酉阳关于成立创新药公司可行性分析报告模板范文.docx

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1、CMC泓域咨询 /酉阳关于成立创新药公司可行性分析报告酉阳关于成立创新药公司可行性分析报告xxx有限责任公司报告说明与全球相比，我国小核酸药物的开发起步较晚，第一家小核酸药物研发企业的成立时间相比Ionis晚10年，首款siRNA药物的临床获批时间相比全球晚了11年。因此目前国内的小核酸行业仍然处于发展初期阶段，仅一款产品获批上市，为Ionis的Spinraza。但由于国内患者群体基数较大、需求较多，因此未来伴随小核酸药物开发的持续推进，以及国内企业的技术逐步成熟，我国小核酸药物市场有望迎来快速发展。xxx有限责任公司主要由xx投资管理公司和xxx（集团）有限公司共同出资成立。其中：xx投资管

2、理公司出资148.00万元，占xxx有限责任公司20%股份；xxx（集团）有限公司出资592万元，占xxx有限责任公司80%股份。根据谨慎财务估算，项目总投资16160.03万元，其中：建设投资12209.88万元，占项目总投资的75.56%；建设期利息350.28万元，占项目总投资的2.17%；流动资金3599.87万元，占项目总投资的22.28%。项目正常运营每年营业收入31200.00万元，综合总成本费用25932.82万元，净利润3846.14万元，财务内部收益率17.34%，财务净现值4021.70万元，全部投资回收期6.42年。本期项目具有较强的财务盈利能力，其财务净现值良好，投资

3、回收期合理。虽然在研小核酸数量较多，但多数药物的靶器官集中于肝脏或局部给药，主要是由于其他组织的特异性递送系统仍有待进一步开发。目前全球小核酸药物平均每年获批约2款，占FDA批准药物总数的5%左右，其处境类似20年前的抗体药物。与单抗类似，小核酸药物也属于技术驱动型行业，参考Alnylam从I期到III期接近60%的成功率，认为，一旦技术难关被攻破，小核酸药物潜力将有望被全面激发，行业迎来快速发展期。该项目的建设符合国家产业政策；同时项目的技术含量较高，其建设是必要的；该项目市场前景较好；该项目外部配套条件齐备，可以满足生产要求；财务分析表明，该项目具有一定盈利能力。综上，该项目建设条件具备，

4、经济效益较好，其建设是可行的。本报告基于可信的公开资料，参考行业研究模型，旨在对项目进行合理的逻辑分析研究。本报告仅作为投资参考或作为参考范文模板用途。目录第一章 筹建公司基本信息9一、 公司名称9二、 注册资本9三、 注册地址9四、 主要经营范围9五、 主要股东9公司合并资产负债表主要数据10公司合并利润表主要数据11公司合并资产负债表主要数据12公司合并利润表主要数据12六、 项目概况12七、 加快培育创新力量13第二章 项目建设背景及必要性分析17一、 小核酸药物的市场潜力较大17二、 siRNA药物是当下最热门的研发方向17三、 国内外小核酸研发进展差距较大19四、 加快建设人才强县2

5、1五、 项目实施的必要性22六、 核酸适配体目前的主要开发方向是药物载体23七、 miRNA具有较大潜力也同样面临技术挑战24第三章 市场预测27一、 相比于靶向蛋白质的疗法具有先天优势27二、 小核酸药物的发展历经机遇与挑战30三、 行业内领军者多为新兴企业33第四章 公司组建方案35一、 公司经营宗旨35二、 公司的目标、主要职责35三、 公司组建方式36四、 公司管理体制36五、 部门职责及权限37六、 核心人员介绍41七、 财务会计制度42第五章 法人治理结构49一、 股东权利及义务49二、 董事53三、 高级管理人员57四、 监事59第六章 发展规划62一、 公司发展规划62二、 主

6、要任务66三、 ASO可以上调或下调靶mRNA表达68四、 核酸适配体的作用机制与其他小核酸差别较大70五、 ASO药物已经出现重磅品种71六、 miRNA可以作为药物或诊断工具73第七章 选址方案分析77一、 项目选址原则77二、 建设区基本情况77三、 融入国际国内双循环82四、 积极扩大有效投资85五、 优化科技创新体制机制87第八章 环境保护分析90一、 编制依据90二、 环境影响合理性分析91三、 建设期大气环境影响分析92四、 建设期水环境影响分析94五、 建设期固体废弃物环境影响分析95六、 建设期声环境影响分析96七、 环境管理分析97八、 结论及建议99第九章 风险评估100

7、一、 项目风险分析100二、 项目风险对策102第十章 项目经济效益评价104一、 经济评价财务测算104营业收入、税金及附加和增值税估算表104综合总成本费用估算表105固定资产折旧费估算表106无形资产和其他资产摊销估算表107利润及利润分配表108二、 项目盈利能力分析109项目投资现金流量表111三、 偿债能力分析112借款还本付息计划表113第十一章 投资计划115一、 投资估算的依据和说明115二、 建设投资估算116建设投资估算表118三、 建设期利息118建设期利息估算表118四、 流动资金119流动资金估算表120五、 总投资121总投资及构成一览表121六、 资金筹措与投资

8、计划122项目投资计划与资金筹措一览表122第十二章 进度规划方案124一、 项目进度安排124项目实施进度计划一览表124二、 项目实施保障措施125第十三章 总结说明126第十四章 附表128主要经济指标一览表128建设投资估算表129建设期利息估算表130固定资产投资估算表131流动资金估算表131总投资及构成一览表132项目投资计划与资金筹措一览表133营业收入、税金及附加和增值税估算表134综合总成本费用估算表135固定资产折旧费估算表136无形资产和其他资产摊销估算表136利润及利润分配表137项目投资现金流量表138借款还本付息计划表139建筑工程投资一览表140项目实施进度计划

9、一览表141主要设备购置一览表142能耗分析一览表142第一章 筹建公司基本信息一、 公司名称xxx有限责任公司（以工商登记信息为准）二、 注册资本740万元三、 注册地址酉阳xxx四、 主要经营范围经营范围：从事创新药相关业务（企业依法自主选择经营项目，开展经营活动；依法须经批准的项目，经相关部门批准后依批准的内容开展经营活动；不得从事本市产业政策禁止和限制类项目的经营活动。）五、 主要股东xxx有限责任公司主要由xx投资管理公司和xxx（集团）有限公司发起成立。（一）xx投资管理公司基本情况1、公司简介公司自成立以来，坚持“品牌化、规模化、专业化”的发展道路。以人为本，强调服务，一直秉承“

10、追求客户最大满意度”的原则。多年来公司坚持不懈推进战略转型和管理变革，实现了企业持续、健康、快速发展。未来我司将继续以“客户第一，质量第一，信誉第一”为原则，在产品质量上精益求精，追求完美，对客户以诚相待，互动双赢。公司坚持诚信为本、铸就品牌，优质服务、赢得市场的经营理念，秉承以人为本，始终坚持 “服务为先、品质为本、创新为魄、共赢为道”的经营理念，遵循“以客户需求为中心，坚持高端精品战略，提高最高的服务价值”的服务理念，奉行“唯才是用，唯德重用”的人才理念，致力于为客户量身定制出完美解决方案，满足高端市场高品质的需求。2、主要财务数据公司合并资产负债表主要数据项目2020年12月2019年1

11、2月2018年12月资产总额5949.354759.484462.01负债总额2111.601689.281583.70股东权益合计3837.753070.202878.31公司合并利润表主要数据项目2020年度2019年度2018年度营业收入18447.7314758.1813835.80营业利润4015.283212.223011.46利润总额3520.802816.642640.60净利润2640.602059.671901.23归属于母公司所有者的净利润2640.602059.671901.23（二）xxx（集团）有限公司基本情况1、公司简介公司秉承“以人为本、品质为本”的发展理念，倡

12、导“诚信尊重”的企业情怀；坚持“品质营造未来，细节决定成败”为质量方针；以“真诚服务赢得市场，以优质品质谋求发展”的营销思路；以科学发展观纵观全局，争取实现行业领军、技术领先、产品领跑的发展目标。 公司全面推行“政府、市场、投资、消费、经营、企业”六位一体合作共赢的市场战略，以高度的社会责任积极响应政府城市发展号召，融入各级城市的建设与发展，在商业模式思路上领先业界，对服务区域经济与社会发展做出了突出贡献。 2、主要财务数据公司合并资产负债表主要数据项目2020年12月2019年12月2018年12月资产总额5949.354759.484462.01负债总额2111.601689.281583

13、.70股东权益合计3837.753070.202878.31公司合并利润表主要数据项目2020年度2019年度2018年度营业收入18447.7314758.1813835.80营业利润4015.283212.223011.46利润总额3520.802816.642640.60净利润2640.602059.671901.23归属于母公司所有者的净利润2640.602059.671901.23六、 项目概况（一）投资路径xxx有限责任公司主要从事关于成立创新药公司的投资建设与运营管理。（二）项目提出的理由考虑到小核酸药物的设计和开发不会受限于蛋白质的可成药性及靶点的发现，未来随着递送系统和修饰技

14、术的持续进步，小核酸药物有望涵盖更广的适应症及取代部分现有疗法，潜在市场规模十分广阔。根据灼识咨询数据，预计到2025年全球小核酸药物销售额将突破100亿美元，其中RNAi疗法凭借其较为显著的效果有望能够实现快速增长，到2025年预计将达到45亿美元，复合增速达到66%。七、 加快培育创新力量坚持企业主体、市场导向，健全产学研深入融合创新体系，形成各类创新主体功能互补、良性互动、开放协同的创新格局。加强科技创新基地建设。依托酉阳国家农业科技园区和市级现代农业园区，聚焦油茶、青花椒、茶叶等山地特色农业、农产品加工业等，促进科技成果转化运用，建设渝东南武陵山区城镇群农业科技创新中心，打造产学研深度

15、融合平台。支持院士专家工作站、重点实验室、工程技术研究中心、企业技术中心等各类创新平台建设。培育创新创业孵化平台，支持建设各类创业孵化基地、小型微型企业创业创新基地、科技企业孵化器、众创空间，建成5个科技创新示范基地。加快数字化应用，挖掘数据资源商用、民用、政用价值，拓展智慧政务、智慧交通、智慧医疗、智慧教育、智慧旅游和智慧社区等智能化应用。大力培育科技型企业。实施科技企业成长工程，推动企业在创新中发展壮大。引导昆药武陵山制药等高新技术企业提质增量，鼓励传统企业通过技术改造，提高装备和工艺水平，推动产业转型升级，增强企业核心竞争力。主动承接高新技术产业转移，以现有产业为基础，加强与高新技术企业

16、联姻和嫁接，引进承接一批“高精尖”、“小新特”企业和项目。培育发展一批生长性强、市场潜力大、发展前景好的科技型中小企业、科技型创业企业。推动规上企业研发机构全覆盖，提高规上企业研发活动占比。加强科技人才队伍建设。强化企业创新主体地位，支持企业与科研院校组建创新联合体，构建以企业为主体、市场为导向、产学研深度融合的创新体系。大力引进和培育创新型、应用型、技能型人才队伍，积极培育科技领军人才、高层次人才、学术和技术带头人，集聚一批与产业发展相适应的高水平技术人才，为创新驱动发展提供智力支撑。（三）项目选址项目选址位于xx（待定），占地面积约30.00亩。项目拟定建设区域地理位置优越，交通便利，规划

17、电力、给排水、通讯等公用设施条件完备，非常适宜本期项目建设。（四）生产规模项目建成后，形成年产xx剂创新药的生产能力。（五）建设规模项目建筑面积39618.35，其中：生产工程23376.60，仓储工程10108.80，行政办公及生活服务设施3496.55，公共工程2636.40。（六）项目投资根据谨慎财务估算，项目总投资16160.03万元，其中：建设投资12209.88万元，占项目总投资的75.56%；建设期利息350.28万元，占项目总投资的2.17%；流动资金3599.87万元，占项目总投资的22.28%。（七）经济效益（正常经营年份）1、营业收入（SP）：31200.00万元。2、综

18、合总成本费用（TC）：25932.82万元。3、净利润（NP）：3846.14万元。4、全部投资回收期（Pt）：6.42年。5、财务内部收益率：17.34%。6、财务净现值：4021.70万元。（八）项目进度规划项目建设期限规划24个月。（九）项目综合评价项目建设符合国家产业政策，具有前瞻性；项目产品技术及工艺成熟，达到大批量生产的条件，且项目产品性能优越，是推广型产品；项目产品采用了目前国内最先进的工艺技术方案；项目设施对环境的影响经评价分析是可行的；根据项目财务评价分析，经济效益好，在财务方面是充分可行的。第二章 项目建设背景及必要性分析一、 小核酸药物的市场潜力较大全球小核酸行业驶入发展

19、快车道。考虑到小核酸药物的设计和开发不会受限于蛋白质的可成药性及靶点的发现，未来随着递送系统和修饰技术的持续进步，小核酸药物有望涵盖更广的适应症及取代部分现有疗法，潜在市场规模十分广阔。根据灼识咨询数据，预计到2025年全球小核酸药物销售额将突破100亿美元，其中RNAi疗法凭借其较为显著的效果有望能够实现快速增长，到2025年预计将达到45亿美元，复合增速达到66%。我国小核酸药物市场仍然处于发展初期。与全球相比，我国小核酸药物的开发起步较晚，第一家小核酸药物研发企业的成立时间相比Ionis晚10年，首款siRNA药物的临床获批时间相比全球晚了11年。因此目前国内的小核酸行业仍然处于发展初期

20、阶段，仅一款产品获批上市，为Ionis的Spinraza。但由于国内患者群体基数较大、需求较多，因此未来伴随小核酸药物开发的持续推进，以及国内企业的技术逐步成熟，我国小核酸药物市场有望迎来快速发展。二、 siRNA药物是当下最热门的研发方向siRNA可以在体内多次介导靶mRNA沉默作用。siRNA是与靶基因互补的长度为21-25nt的小片段双链RNA，于1999年由英国科学家Hamilton在植物中首先发现，到2001年，Elbashir等科学家已成功合成siRNA，并发现将其转入HELA细胞后能够引发特异性沉默。经过研究发现，siRNA是一种降解mRNA的后转录基因沉默（PTGS），通过特异

21、性诱导靶mRNA降解从而导致细胞基因靶向性沉默的现象，作用机制主要分为几个阶段：首先，外源性或内源性双链RNA（dsRNA）被RNaseIII（例如Dicer）切割成约21-25nt具有活性的siRNA结构。随后，Dicer将在RNA结合蛋白TRBP的帮助下将双链siRNA加载到Argonaute（AGO2）蛋白，形成复合体（RNA-inducedsilencingcomplex，RISC）。然后，siRNA将解开双链，其反义链与靶mRNA结合后，AGO2将特异性降解靶mRNA，从而抑制其翻译。最后，被切除的靶mRNA被释放，RISC被回收，使用相同的加载引导链再进行几轮切片。此外，siRNA

22、可以在RNA聚合酶的作用下再次形成dsRNA，从而重新参与以上过程。RISC中发挥沉默靶基因作用的主要部分是Argonaute蛋白（AGO2）。为了实现siRNA介导的沉默，AGO2需要连接siRNA反义链，切掉随从链，随后在保持与反义链结合的情况下，经历多个靶mRNA识别、切割和释放循环。AGO2具有三个功能域，PAZ、MID和PIWI，其中PIWI结构域具有RNaseH样的折叠情况，是赋予其切割活性的功能域。PAZ结构域具有RNA结合作用，能够识别单链RNA的3端，起到了铆定向导链的3端的作用，5端则插入MID和PIWI结构域之间，从而便于PIWI结构与实现切割功能。siRNA。具有独特的

23、成药优势。基于RNAi的沉默技术可用于为多种疾病设计治疗方式，主要是由一个或几个基因引起的疾病，例如遗传缺陷、病毒性疾病、自身免疫性疾病和癌症。鉴于其独特的作用机制优势，siRNA具有较大发展潜力，是目前最为热门的小核酸开发领域之一：高特异性。siRNA与其靶标的结合具有高度选择性，通过使用大约mRNA全长来识别靶序列并介导其切割。可以区分仅相差一个核苷酸的序列，这种高度结合特异性使siRNA成为适合用于疾病治疗的工具；靶点选择不受限制。siRNA可以沉默基因组中几乎任何基因的表达，具有广泛的治疗潜力，有望能够靶向现有治疗方式中“无法成药”的靶点；治疗效率高。由于单个siRNA引导链可以在多轮

24、mRNA切割中循环使用，因此在正确的触发条件下，可以实现较高治疗效率。三、 国内外小核酸研发进展差距较大ASO和和siRNA。目前是小核酸药物领域的热点赛道。根据药渡数据库的不完全统计，目前全球上市和在研的小核酸药物共有293款，其中ASO作为最早发展的药物类型，目前上市药物数量最多。siRNA虽然起步相比ASO较晚，但凭借其更高的效率和长效性吸引了更多的企业，目前共有185款在研产品，占全部研发管线比例达到65%，已成为主流RNAi药物，但多数仍处于临床前阶段。而miRNA和Aptamer的开发技术仍然有待进一步发展，目前在研药物数量较少。遗传病和肿瘤是在研小核酸药物的主要适应症。小核酸药物

25、的适应症涵盖范围较广，包括肿瘤、罕见病、代谢疾病、自免疫疾病以及感染等，从管线数量来看，目前遗传病和肿瘤是最为热门的开发领域。其中，遗传病多数仍然没有成熟的治疗方案，因此整体竞争格局相对较好，有望为患者带来治疗希望。从不同药物类型来看，目前siRNA药物多数集中在肿瘤领域，而ASO药物多数集中在遗传病领域，这可能是由于siRNA仅能敲低基因表达因此在遗传病中作用受限所致。我国小核酸药物行业发展和国外相比差距较大。由于我国小核酸药物开发起步较晚，因此目前获批进入临床试验的项目数量与全球相比差距较大，仅16款产品处于临床阶段，其中多数来自于国外企业，而由中国团队自主开发、进入期的产品数目较少。此外

26、，从产品类型和靶点来看，目前我国小核酸药物开发仍然处于跟随和模仿阶段，多数企业选择的是国外已上市药物的me-too类产品。未来伴随我国小核酸药物开发企业的研发能力提升，有望逐步进入差异化创新和突破型创新阶段。我国小核酸药物的适应症布局和国外具有差异性。从适应症布局情况来看，国外在研产品数量最多的适应症为遗传病、肿瘤和自免，而我国在研小核酸药物主要集中在国内的大疾病赛道，包括感染、肿瘤和代谢疾病等。四、 加快建设人才强县牢固树立人才引领发展的战略地位，深化人才发展体制机制改革，深入实施科教兴县和人才强县行动计划，全方位培养、引进、用好人才，营造“近悦远来”人才发展环境。深化人才发展体制机制改革。

27、贯彻尊重劳动、尊重知识、尊重人才、尊重创造方针，持续优化人才生态。健全人才工作运行机制，完善领导干部联系人才制度。创新人才评价激励机制，深入贯彻落实科研项目评审、人才评价和机构评估改革。健全人才流动机制，探索建立“互联网+智力共享”开放引才模式，建立市场化引才网络。完善人才服务保障体系，深入实施人才安居工程，健全完善高层次人才“一站式”服务平台功能，建立人才服务清单和服务指南，分层分类为人才提供便捷服务。深入实施人才强县战略。统筹推进城乡人力资源开发，完善培养、评价、选拔、使用、流动、激励和保障机制，全方位培养、引进、用好人才，努力建设人力资源强县。大力开展“双高”人才引进、柔性引进县外人才、

28、优秀人才“百千”培训和名师（校长）、名医（护）、名匠、农村实用人才选拔管理，不断优化人才结构。围绕农业支柱产业和特色产业发展，加强农村实用人才队伍建设和实用技术培训，推动乡村人才振兴。加强专业技术人才队伍建设，大力培养教育、卫生、科技、旅游、规划建设、特色加工等领域专业人才和紧缺人才，加强全科教师、全科医生培养。加大国有企业管理人才、优秀民营企业带头人培养力度，加强社会工作人才队伍建设，培育社会服务专业化、职业化的社会工作专业人才。到2025年，人才资源总量达4.3万人，企业事业管理人员1200余人，专业技术人才1.09万人，技能人才3.1万人，专业技术人才队伍高中级人才占比提高到45%。五、

29、 项目实施的必要性（一）现有产能已无法满足公司业务发展需求作为行业的领先企业，公司已建立良好的品牌形象和较高的市场知名度，产品销售形势良好，产销率超过 100%。预计未来几年公司的销售规模仍将保持快速增长。随着业务发展，公司现有厂房、设备资源已不能满足不断增长的市场需求。公司通过优化生产流程、强化管理等手段，不断挖掘产能潜力，但仍难以从根本上缓解产能不足问题。通过本次项目的建设，公司将有效克服产能不足对公司发展的制约，为公司把握市场机遇奠定基础。（二）公司产品结构升级的需要随着制造业智能化、自动化产业升级，公司产品的性能也需要不断优化升级。公司只有以技术创新和市场开发为驱动，不断研发新产品，提

30、升产品精密化程度，将产品质量水平提升到同类产品的领先水准，提高生产的灵活性和适应性，契合关键零部件国产化的需求，才能在与国外企业的竞争中获得优势，保持公司在领域的国内领先地位。六、 核酸适配体目前的主要开发方向是药物载体Macugen是全球首款核酸适配体药物，由 NeXstar 公司研发，用于治疗老年黄斑病变 （AMD）。Macugen是一个 28聚体的 RNA适配体，靶向血管内皮生长因子（VEGF）-165，VEGF-165是主要负责病理性眼部新血管形成和血管通透性，Macugen能够防止 VEGF-165 与 VEGFR 结合，从而阻止血管生成以及防止 VEGF-165 诱导的血管通透性增

31、加。但伴随雷珠单抗上市，Macugen因为疗效不突出，销售出现下滑。随后阿柏西普等药物的上市，使得市场竞争更激烈，这款 RNA适配体药物出局，目前已经退市。而在之后的两款适配体药物 Fovista（抗 PDGF适配体）和 Reg1（抗 FIXa 适配体）相继失败后，核酸适配体作为药物的开发热度逐渐消退。由于适配体具有良好的靶向性能，并且其三维结构有望携带药物，因此其具有成为药物载体的潜力。例如，将阿霉素（Dox）直接结合到适配体，有望能够进一步提高细胞毒药物的靶向特性，降低其副作用。核酸适配体与药物结合的方式有两种：非共价结合(嵌入)和共价结合。七、 miRNA具有较大潜力也同样面临技术挑战m

32、iRNA是内源性的短单链RNA分子，属于非编码RNA（直接作为RNA发挥作用），与siRNA类似，miRNA也是通过RNAi机制发挥作用：编码miRNA的基因首先在细胞核内转录生成初级miRNA（pri-miRNA）；随后，pri-miRNA将被RNaseIII家族酶Drosha和细胞核蛋白DGCR8的复合物切割，形成长度大约70-100nt、具有发夹结构的前体miRNA分子（pre-miRNA）；pre-miRNA在核输出蛋白exportin-5的作用下被转运到细胞质，然后被另一个RNaseIII家族酶Dicer和TRBP的复合物进一步切割，形成长度约19-23nt的成熟miRNA；miRN

33、A具有和siRNA相同特征的末端，随后其引导链将被加载到Argonaute蛋白上以形成RISC复合体，并介导靶mRNA降解，抑制其翻译。miRNA和和siRNA虽然机制相同但存在差异性。虽然也是形成RISC复合体，但与siRNA需要结合靶mRNA的3和5端21个核苷酸不同，miRNA仅与靶mRNA的5端的2-8位核苷酸结合就能发挥作用。此外，与siRNA通过AGO2发挥作用不同，miRNA通过所有4种AGO蛋白调节其靶标。虽然它们有时会像siRNA一样导致mRNA裂解和降解，但miRNA的RISC主要通过抑制靶mRNA翻译和去腺苷酸化降解靶mRNA来实现基因沉默。使用miRNA作为治疗具有一定

34、优势：miRNA是人类细胞中天然存在的分子。与合成的化合物和ASO不同，miRNA具有处理和沉默下游靶标的机制，人类基因组中有超过70%的部分被转录成非编码RNA，选择广泛。miRNA可以同时靶向多个基因。miRNA不需要以100%的互补性与其靶标完美结合，因此可以结合并抑制多种靶mRNA，从而形成一个庞大而复杂的调控网络。与仅影响单个靶基因的siRNA或ASO相比，miRNA可能会提高治疗效果，有利于解决疾病的异质性。然而，这种多基因靶向识别模式也同时增加了miRNA的脱靶概率。miRNA作用机制具有多样性。与siRNA只能敲低基因表达不同，miRNA治疗可以上调或下调靶miRNA表达水平，

35、调节方式更加多样化。第三章 市场预测一、 相比于靶向蛋白质的疗法具有先天优势错误转录翻译的蛋白质是导致疾病的原因之一。中心法则是FrancisCrick于1957年提出的，阐明了遗传信息在细胞内生物大分子间转移的基本法则：DNA分子中的遗传信息转录到RNA分子中，再由RNA翻译生成体内各种蛋白质，蛋白质的主要功能是作为生物体的结构成分和调节新陈代谢活动，从而维持机体正常功能。而DNA的突变或转录翻译的错误将产生非正常功能的蛋白质，从而可能导致疾病。靶向蛋白质的药物存在显著局限性。具有由于非正常功能蛋白会通过错误信号传导或影响细胞代谢等方式导致疾病，因此目前主流的小分子和大分子药物均是通过靶向结

36、合致病蛋白，调节其蛋白质功能，从而实现治疗疾病的目的，这类靶点蛋白包括激酶、受体、抗原等。尽管部分小分子和抗体药物已经在临床中获得较好疗效，并且具有易生产、给药方便、稳定、精准等优势，然而，这种靶向蛋白质的治疗方式存在局限性：可成药的蛋白质靶点选择较少。蛋白只占了基因组信息的极少部分，人类的基因组中，仅1.5%的序列编码了蛋白质，其中和疾病相关的蛋白只占10-15%，而在这些疾病相关的致病蛋白中，超过80%的蛋白质不能被目前常规的小分子及大分子药物所靶向，属于不可成药蛋白，因此药物靶点的选择范围较窄；多数靶点仍然处于尚未发现的状态。目前全球已批准的药物仅可以与由.05%的基因组所编码的约700

37、种蛋白质相互作用，仍然存在较多难以开发和覆盖的靶点，需要多次试验反复验证，尚未满足临床需求；需要考虑蛋白质三维结构，设计较复杂。小分子药物主要通过靶向蛋白质结合口袋发挥作用，然而蛋白质并非静态结构，在体内发挥作用时可能会发生变构，进一步加大药物开发难度，因此早期药物开发和筛选过程复杂；应用范围受到结合位点限制。抗体药物的结合位点主要在于细胞膜表面蛋白质或细胞外，其应用受到一定限制；需要反复用药甚至还会复发。这类药物不直接调节蛋白浓度，主要调节蛋白质功能，例如抑制/促进信号传导及催化蛋白活性等，仅起到“治标”作用，存在需要长期高频用药或复发的风险。基因层面疗法相比蛋白质靶向药物具有更大潜力。如果

38、能直接从上游对蛋白质表达直接进行调控，将有望能够避开以上问题，因此，实现个性化基因水平治疗的药物潜力将超过当前蛋白质靶向疗法，例如核酸药物。核酸药物是指人工合成的具有疾病治疗功能的DNA或RNA片段，能够直接作用于致病靶基因或RNA片段，旨在改变宿主遗传信息的编辑，具有治愈疾病的潜力，成为“治标治本”的治疗选择。此外，由于核酸药物理论上可以调节任何基因表达，将药物靶点直接扩大到蛋白质上游，因此不会受限于蛋白质的成药性问题，有望打破不可成药性难题。小核酸药物是目前发展最为成熟的基因疗法之一。其中，目前已有药品获批上市，并且治疗潜力得到验证的核酸药物类型主要是小核酸药物。广义的小核酸药物是指长度小

39、于30nt的寡核苷酸序列，范围涵盖了小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、反义核酸（ASO）和核酸适配体（Aptamer）等。相比抗体和小分子药物，小核酸药物具有先天优势：研发周期短，药物靶点筛选快：小分子和抗体药物需要识别某些蛋白质复杂的空间构象，因此需要大规模的药物筛选。而小核酸药物只需要锁定致病基因序列，并针对该基因序列进行设计及相应RNA片段的合成，因此其早期研发速度远远快于其他种类药物；不易产生耐药性：由于抗体和小分子主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，因此可能会由于补偿通路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性，而小核酸药物直接调节上游基因表达，因此相对不易

40、产生耐药性；治疗领域更广：不受限于蛋白质的可成药性，理论上可以设计用于靶向任何感兴趣的基因，仅需要目标mRNA的序列信息，有望攻克尚无药物的遗传疾病和其他难治疾病；效果持久：通常来说，小分子药物的体内半衰期以小时计算，抗体药物的体内半衰期以天/周计算，而由于小核酸药物可以在体内被循环多次使用，因此能降低给药频次，在体内的半衰期可以按照月来计算，对很多疾病尤其是慢病的治疗具有巨大的临床价值；研发成功率较高：由于小核酸药物作用机制明确，通过与mRNA完成WatsonCrick碱基配对来实现其功能，无需契合蛋白质复杂结构，因此研发成功率相对较高。参考Alnylam公司的研发成功率，I期到III期成功

41、率达到59.2%，相比靶向药和整体医药的研发成功率高5倍。因此，小核酸药物的独特优势使其有望为现代生物医药产业开辟一个全新的开发方向，进一步填补现有疗法的治疗空白，并且具备治愈疾病的潜力。二、 小核酸药物的发展历经机遇与挑战小核酸药物作为革新了当代药物开发理念的创新技术，其发展过程并非一帆风顺，中间历经波折，直到近年才逐步被验证认可，纵观其发展历史，大致可分为三个阶段：前期探索：1978年哈佛大学Zamecnik等人首次提出反义核酸概念，经过20年发展，1998年首款ASO药物Vitravene获批上市。同年，AndrewFire和CraigMello在线虫中首次揭示了RNAi作用机制，并因此

42、获得诺贝尔奖。2001年Elbashir等人首次利用体外合成的siRNA实现了哺乳动物细胞中的基因表达调控，标志着RNAi开始从研究走向临床应用。震荡发展：2004年首款siRNA药物Bevasiranib进入临床，小核酸药物领域迎来蓬勃发展期，各大药企纷纷进入该领域。然而，由于小核酸的不稳定性以及递送效率低等缺点，多款药物在临床研究中失败，并宣布终止开发，随后多家大药企放弃并出售小核酸开发平台，行业发展一度陷入低谷期，小核酸的成药性被质疑。快速发展：在企业和科学家的持续研发下，GalNac递送系统和化学修饰等技术的出现，初步解决了小核酸的递送及稳定性问题，行业又重新迎来研发热潮。2016-2

43、021年多款重磅小核酸产品陆续上市，在罕见病和慢性病等领域取得重大突破，进一步验证小核酸药物的治疗潜力。各大药企纷纷通过自研或合作引进等方式快速布局小核酸药物领域，同时，资本市场也进一步助力行业和相关公司发展。核酸药物处境比可类比20年前的抗体行业。从2016年起,小核酸药物每年约有2款产品获批上市，占FDA每年批准药物总数的5%左右，与20年前的抗体药物行业处境相似：在1986年首款抗体药物上市后，到1994年才有第二款单抗药物上市，随后又经历了几年空歇，才进入平均每年获批2款产品的阶段，直到2014年才进入快速发展期。小核酸药物和单抗类似，均属于技术驱动型行业，存在较高的开发壁垒，未来随着

44、技术难关被逐个攻破，小核酸药物也有望进入全面发展阶段。已有超过10。款小核酸药物获批上市。截至目前，全球已获批上市的小核酸药物共有14款，包括4款siRNA药物和9款ASO，1款核酸适配体，约80%的产品是2015年以后上市，其中最早上市的3款药物目前已经退市。从适应症布局来看，已上市小核酸药物大部分是针对遗传病，其中11款药物获得FDA或欧盟的孤儿药认证，同时也是该疾病领域的首个药物，一定程度上满足了尚无治疗手段的罕见患者的需求。各大企业均选择从罕见病入手的可能原因包括：1）遗传罕见病靶标明确，设计上更快捷安全；2）罕见病患者少，且缺乏治疗药物，临床开发速度短平快；3）相比于需要长期用药的慢

45、性病，罕见病对于安全性的要求相对较低，适合新技术。从靶向器官来看，均属于局部给药或肝脏递送给药。上市小核酸药物中已出现重磅品种。2020年全球小核酸药物销售额在35亿美元左右，其中销售最高的是Ionis和Biogen合作开发的Spinraza，作为全球首款获批用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，其在2020年实现销售收入20.52亿美元。脊髓性肌萎缩症是一种罕见致命性遗传病，患者主要表现为全身肌肉萎缩无力，身体逐渐丧失各种运动功能，甚至是呼吸和吞咽。脊髓性肌萎缩症在新生儿中的患病率为1:6000-1:10000，中国大约有患儿35万人，Spinraza的上市为患者提供了更多治疗选择。小核酸药物虽然售

46、价昂贵，但由于目前上市的产品主要集中在罕见病领域，针对的患者群体数量较为有限，因此小核酸药物的销售额还未出现爆发式增长，未来伴随研发的持续推进，有望出现更多重磅品种。三、 行业内领军者多为新兴企业型全球领先的少数小核酸厂家均为中小型Biotech公司。由于ASO和siRNA的开发技术区别较大，因此小核酸药物开发企业主要分为两类：1）专注于ASO药物技术的企业，例如Ionis和Sarepta。其中Ionis是最早进入小核酸领域的企业，目前研发管线数量也最多，而Sarepta主攻杜氏肌营养不良症，已经形成了丰富的产品梯队；2）专注于siRNA的企业，例如Alnylam和Arrowhead等。其中A

47、lnylam于自2018年迎来密集收获期，成为首家实现商业化的siRNA领军企业，目前已有4款上市药物。而根据药渡数据库，目前瑞博生物和圣诺制药是国内拥有小核酸药物管线最多的企业。大药企目前主要通过收购或引进等方式布局小核酸领域。回顾小核酸药物发展历史，由于行业一度陷入过低谷期，彼时多家大药企纷纷出售或终止小核酸管线，因此小核酸药物技术进步主要是由这些中小型Biotech公司推动，从而形成了目前的企业竞争格局。而在技术难关被逐步攻破后，为重新进入小核酸赛道，加快管线布局，很多大型药企在过去5年纷纷与这类Biotech公司达成引进和合作开发协议，例如Roche、AZ、J&J和诺华等，行业整体景气度较高。此外，近日诺和诺德宣布将以33亿美元的收购Dicerna公司，未来小核酸行业也将逐步迎来大药企的并购期。因此，目前小