妊娠期用药问题.ppt

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1、妊娠期用药问题 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望妊娠期用药问题受到妊娠期用药问题受到重视的原因重视的原因1.化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。2.妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。3.烟、酒、药瘾、放射对子代健康影响的认识逐渐深化。4.妊娠期中药的应用也存在隐患。典型事例（典型事例（）1.Thalidomide反应停：镇静、催化剂50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。2.澳大利亚首先

2、有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失：德国：1959年报告 1例 1960年报告 30例 1961年报告 154例典型事例（典型事例（）Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚 50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性，60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-27）。1971年FDA禁止使用人类畸形的原因（）人类畸形的原因（）n n遗传 20n n染色体异常 5n n环境因素 10 放射放射 1 感染感染 2-3 （风疹，巨型细胞病毒，弓形体等）（风疹，巨型细胞

3、病毒，弓形体等）药物及化学物质药物及化学物质 4-5n n多因素/不明 65（如先天性心脏畸形，神经管畸形，面裂等）（如先天性心脏畸形，神经管畸形，面裂等）妊娠期用药妊娠期用药n n妇女妊娠前6个月内用药 15%n n妊娠第2-3个月用药 20%妊娠期平均用药妊娠期平均用药3.83.8个处方个处方 （HeinonenHeinonen等，等，19831983）n n妊娠期曾用药者3-10种 75%（Qairk等，1986）药物对妊娠的影响药物对妊娠的影响表现为以下结果：1.1.受精后受精后1 1周着床，周着床，2 2周形成胚泡：周形成胚泡：这一阶段是这一阶段是“全全”或或“无无”的影响，即自然的

4、影响，即自然流产流产或无影响。或无影响。2.2.受精后受精后3-83-8周是大多数器官分化，发育，形成的阶周是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最容易受药物影响，发生段，最容易受药物影响，发生严重畸形严重畸形。3.3.受精受精8 8周周(孕孕1010周周)以后至以后至1414周周(孕孕1616周周)仍有一些结仍有一些结构和器官尚未完全形成，用药后也可能会造成某构和器官尚未完全形成，用药后也可能会造成某些些畸形畸形（腭和生殖器）。（腭和生殖器）。4.4.孕孕1616周以后药物对胎儿的影响主要是表现为周以后药物对胎儿的影响主要是表现为功能异功能异常常或出生后或出生后生存适应不良生存适应不良。药物对

5、胎儿毒性的判断药物对胎儿毒性的判断一、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量 包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响，包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响，包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。药物对胎儿毒性的判断药物对胎儿毒性的判断二、药物暴露于胎儿的确切时间及长度 1.1.受精后受精后2-32-3周，孕卵着床前后，遵循周，孕卵着床前后，遵循“全全”或或“无无”定律。定律。“全全”严重影响，胚胎死亡，流产。严重影响，胚胎死亡，流产。“无无”无影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂无影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。代偿。2.2.受精后受精后3

6、-83-8（停经后（停经后5-105-10周）主要根据时间及周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为异常此为“致畸形高度致敏期致畸形高度致敏期”。药物对胎儿毒性的判断 3.3.受精第受精第9 9周后对各器官的影响周后对各器官的影响 其它器官持续生长发育以及功能逐步完成其它器官持续生长发育以及功能逐步完成,但但神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统的神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统的发育为持续的，以第二次世界大战的原子弹辐射发育为持续的，以第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例。损伤为例。药物对胎儿毒性的判断三、受药

7、物暴露的时间三、受药物暴露的时间三、受药物暴露的时间三、受药物暴露的时间 暴露时间长，受累器官多，程度严重暴露时间长，受累器官多，程度严重暴露时间长，受累器官多，程度严重暴露时间长，受累器官多，程度严重四、亲、胎儿、胎盘的生理状态四、亲、胎儿、胎盘的生理状态四、亲、胎儿、胎盘的生理状态四、亲、胎儿、胎盘的生理状态 如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害 的易感性的易感性的易感性的易感性五、母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响五、母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响五

8、、母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响五、母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响六、同时受其它化学药物的影响六、同时受其它化学药物的影响六、同时受其它化学药物的影响六、同时受其它化学药物的影响 同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。难以预测。难以预测。难以预测。致畸物质的定义致畸物质的定义 当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身体残缺或功能损害，这种物质称为致畸物质。FDA妊娠期用药对胎儿妊娠期用药对胎儿危险度分类危险度分类A 有人类为对照组证明对胎儿无危险。属

9、此 类者仅少数药，例如多种维生素等。B 在动物实验中未显示对胎儿的危险，但 无孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿 中曾显示有不利影响，但在人类对照组中 无此作用。有几种常用的药物属于此种，例如：青霉素类。C 对动物和人类无恰当的研究，或者动物 实验对胎儿不利，但对人类又无可利用 的有价值数据。很多在妊娠期所用的药 物或处方属于此类。D 已有证据证明该药物对胎儿有危险，但 在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。例如：卡马西平和本妥英X 已证明妊娠期用此药其危险性明显大于 任何有利之处。例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿 发生中枢神经系统、面部及心血 管多种异常。对动物实验致畸的对动物实验致畸的评估问题

10、评估问题vv所用的药量均远高于治疗量。vv实验动物的数量往往有限。vv不同动物对药物的反应不同。（例如反应停）vv动物可发生致畸作用而人类则无。怀疑或已证实对人类有怀疑或已证实对人类有致畸作用的药用致畸作用的药用vv血管紧张素转换酶抑制剂类：血管紧张素转换酶抑制剂类：（Angiotensin-converting egzyme inhitorsAngiotensin-converting egzyme inhitors）vv酒精（酒精（AlcoholAlcohol）vv氨基喋呤（氨基喋呤（AminopterinAminopterin）vv雄激素类（雄激素类（AndrogensAndrogens

11、）vv白消安（白消安（BusulfanBusulfan）治疗慢粒白血病治疗慢粒白血病vv卡马西平（卡马西平（CarbamazepineCarbamazepine）镇痛、治疗三叉神经痛镇痛、治疗三叉神经痛vv香豆素(Coumarin)抗凝剂vv环磷酰胺(Cyclophosphamide)vv丹哪唑(Danazol)vv乙底酚(Diethylstilbestrol)vv异维甲酸(Isotretinoin)治疗严重皮肤痤疮怀疑或已证实对人类怀疑或已证实对人类有致畸作用的药物有致畸作用的药物vv锂（Lithium）抗精神病 一度用于治疗风湿病一度用于治疗风湿病vv他巴唑 （Methimazole）治疗

12、甲亢vv青霉胺 （Penicillamine）vv苯妥英 （Phenyltoin）vv放射性碘(Radioactive iodine)vv四环素(Tetracycline)vv三甲双酮(Trimethadione)抗惊厥、镇痛vv丙戊酸(Valproic acid)抗癫痫病妊娠期常用的抗生素妊娠期常用的抗生素药物药物FDA分类分类抗菌素：vv青霉素族青霉素族PenicillinsPenicillinsB Bvv头孢菌素族头孢菌素族CephalosporinsCephalosporinsB Bvv红霉素红霉素ErythromycinErythromycinB B(替代青霉素耐药替代青霉素耐药)v

13、v甲硝唑甲硝唑MetronidazoleMetronidazoleB Bvv呋喃妥英呋喃妥英NitrofurantoinNitrofurantoinB B（泌尿道）泌尿道）vv磺胺类SulfanmidesBvv四环素类TetracyclinesDvv万古霉素VancomycinCvv甲氧苄氨嘧啶TrimethoprinC(TMP)磺胺曾效剂vv氨基糖甙类Aminoglycosides C/Dvv氟奎诺酮类Fluoroquinolones C 环丙氟沙星Ciprofloxacin(泌尿系统抗感染)诺氟沙星Norfloxacin(动物实验有不可以回逆的骨损害)奥氟沙星Ofloxacin(一般考虑不

14、用，除非耐药菌株)vv氨曲南Aztreonam C(菌克单)(单环类抗菌素)vv泰能Imipenem-cilastatin C (伊米配能)妊娠期常用的抗生素药物FDA分类抗真菌vv氟康唑FluconazoleCvv伊曲康唑ItraconazoleCvv两性霉素AmphotericinBvv灰黄霉素GriseofulvinD (治疗皮肤、指甲、头皮感染，有报告联体双胎，动物实验子代神经系统骨骼系统异常)硝酸咪康唑(Miconazole)Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)Clotrimazole)和制霉菌素(Nysatin)均可在孕期作阴道局部用药。Williams Ob

15、stetrics20th Ed,1997 Obel JD et al,Am J Obstet Gynecol1998 178:203-211妊娠期常用的抗生素药物FDA分类抗病毒药：vv无环鸟苷 AcyclovirC 用于herps virus Varicella-zoster virusvv更昔洛韦 GranciclovirCvv叠氮胸苷叠氮胸苷B/CZidovudine抗HIV(Azidothymidine)Zalcitabine(ddc)抗HIVDidanoxyinosine(ddI)抗HIVStavudine(dtt)抗HIVvv奎宁QuinineD妊娠期常用的抗生素妊娠期常用的抗生素

16、药物药物FDA分类分类抗原虫及蠕虫类：vv氯喹ChloroquineCvv林丹LindaneC 灭鼠药vv抗虫灭PyrantelCvv甲苯吡咪MebendazoleC驱肠虫药(鞭虫、蛔虫、蛲虫、钩虫)vv噻苯咪唑ThiabendazoleC广谱驱虫药vv息疟定Pyrimethamine(乙氨嘧啶)治疟、弓形体vv螺旋霉素SpiramycinC治疗弓形体治疗弓形体退热镇痛药退热镇痛药n n阿斯匹林 Aspirin Cn n对乙酰氨基酚 Paracetamol扑热息痛 Bn n萘普生 Naprixen 孕晚期禁用 Bn n布洛酚 IbuprofenBn n吲哚美辛 Indomethacin 消炎痛

17、 D妊娠期常用的心血管妊娠期常用的心血管药物药物FDA分类分类vv地高辛Digoxin C 心衰常用药心衰常用药vv奎尼丁Quinidine C 室上心动过速室上心动过速 室性心律不齐室性心律不齐vv肾上腺素能阻滞剂 C（blockers）vv心得安Propranolol 室上心动过速室上心动过速 慢性高血压慢性高血压vv局麻药（用于抗心律失常）B/C利多卡因lidocaine妥卡因Tocainide 抗心律失常抗心律失常普鲁卡因酰胺Procainamidevv钙通道拮抗剂CCailcium Channel Antagonists硝苯吡啶Nifedipine（心痛定）心痛定）冠状动脉扩张剂冠状

18、动脉扩张剂戊脉安Verapamil(异博定异博定)vv血管紧张素转换酶抑制剂类C/D(Angiotensin-converting enzyme inhibitors)巯甲丙脯酸Captopil有致畸（主要肾有致畸（主要肾）（开博通）妊娠期禁用妊娠期禁用vv抗高血压药甲基多巴MethyldopaC肼苯达嗪HydralazineC用于PIH妊娠期常用的利尿药剂FDA分类n n噻嗪类噻嗪类ThiazidesThiazidesC Cn n氯噻嗪氯噻嗪ChlorothiazideChlorothiazideC C (克尿塞克尿塞)n n双氢氯噻嗪双氢氯噻嗪Hydrochlothiazide CHydr

19、ochlothiazide C (双氢克尿塞双氢克尿塞)n n速尿速尿FurosemideFurosemideC Cn n利尿酸利尿酸Ethacrvnic acidEthacrvnic acidC Cn n乙酰酸胺乙酰酸胺AcetazolamideAcetazolamideDD(动物以及人类早孕时均有致畸报告动物以及人类早孕时均有致畸报告)妊娠期常用的抗凝剂妊娠期常用的抗凝剂FDA分类分类vv肝素 Heparin 常规用的C 分子量4000-30000不通过胎盘 低分子B 分子量4000-6000不通过胎盘vv香豆素类CoumarinD华法令（Warfarin）对胎儿不良作用(首三个月，15-

20、25)鼻不发育骨骼点采样变化脑积水、小头畸形生长迟缓、发育迟缓vv链激酶 StreptokinaseCvv尿激酶 UrokinaseB抗癫痫药物抗癫痫药物KeIIy（1984）综合13个报告750，000次妊娠中:n n合并癫痫者，畸形率为70n n无癫痫者，畸形率为30癫痫本身可增加畸形率抗癫痫药物亦可增加畸形率导致致畸原理与叶酸缺乏有关导致致畸原理与叶酸缺乏有关 抗癫痫药物阻止叶酸代谢 服用：n n苯妥英 Phenyltoinn n苯比妥 Phenobarbital 常伴有叶酸n n扑痫酮 Primidone 缺乏n n卡马西平 Carbamazepine （Donaldson,1989D

21、onaldson,1989）n n丙戊酸 Valproic acid已有很多报告已有很多报告 （Biale,1984.Dausky,1987.Zhu,1989）n n癫痫患者在妊娠前，叶酸水平下降，服用叶酸后，叶酸水平上升。n n妊娠后致畸率下降（动物及人）。n n英国亦有补充叶酸4mg/日，可降低畸形率的报告。用药时间问题用药时间问题n n在早期妊娠时用药致畸率升高n n在中、晚期妊娠时用药与无癫痫者相同 （Annegers等，1978）n n多种药物联合治疗增加致畸约为1.6-4,2倍 （Hauser等，1990）日本的协作研究：日本的协作研究：（Nakane等，等，1980；Okuma等

22、，等，1980）n n未用药者 1.9n n用二种药者 5.5n n用三种药者 11n n用四种药者 23抗癫痫药对癫痫患者所致的畸形抗癫痫药对癫痫患者所致的畸形大畸形 小畸形先天性心脏病 智力低下口面裂 面部器官距离过远神经管缺陷 （指）发育不良小头治疗精神药物治疗精神药物包括：镇静药、催眠药、焦虑药、抗抑郁药、抗精神药、苯并二氮卓类苯并二氮卓类 （Benzodiazepines）对轻度焦虑状态者、对衰弱、焦虑、处于有攻击状态者给药：包括安定是否致畸，尚有争论（裂颚、肢体异常）（Briggs,1994）三唑安定（Aiprazolam）高效抗惊恐药，有少数致畸报告，早孕时400例中4.7畸形

23、（St.Clair,1992）苯并二氮卓类苯并二氮卓类（Benzodiazepines）n n三唑安定 Alprazolum D（阿普唑仑）n n氯硝安定 Clonazepam Cn n氯羟去甲安定 Lorazepam Cn n安定 Diazepam Dn n利眠宁 Chlodiazepoxide D（氯氮卓）n n去甲羟安定 Oxazepam C三环类抗抑郁剂三环类抗抑郁剂 抗抑郁药中三环类抗抑郁药为常用药物，有致畸报告。n n特别是在早孕时用药，大数量调查59周为高发时间（Rowe）。n n该类药尚可发生直立性低血症，严重时影响子宫胎盘血流。三环类抗抑郁剂三环类抗抑郁剂（Tricyclic

24、 Antidepressants）n n阿米替林 Amitriptyline Dn n氯哌氧 Amoxapine Dn n氯丙咪嗪 Clomipramine Dn n多虑平 Doxepin Cn n去甲咪嗪 Desipramine Cn n丙咪嗪 Imipramine Dn n去甲替林 Nortriptyline D 抗精神病药物抗精神病药物 （Antipsychotics）n n氯丙嗪 Chlorpromazine Cn n甲硫哒嗪 Thioridazine Cn n氯氮平 Clozapine Bn n美索哒嗪 Mesoridazine Cn n克塞平 Loxapine Cn n羟派氯丙嗪

25、Perphenazine C（奋乃静）n n氨砜噻吨 Thiothixene Cn n三氟丙嗪 Trifluperazine Cn n氟哌啶醇 Haloperidol Cn n氟奋乃静 Fluphenazine C 抗肿瘤药物抗肿瘤药物n n环磷酰胺（环磷酰胺（CyclophosphamideCyclophosphamide）n n有致畸作用：指、趾无或发育不良，裂颚、无有致畸作用：指、趾无或发育不良，裂颚、无肛等肛等n n氨基喋呤（氨基喋呤（AminopterinAminopterin）n n有致畸作用：身材短、颅缝早闭、颅盖延迟发有致畸作用：身材短、颅缝早闭、颅盖延迟发育、脑积水、小颔、眼

26、距过宽育、脑积水、小颔、眼距过宽n n氨甲喋呤（氨甲喋呤（MTXMTX）同上同上违禁药物违禁药物（IIIicit Drugs）n n美国妇产科大学协会估计至少10孕妇中应用违禁药物及某些有害物质。n n715例孕妇筛查中有15孕妇尿中有酒精、鸦片、可卡因、大麻等。n n如此估计则有350,000700,000婴儿受违禁药物影响。酒精（酒精（Alcohol）在美国有在美国有70%70%妇女饮酒，妊娠期妇女饮酒，妊娠期1.4%1.4%饮酒饮酒:(Little,1989)Little,1989)中等度酒精成瘾中等度酒精成瘾 每日约含纯酒精每日约含纯酒精2-32-3两两胎儿酒精综合症胎儿酒精综合症 常

27、出现在饮酒常出现在饮酒3 3两两/日者，日者，发生率自发生率自1:10,000(1979)1:10,000(1979)迄今已上升至迄今已上升至6:10,0006:10,000胎儿酒精综合症：胎儿酒精综合症：先天性畸形、脑、心脏、脊柱缺陷、头面部异常、先天性畸形、脑、心脏、脊柱缺陷、头面部异常、人中发育不良或缺陷如；鼻梁平坦、上唇厚、小人中发育不良或缺陷如；鼻梁平坦、上唇厚、小颔、小眼、短鼻颔、小眼、短鼻在日饮超过在日饮超过2-42-4次者，在新生儿中出现轻度异常、次者，在新生儿中出现轻度异常、中度生长缺陷、轻度智力发育不全。中度生长缺陷、轻度智力发育不全。日饮日饮77次者，可有脑损害脑室出血、

28、脑白质次者，可有脑损害脑室出血、脑白质损害增多损害增多（HolzmanHolzman等，等，19951995）。）。哺乳类动物实验，证实为给以相当于人哺乳类动物实验，证实为给以相当于人4 4两两/日以日以上纯酒精，可导致子代死亡或面部、中枢神经系上纯酒精，可导致子代死亡或面部、中枢神经系统异常。统异常。烟草烟草已证明孕期吸烟对胎儿影响有量效关系（已证明孕期吸烟对胎儿影响有量效关系（StillmanStillman等，等，19861986）吸烟量增加，流产、低体重儿、围产）吸烟量增加，流产、低体重儿、围产儿死亡、胎盘早期剥离发生率增加。但对烟草的儿死亡、胎盘早期剥离发生率增加。但对烟草的研究中并

29、未显示胎儿大畸形率增加。研究中并未显示胎儿大畸形率增加。大麻（大麻（MarijuanaMarijuana）实验证明大剂量时致畸，但人类中尚未见报导。实验证明大剂量时致畸，但人类中尚未见报导。苯丙胺（苯丙胺（AmphetaminesAmphetamines）拟交感神经作用药物，用以刺激中枢神经系统，拟交感神经作用药物，用以刺激中枢神经系统，处理发作性睡眠。在大数量的使用者与对照组处理发作性睡眠。在大数量的使用者与对照组间未发现致畸率增加。间未发现致畸率增加。（HennonenHennonen等，等，19831983）去甲麻黄碱（去甲麻黄碱（MethamphetaminesMethamphetam

30、ines）未发现致畸率增加未发现致畸率增加LittleLittle等，等，19881988但但IUGRIUGR发生率增加发生率增加 RaminRamin等，等，19921992可卡因（可卡因（CocaineCocaine）对母亲胎盘早期剥离增加对母亲胎盘早期剥离增加4 4倍倍（ShionoShiono等，等，19951995）对子代节段性小肠闭锁、肢体缺陷、脑畸形、对子代节段性小肠闭锁、肢体缺陷、脑畸形、室管膜下即脑室周围囊肿。室管膜下即脑室周围囊肿。海洛因（海洛因（HeroinHeroin）其子代致畸率升高意见不完全相同，有不升高其子代致畸率升高意见不完全相同，有不升高或略有升高，但有生长迟

31、缓、周产儿死亡率升或略有升高，但有生长迟缓、周产儿死亡率升高。高。美沙酮（美沙酮（MethadoneMethadone）用以戒断海洛因，胎儿畸形率并未升高但以上用以戒断海洛因，胎儿畸形率并未升高但以上两者的新生儿成瘾现象明显，尤以后者为最。两者的新生儿成瘾现象明显，尤以后者为最。麻醉药麻醉药硫喷妥钠硫喷妥钠（ThiopentalThiopental）畸形率并未增加畸形率并未增加吸入性麻醉吸入性麻醉氧化亚氮氧化亚氮Nitrous oxideNitrous oxide孕四个月以前为见畸形增孕四个月以前为见畸形增加（加（FriedmanFriedman，19881988）氟烷氟烷HalothaneH

32、alothane孕四个月以前为见畸形增加孕四个月以前为见畸形增加异氟烷异氟烷IsofluraneIsoflurane妊娠期无流妊娠期无流甲氧氟烷甲氧氟烷Methoxy-flurane Methoxy-flurane 行病学研究行病学研究局部麻醉局部麻醉利多卡因利多卡因LidocaineLidocaine早孕时有可能使畸形率增加早孕时有可能使畸形率增加（HeinonenHeinonen，19771977）地卡因地卡因TetracaineTetracaine(丁卡因丁卡因)普鲁卡因普鲁卡因ProcaineProcaine布哌卡因布哌卡因BupivacaineBupivacaine首四个月畸形率增加

33、一倍。首四个月畸形率增加一倍。但意见不统一但意见不统一镇痛药镇痛药水杨酸钠类（水杨酸钠类（SalicylatesSalicylates）该药用者甚多，该药用者甚多，StreissguthStreissguth等（等（19871987）曾对）曾对1,0001,000名名以上的孕妇调查，半数以上用过该药。大多数研以上的孕妇调查，半数以上用过该药。大多数研究并未发现与畸形有关。但该药为强有力的前列究并未发现与畸形有关。但该药为强有力的前列腺素合成酶抑制剂。曾报告（腺素合成酶抑制剂。曾报告（SibaiSibai等，等，19881988）合）合并羊水过少、动脉导管过早关闭及肺动脉高压。并羊水过少、动脉导

34、管过早关闭及肺动脉高压。镇痛药镇痛药扑热息痛（扑热息痛（AcetaminophenAcetaminophen）未见致畸率增高（未见致畸率增高（AseltonAselton等，等，19851985；HeinonenHeinonen等，等，19771977）它并不伴羊水过少及动脉导管过早关闭等。）它并不伴羊水过少及动脉导管过早关闭等。但母服药过量可有肝损害。但母服药过量可有肝损害。非甾体抗炎症药物非甾体抗炎症药物布洛芬（异丁苯丙酸，布洛芬（异丁苯丙酸，IbuprofenIbuprofen）萘普生（甲氧萘丙酸，萘普生（甲氧萘丙酸，NaproxenNaproxen）消炎痛（消炎痛（Indomethac

35、inIndomethacin）早孕时无致畸，晚孕时，消炎痛有致动脉早孕时无致畸，晚孕时，消炎痛有致动脉 导管狭窄、坏死性小肠炎及胎儿脑室内出血等作导管狭窄、坏死性小肠炎及胎儿脑室内出血等作用。用。视黄醛类视黄醛类 维生素维生素A 5,000IU/A 5,000IU/日无害，量过多可以致畸日无害，量过多可以致畸RothmanRothman等（等（19951995）报告，在）报告，在20,00020,000孕妇中，孕妇中，10,00010,000IUIU先天性畸形率将为先天性畸形率将为1/571/57。美国大学妇产科科学会（美国大学妇产科科学会（19951995）意见，致畸剂量在）意见，致畸剂量在

36、25,00025,00050,00050,000IU/IU/日日Vit A异构体治疗皮肤病异构体治疗皮肤病维甲异酸（维甲异酸（IstretinoinIstretinoin）可在早孕阶段致畸，腭裂，眼距过远，心脏、大可在早孕阶段致畸，腭裂，眼距过远，心脏、大血管畸形，小耳或无耳。血管畸形，小耳或无耳。57 57例早孕时用，例早孕时用，16%16%流产，流产，19%19%有大畸形。有大畸形。（LammerLammer等，等，19871987）妊娠期合理用药原则妊娠期合理用药原则1.1.有明确的指征，选择对胚胎有明确的指征，选择对胚胎/胎儿无害的药物。胎儿无害的药物。2.2.用药时清楚了解孕周，严格掌握剂量，及时停药。用药时清楚了解孕周，严格掌握剂量，及时停药。3.3.使用对胎儿有影响的药物时要权衡利弊。使用对胎儿有影响的药物时要权衡利弊。4.4.决定用药时，选择同类药物中对胎儿影响最小的决定用药时，选择同类药物中对胎儿影响最小的药物。药物。5.5.早期妊娠用药时要非常慎重，对于非急性的疾病，早期妊娠用药时要非常慎重，对于非急性的疾病，可以暂不用药。可以暂不用药。