类神经兴奋时，常表现为心率减慢，作用部位及功能见表 1。表 1 传出神经系统的主要受体功能生理指征肾上腺素受体兴奋胆碱受体兴奋类型效应效应心脏心率收缩力传导自律性1111+动脉静脉1，21,2收缩舒张无作用无作用气管支气管2舒张+收缩+平滑肌胃

42、壁肠壁括约肌12212221舒张+舒张+收缩+M受体收缩+收缩+舒张+精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业胆囊胆道2舒张+收缩+膀胱逼尿肌三角肌与括约肌21舒张+收缩+收缩+舒张+瞳孔开大肌瞳孔扩约肌睫状有肌1-2收缩(散)+-舒张(远)+无作用收缩 (瞳)+收缩 (近)+汗腺分泌1+(手心 )（交） +唾液腺分泌1K+和 H2O淀粉酶+K+和 H2O+腺体支气管腺体12减少增加分泌+代谢肝脏糖代谢骨骼肌糖代谢脂肪代谢12212 3糖原分解、异生肝糖原分解+脂肪分解+无作用无作用无作用精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业第四节第四节 ENS 药物的作用形式和分类药物的作用形式和分类

43、一、基本作用形式：1、直接作用于受体2、影响递质合成、转运、贮存、释放与失活二、药物的分类精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业第六章第六章 胆碱受体激动药胆碱受体激动药第一节 M 胆碱受体激动药 一、胆碱酯类乙酰胆碱ACh 为胆碱能神经递质。其性质不稳定，极易被体内 AChE 水解，故毒性较小。因作用广泛，选择性差，主要用于动物实验。【药理作用与机制】 1.心血管系统 （1）血管舒张：静脉注射小剂量本药可使全身血管舒张而造成血压短暂下降，并伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要机制是由于激动血管内皮细胞 M3亚型，导致内皮依赖性舒张因子（EDRF）即一氧化氮（NO）释放，从而引起邻近平滑肌

44、细胞松弛。精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业 （2）减慢心率：亦称负性频率作用。ACh 能使窦房结舒张期自动除极延缓、复极化电流增加，从而延长动作电位达阈值的时间，导致心率减慢。 （3）减慢房室结和浦肯野纤维传导：即为负性传导作用。ACh 可延长房室结和浦肯野纤维的不应期，使其传导减慢。 （4）减弱心肌收缩力：即为负性肌力作用。心室的胆碱能神经支配较少，因此，尽管 ACh 对心室肌有一定抑制作用，但它对心房收缩的抑制作用大于心室。ACh 除了对心室肌的直接抑制作用以外，还能间接通过减弱支配心室的交感神经活动，抑制心室收缩力。这是由于迷走神经末梢与交感神经末梢紧密相邻，迷走神经末梢所释放

45、的 ACh 可激动交感神经末梢突触前膜 M 胆碱受体，抑制交感神经末梢 NA 释放，从而使心室收缩力减弱。 （5）缩短心房不应期：ACh 不影响心房肌的传导速度，但可使心房不应期及动作电位时程缩短（即为迷走神经作用） 。 2.胃肠道 ACh 可明显兴奋胃肠道，增加其收缩幅度和张力，也可增加胃肠平滑肌蠕动，并可促进胃肠分泌，产生恶心、暧气、呕吐、腹痛及排便等症状。 3.泌尿道 ACh 可增强泌尿道平滑肌的蠕动和膀胱逼尿肌的收缩，使膀胱最大自主排空压力增加，降低膀胱容积，同时舒张膀胱三角区和外括约肌，导致膀胱排空。 4.其他 ACh 可增加多种腺体的分泌、收缩支气管、兴奋颈动脉窦和主动脉弓的化学感

46、受器。精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业当 ACh 局部滴眼时，可致瞳孔收缩，调节于近视。此外，ACh 尚可作用于自主神经节和骨骼肌的神经肌肉接头的胆碱受体，使交感、副交感神经节兴奋，肌肉收缩。由于 ACh 不易进人中枢，故尽管中枢神经系统有胆碱受体存在，外周给药很少产生中枢作用。 醋甲胆碱醋甲胆碱作用时间较长，主要用于口腔粘膜干燥症，偶用于支气管高敏性的诊断。卡巴胆碱 卡巴胆碱不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长。但选择性差、作用广泛、副作用较多，且阿托品对它的解毒效果差，故较少全身给药，目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。贝胆碱 贝胆碱不易被胆碱酯酶水解。可用于术后腹气胀、胃张力缺乏症及

47、胃滞留症等的治疗。也可用于手术后尿潴留及口腔粘膜干燥症的治疗。 二、生物碱类毛果芸香碱毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品） ，是从南美洲小灌木毛果芸香属植物中提出的生物碱。【药理作用与机制】 能直接作用于副交感神经（包括支配汗腺交感神经）节后纤维支配的效应器官的 M 胆碱受体，尤其对眼和腺体作用较明显。 1.眼 精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业（1）缩瞳：本药可激动瞳孔括约肌的 M 胆碱受体，表现为瞳孔缩小。（2）降低限内压：毛果芸香碱通过缩瞳作用可使虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，从而使处于虹膜周围的前房角间隙扩大，房水易于经滤帘进人巩膜静脉窦，使眼内压下降。（3）调节痉挛

48、：毛果芸香碱激动睫状肌 M 受体使环状肌纤维向瞳孔中心方向收缩，造成悬韧带放松，晶状体由于本身弹性变凸，屈光度增加，此时只适合于视近物，而难以看清远物。毛果芸香碱的这种作用称为调节痉挛。 2.腺体 毛果芸香碱（1015mg 皮下注射）可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。此外，其他腺体如泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道腺体分泌亦增加。 3.平滑肌 除兴奋眼内瞳孔括约肌和睫状肌外，本药还能兴奋肠道平滑肌、支气管平滑肌、子宫、膀胱及胆道平滑肌。 【临床应用】 1、青光眼 2.虹膜炎 【不良反应毛果芸香碱过量可出现 M 胆碱受体过度兴奋症状，可用足量阿托品对抗，并采用对症疗法和支持疗法。第二节 N 胆碱受

49、体激动药精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业烟碱，亦称尼古丁，由烟叶中提取，可兴奋自主神经节 NN受体和神经肌肉接头的 NM胆碱受体。由于烟碱作用广泛、复杂，故无临床实用价值，仅具有毒理学意义。 第七章第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 胆碱酯酶可分为乙酰胆碱酯酶（AChE）和假性胆碱酯酶两类，前类亦称真性胆碱酯酶，主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，后一类胆碱酯酶对乙酰胆碱特异性较低。下面所提及的主要是乙酰胆碱酯酶（AChE） 。AChE 通过下列三个步骤水解 ACh：ACh 分子中带正电荷的季铵阳离子头，以静电引力与 AChE 的阴离子部位相结合，同时 A

50、Ch 分子中的羰基碳与 AChE 酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键结合，形成 ACh 与 AChE 的复合物；精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业ACh 与 AChE 复合物裂解为胆碱和乙酰化 AChE；乙酰化 AChE 迅速水解，分离出乙酸，使酶的活性恢复。抗胆碱酯酶药与 ACh 一样也能与 AChE 结合，但结合较牢固，水解较慢，使 AChE 活性受抑制，从而导致胆碱能神经末梢释放的 ACh 堆积，产生拟胆碱作用。 一、易逆性抗 AChE 药 【药理作用与机制】 1.眼 本类药物结膜用药时可使结膜充血，并可收缩瞳孔括约肌和睫状肌，而引起缩瞳和调节痉挛，使视力调节在近视状态。由于上述作用