阿片受体与麻醉镇痛药.ppt

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1、阿片受体与麻醉镇痛阿片受体与麻醉镇痛药药教学目的：教学目的：掌握糖皮质激素、胰岛素及口服掌握糖皮质激素、胰岛素及口服降糖药的药理作用、作用机制、临床应用、降糖药的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应；了解盐皮质激素及促肾上腺皮质不良反应；了解盐皮质激素及促肾上腺皮质激素的临床作用。激素的临床作用。课时数课时数：4 课时。课时。内分泌药理回顾内分泌药理回顾替代疗法替代疗法类固醇类似物研究的高潮类固醇类似物研究的高潮避孕药（避孕药（改变激素化构，防止肝脏破坏改变激素化构，防止肝脏破坏）内分泌抑制药（内分泌抑制药（硫脲类化合物硫脲类化合物）口服降糖药口服降糖药激素对抗药（激素对抗药（三苯氧胺、米菲

2、司酮三苯氧胺、米菲司酮）内内 分分 泌泌 腺腺第一节第一节 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物肾肾 上上 腺腺肾上腺肾上腺髓质髓质肾上腺素肾上腺素 adrenaline皮质皮质球状带球状带盐皮质激素盐皮质激素 mineralocorticoids束状带束状带糖皮质激素糖皮质激素 glucocorticoids网状带网状带性激素性激素 sex hormones肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物构效关系构效关系甾核甾核肾上腺皮质激素基本结构肾上腺皮质激素基本结构hydrocotisone肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物(1)hydrocotisone肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮

3、质激素类药物(2)F肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物(3)F一、糖皮质激素类药物一、糖皮质激素类药物 glucocorticoids,GCS 在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代谢过程，是维持其自身稳定的重要物质；谢过程，是维持其自身稳定的重要物质；超生理剂量时超生理剂量时,影响物质的代谢，还可产生抗炎、免疫抑影响物质的代谢，还可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。制等药理作用。（一）糖皮质激素的生理功能（一）糖皮质激素的生理功能 糖代谢：糖代谢：正常量：对抗胰岛素，使血糖升高，维持血糖的正常水正常量：对抗胰岛素，使血糖升高，维持血

4、糖的正常水平和肝脏与肌肉的糖原含量。平和肝脏与肌肉的糖原含量。过量时：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加重或诱过量时：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加重或诱 发糖尿病的倾向。发糖尿病的倾向。蛋白质代谢：蛋白质代谢：促进蛋白质分解，使氨基酸在肝中转变为糖原；加速肌促进蛋白质分解，使氨基酸在肝中转变为糖原；加速肌肉、皮肤、骨、淋巴腺、胸腺肉、皮肤、骨、淋巴腺、胸腺 等肝外组织的蛋白质分等肝外组织的蛋白质分解，抑制其合成。解，抑制其合成。过量的糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、过量的糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、皮肤变薄，骨质疏松、淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。皮肤变薄，骨质疏

5、松、淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。脂肪代谢：脂肪代谢：糖皮质激素能加速脂肪组织中脂肪的分解，抑制其合糖皮质激素能加速脂肪组织中脂肪的分解，抑制其合成。成。分泌过多时，可使四肢皮下脂肪减少，还使脂肪重新分分泌过多时，可使四肢皮下脂肪减少，还使脂肪重新分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成向心性肥胖。布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成向心性肥胖。对水盐代谢的影响：对水盐代谢的影响：对水的排除有影响，缺乏时会出现排水困难对水的排除有影响，缺乏时会出现排水困难对血细胞生成与破坏的影响：对血细胞生成与破坏的影响：增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能。增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能。对血管反应的影

6、响：对血管反应的影响：提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛细血管的通透性。细血管的通透性。在应激反应中的作用：在应激反应中的作用：环境中一切有害刺激，如感染、中毒、创伤等因素环境中一切有害刺激，如感染、中毒、创伤等因素作用于机体，可引起应激反应。此时，糖皮质激素作用于机体，可引起应激反应。此时，糖皮质激素分泌相应增加，能增强机体的应激能力。分泌相应增加，能增强机体的应激能力。反应区反应区甾体类激素甾体类激素基因表达学说基因表达学说作用机制作用机制 GCS与与靶靶组组织织细细胞胞内内特特异异性性受受体体结结合合，进进而而与与核核内内GRE或或n

7、GRE相相互互作作用用，使使基基因因转转录录增增加加（诱诱导导）或或减减少少（阻阻遏遏），改改变变靶靶组组织织蛋蛋白白质质合合成成水水平平，从从而而产产生生抗抗炎炎、抗免疫等效应。抗免疫等效应。（二）糖皮质激素的药理作用（二）糖皮质激素的药理作用药理作用药理作用 1.抗炎作用抗炎作用 1)抑制炎性介质、炎性细胞的产生与释放抑制炎性介质、炎性细胞的产生与释放 GRE途径途径 增加脂皮素的合成与释放增加脂皮素的合成与释放 诱导产生血管紧张素转化酶，降解缓激肽诱导产生血管紧张素转化酶，降解缓激肽 诱导炎症抑制蛋白合成诱导炎症抑制蛋白合成 nGRE途径途径 抑制细胞因子的产生与释放抑制细胞因子的产生与

8、释放 抑制抑制NOS活性活性 抑制活化蛋白抑制活化蛋白1 （active protein-1,AP-1）抑制中性粒细胞产生的纤溶酶原激活因子抑制中性粒细胞产生的纤溶酶原激活因子 2)抑制肉芽组织形成抑制肉芽组织形成 3)诱导炎症细胞凋亡诱导炎症细胞凋亡致炎因子致炎因子细胞膜磷脂细胞膜磷脂AA环氧酶环氧酶脂氧化酶脂氧化酶PGHPETEPGsLTsPLA2脂皮素脂皮素(Lipocortin LC)脂调素脂调素 Lipomodulin（中性粒细胞）（中性粒细胞）巨皮素巨皮素 macrocortin（巨噬细胞）（巨噬细胞）肾皮素肾皮素 renocortin （肾脏细胞）（肾脏细胞）aspirin糖皮质

9、激素类药物糖皮质激素类药物（-）感应期感应期抑制巨噬细胞对抗原的吞噬处理抑制巨噬细胞对抗原的吞噬处理增殖分化期增殖分化期减少血液循环中的细胞因子、淋巴细胞减少血液循环中的细胞因子、淋巴细胞效应期效应期抑制细胞免疫、体液免疫、排斥反应、炎症抑制细胞免疫、体液免疫、排斥反应、炎症反应反应2.免疫抑制作用免疫抑制作用改善微循环，加强心肌收缩力改善微循环，加强心肌收缩力抑制某些炎性因子的产生抑制某些炎性因子的产生提高机体对细菌内毒素的耐受力提高机体对细菌内毒素的耐受力稳定溶酶体酶，减少稳定溶酶体酶，减少MDF形成形成 3.抗休克抗休克休克休克BP 内脏血管代偿性收缩内脏血管代偿性收缩内脏血管灌注降低内

10、脏血管灌注降低酸中毒酸中毒低氧低氧缺血缺血溶酶体破裂溶酶体破裂蛋白水解酶蛋白水解酶组织蛋白酶组织蛋白酶 D血浆蛋白（激肽原）血浆蛋白（激肽原）心肌抑制因子心肌抑制因子（MDF）心肌抑制心肌抑制网状内皮网状内皮系统抑制系统抑制内脏血管内脏血管持续收缩持续收缩心输出量降低心输出量降低休克时休克时MDF形成及糖皮质激素抗休克机制形成及糖皮质激素抗休克机制糖皮质激素糖皮质激素类药物类药物 4.其它作用其它作用血液系统：刺激骨髓造血血液系统：刺激骨髓造血中枢神经系统：中枢神经系统：GABA减少，中枢兴奋减少，中枢兴奋 1.药物吸收途径多药物吸收途径多 2.有特异性的血浆结合蛋白有特异性的血浆结合蛋白皮质

11、激素转运蛋白皮质激素转运蛋白 CBG 3.GCS经肝脏代谢，代谢产物经肾脏排出经肝脏代谢，代谢产物经肾脏排出 体内过程体内过程 1.替代疗法替代疗法 肾上腺皮质功能不全症（如肾上腺皮质功能不全症（如addisons disease）2.严重感染严重感染3.超敏反应性疾病（变态反应性疾病）超敏反应性疾病（变态反应性疾病）4.抗休克抗休克5.血液系统疾病血液系统疾病6.局部用药局部用药 临床应用临床应用 不良反应不良反应 1.长期大量用药长期大量用药 1)医源性肾上腺皮质功能亢进医源性肾上腺皮质功能亢进2)诱发加重感染诱发加重感染3)诱发加重溃疡病诱发加重溃疡病4)其它其它 1)医源性肾上腺皮质功

12、能不全医源性肾上腺皮质功能不全 2)反跳现象反跳现象 2.停药反应停药反应下丘脑下丘脑腺垂体腺垂体肾上腺皮质肾上腺皮质外源性糖皮质激素外源性糖皮质激素盐皮质激素盐皮质激素糖皮质激素糖皮质激素水水钠钠潴潴留留排排 钾钾排排 钙钙蛋白质蛋白质合合成成减减少少分分解解增增加加糖糖利利用用减减少少异异生生增增加加脂脂肪肪分分离离异异常常雄雄激激素素作作用用代代谢谢作作用用不不良良反反应应水水肿肿 高高血血压压肌肌无无力力 腹腹涨涨自自发发性性骨骨折折骨骨质质疏疏松松影影响响创创口口愈愈合合肌肌肉肉萎萎缩缩糖糖尿尿向向心心性性肥肥胖胖男男性性化化 1.小剂量替代疗法小剂量替代疗法 2.大剂量冲击疗法大剂

13、量冲击疗法 3.一般剂量长程疗法一般剂量长程疗法 4.隔日疗法隔日疗法 用法及疗程用法及疗程 泼尼松泼尼松 20mg/日日 （按给剂量的（按给剂量的10%减量）减量）第一阶段：第一阶段：每每2-4周减少周减少2mg，经过，经过10-20周周10mg/日日；第二阶段：第二阶段：每月减少每月减少1mg，经过，经过5个月个月 5mg/日日；第三阶段：第三阶段：每月减少每月减少0.5mg，经过，经过 5个月个月停药。停药。强的松强的松二、促皮质素、皮质激素抑制药二、促皮质素、皮质激素抑制药三、盐皮质激素三、盐皮质激素自学自学第二节第二节 胰岛素及口服降血糖药胰岛素及口服降血糖药胰胰 腺腺 糖尿病分类糖

14、尿病分类I型糖尿病型糖尿病胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus),自自身免疫机制引起身免疫机制引起细胞破坏细胞破坏,胰岛素分泌缺乏。胰岛素分泌缺乏。胰岛素胰岛素(注射、埋植、口服）注射、埋植、口服）基因工程细胞移植基因工程细胞移植II型糖尿病型糖尿病非胰岛素依赖性糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitus),细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗。口服降血糖药口服降血糖药(磺酰脲类；双胍类；磺酰脲类；双胍类；-葡萄糖

15、苷酶抑制剂；胰岛素增葡萄糖苷酶抑制剂；胰岛素增敏剂敏剂)型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病 降血糖药降血糖药胰岛素胰岛素口服降血糖药口服降血糖药 一、胰岛素一、胰岛素胰岛素作用原理 作用机制作用机制 胰岛素与受体结合形成复合物，激活靶细胞膜，通过信使胰岛素与受体结合形成复合物，激活靶细胞膜，通过信使系统调节细胞内各种酶活性，产生一系列生物效应。系统调节细胞内各种酶活性，产生一系列生物效应。第一步：激活细胞内信使系统（磷脂酰信使系统）第一步：激活细胞内信使系统（磷脂酰信使系统）第二步：进行细胞内双信使调控第二步：进行细胞内双信使调控 细胞膜：细胞膜：DAG 细胞浆：细胞浆：IP3参考资料：参考资料

16、：张德昌主编，医学药理学，北京医科大学中国协和医科大学联张德昌主编，医学药理学，北京医科大学中国协和医科大学联合出版社。合出版社。1.代谢作用代谢作用 糖代谢糖代谢 脂肪代谢脂肪代谢 蛋白质代谢蛋白质代谢 钾离子转运钾离子转运2.促生长作用促生长作用 药理作用药理作用 糖代谢糖代谢 胰岛素能促进全身个组织，尤其能加速肝细胞和肌胰岛素能促进全身个组织，尤其能加速肝细胞和肌细胞摄取葡萄糖，并促进它们对葡萄糖的储存和利用。细胞摄取葡萄糖，并促进它们对葡萄糖的储存和利用。肝细胞和肌细胞大量吸收葡萄糖后，一方面将其转化肝细胞和肌细胞大量吸收葡萄糖后，一方面将其转化为糖原储存起来，或在肝细胞内将葡萄糖转变

17、成脂肪为糖原储存起来，或在肝细胞内将葡萄糖转变成脂肪酸，转运到脂肪组织储存；另一方面促进葡萄糖氧化酸，转运到脂肪组织储存；另一方面促进葡萄糖氧化生成高能磷酸化合物，如生成高能磷酸化合物，如ATP，作为能量来源。由于胰，作为能量来源。由于胰岛素的上述作用，结果降低了血糖浓度。岛素的上述作用，结果降低了血糖浓度。胰岛素缺乏时，血中葡萄糖不能被细胞储存和利用，胰岛素缺乏时，血中葡萄糖不能被细胞储存和利用，因而血糖浓度升高，如超过肾糖阈（因而血糖浓度升高，如超过肾糖阈（180mg/100ml）时，）时，从尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，发生胰岛素依赖从尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，发生胰岛素依赖性糖尿病

18、。性糖尿病。脂肪代谢脂肪代谢蛋白质代谢蛋白质代谢胰岛素对于蛋白质代谢也非常重要。它促进氨基酸进入细胰岛素对于蛋白质代谢也非常重要。它促进氨基酸进入细胞，然后直接作用于核糖体，促进蛋白质的合成。它胞，然后直接作用于核糖体，促进蛋白质的合成。它还能抑制蛋白质分解。还能抑制蛋白质分解。胰岛素可以促进肝细胞合成脂肪酸，运送到脂肪细胞贮胰岛素可以促进肝细胞合成脂肪酸，运送到脂肪细胞贮存。此外，胰岛素还能抑制脂肪分解。存。此外，胰岛素还能抑制脂肪分解。胰岛素缺乏时不仅引起糖尿病，而且引起脂肪代谢紊乱，胰岛素缺乏时不仅引起糖尿病，而且引起脂肪代谢紊乱，出现血脂升高，动脉硬化，引起心血管系统发生严重病出现血脂

19、升高，动脉硬化，引起心血管系统发生严重病变。变。1.糖尿病糖尿病 1型型 2型型 糖尿病并发症糖尿病并发症2.高血钾高血钾3.急性心肌梗塞时的心律不齐急性心肌梗塞时的心律不齐 葡萄糖、胰岛素、葡萄糖、胰岛素、kcl组成极化液（组成极化液（GIK)4.其它其它 精神分裂症精神分裂症 营养不良、消瘦、胃下垂营养不良、消瘦、胃下垂 乙醇中毒乙醇中毒 临床应用临床应用 1.低血糖低血糖 血糖浓度（血糖浓度（mmol/L)临床表现：临床表现：3.94.4 饥饿感、出汗、心跳加快饥饿感、出汗、心跳加快 2.83.9 手足颤抖、头晕、迟钝、共济失调手足颤抖、头晕、迟钝、共济失调 2.2 抽搐、低血糖昏迷、休

20、克、死亡抽搐、低血糖昏迷、休克、死亡 高血糖昏迷：高血糖昏迷：酮症酸中毒酮症酸中毒 高渗性非酮症酸中毒高渗性非酮症酸中毒 糖尿病合并乳酸中毒糖尿病合并乳酸中毒 不良反应不良反应 3.3.胰岛素耐受胰岛素耐受急性耐受急性耐受血中抗胰岛素物质增多血中抗胰岛素物质增多妨碍葡萄糖摄取、利用妨碍葡萄糖摄取、利用慢性耐受慢性耐受产生抗胰岛素抗体、抗胰岛素受体抗体产生抗胰岛素抗体、抗胰岛素受体抗体胰岛素受体下调胰岛素受体下调 血中抗胰岛素物质增多血中抗胰岛素物质增多4.局部反应局部反应2.过敏反应过敏反应 肺炎休克肺炎休克患者，深昏迷患者，深昏迷24小时以上，抢救过程中数次查血小时以上，抢救过程中数次查血糖

21、均在糖均在38.85-44.4mmol/L，采取抗感染、补液、纠正酸中毒，采取抗感染、补液、纠正酸中毒等措施，同时静脉滴注常规胰岛素等措施，同时静脉滴注常规胰岛素5060u，皮下注射，皮下注射40u，最，最后一次后一次400u加在加在10ml Nacl 中快速静脉推注，但患者血糖仍中快速静脉推注，但患者血糖仍为为44.4mmol/L，患者最终抢救无效死亡。，患者最终抢救无效死亡。胰岛素急性耐受病例胰岛素急性耐受病例：胰岛素制剂胰岛素制剂1.1.拮抗胰岛素作用的药物：拮抗胰岛素作用的药物：噻嗪类、速尿等噻嗪类、速尿等抑制内源性胰岛素分泌抑制内源性胰岛素分泌GCSGCS、肾上腺素、肾上腺素、-R-

22、R激动剂等激动剂等升高血糖升高血糖长期应用甾体激素避孕药长期应用甾体激素避孕药可能影响胰岛功能可能影响胰岛功能2.2.加强加强胰岛素作用的药物：胰岛素作用的药物：保泰松保泰松-R-R阻断剂阻断剂阻断低血糖时的代偿性升血糖作用阻断低血糖时的代偿性升血糖作用乙醇乙醇抑制糖异生，减少肝脏的葡萄糖输出抑制糖异生，减少肝脏的葡萄糖输出 药物相互作用药物相互作用 二、口服降血糖药二、口服降血糖药（一）磺酰脲类（一）磺酰脲类 sulfonylureas，SU 药理作用及作用机制药理作用及作用机制1.降血糖作用降血糖作用 对胰腺的作用对胰腺的作用 促使胰岛促使胰岛 细胞释放胰岛素。细胞释放胰岛素。胰腺外作用胰

23、腺外作用 增加外周组织对胰岛素的利用并促进糖原合成，抑制糖增加外周组织对胰岛素的利用并促进糖原合成，抑制糖原分原分 解解 使胰岛素受体上调使胰岛素受体上调 降低血液中游离脂肪酸的浓度，间接提高胰岛素的作用降低血液中游离脂肪酸的浓度，间接提高胰岛素的作用2.对水的排泄作用（氯磺丙脲）对水的排泄作用（氯磺丙脲）3.对凝血功能的影响（格列齐特）对凝血功能的影响（格列齐特）1.型糖尿病；型糖尿病；2.尿崩症尿崩症（氯磺丙脲）（氯磺丙脲）临床应用临床应用不良反应不良反应1.低血糖；低血糖；2.其它反应其它反应3.药物失效：早期失效（药物失效：早期失效（1-6个月）个月）晚期失效（晚期失效（1-2年）年）

24、药物相互作用药物相互作用 由于磺酰脲类有较高的血浆蛋白结合率，因此在蛋白结由于磺酰脲类有较高的血浆蛋白结合率，因此在蛋白结合上能与其他药物（如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉合上能与其他药物（如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等）发生竞争，使游离药物浓度上升而引起底素、双香豆素等）发生竞争，使游离药物浓度上升而引起底血糖反应血糖反应。（二）双胍类（二）双胍类 biguanides1.降血糖作用降血糖作用 促进组织对葡萄糖的摄取、利用促进组织对葡萄糖的摄取、利用 增加组织中糖的无氧酵解增加组织中糖的无氧酵解 抑制肠道吸收葡萄糖抑制肠道吸收葡萄糖 抑制肝糖原异生抑制肝糖原异生 对抗血液

25、中升高血糖的物质对抗血液中升高血糖的物质2.抑制肠道吸收维生素抑制肠道吸收维生素B123.降低血脂降低血脂 药理作用及作用机制药理作用及作用机制 不良反应不良反应 严重的不良反应是乳酸性酸血症，甚至发生酮尿，降严重的不良反应是乳酸性酸血症，甚至发生酮尿，降糖灵的此一反应发生率高达糖灵的此一反应发生率高达50%，发生后死亡率也较高。，发生后死亡率也较高。临床应用临床应用 用于轻症非胰岛素依赖性糖尿病，特别是有肥胖病人。用于轻症非胰岛素依赖性糖尿病，特别是有肥胖病人。阿卡波糖（阿卡波糖（acarbose，拜糖平）拜糖平）德国拜尔药厂德国拜尔药厂伏格列波糖（伏格列波糖（Voglibose，倍欣），倍

26、欣）日本武田药品工业株式会社日本武田药品工业株式会社 口服后能竞争拮抗性地抑制肠道内口服后能竞争拮抗性地抑制肠道内 -葡萄糖苷酶抑制剂，葡萄糖苷酶抑制剂，从而延缓了糖类的消化和吸收，以改善餐后高血糖。从而延缓了糖类的消化和吸收，以改善餐后高血糖。（三）（三）-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 alpha-glucosidasease inhibitors（四）胰岛素增敏剂（四）胰岛素增敏剂（insulin sensitizer）噻唑烷酮类化合物：噻唑烷酮类化合物：罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮等罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮等 作用机制作用机制 竞争性激活过氧化物酶竞争性激活过氧化物酶-增殖体受体

27、增殖体受体（PPAR),调节调节胰岛素反应胰岛素反应性基因的转录。性基因的转录。瑞格列奈：可以模仿瑞格列奈：可以模仿胰岛素胰岛素的的生理生理分泌。分泌。“餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂”应用应用 II型糖尿病型糖尿病患者，包括老年及糖尿病肾病患者。患者，包括老年及糖尿病肾病患者。（五）（五）促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂胰岛素胰岛素口服降血糖药口服降血糖药 磺酰脲类磺酰脲类双胍类双胍类 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂降血糖药降血糖药思考题：思考题：1.糖皮质激素有哪些主要临床用途？糖皮质激素有哪些主要临床用途？2.结合糖皮质激素的药理作用阐述其主要不良反应。结合糖皮质激素的药理作用阐述其主要不良反应。3.糖皮质激素对炎症早期抗炎作用机制有那些。糖皮质激素对炎症早期抗炎作用机制有那些。4.口服降血糖药磺酰胺类与双胍类作用机制与应用有何不同？口服降血糖药磺酰胺类与双胍类作用机制与应用有何不同？