天然药物化学课件(上)-吴立军教学文稿.ppt

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1、天然药物化学课件(上)-吴立军第一章第一章 总论总论第二章第二章 糖和苷糖和苷第三章第三章 苯丙素类苯丙素类第四章第四章 醌类化合物醌类化合物第五章第五章 黄酮类化合物黄酮类化合物第六章第六章 萜类和挥发油萜类和挥发油第七章第七章 三萜及其苷类三萜及其苷类第八章第八章 甾体及其苷类甾体及其苷类第九章第九章 生物碱生物碱 研究天然产物化学成分的基本步骤研究天然产物化学成分的基本步骤原材料原材料单体化合物单体化合物总提取物总提取物不同部位不同部位目的化合物目的化合物结构修饰结构修饰人工合成人工合成提取提取初步分离初步分离精细分离纯化精细分离纯化中草药中各类化学成分简介中草药中各类化学成分简介一、有

2、效成分1.碱性化合物：生物碱小檗碱小檗碱2.2.酸性化合物：酸性化合物：n n结构中含有酚羟基的化合物结构中含有酚羟基的化合物黄酮、醌类、苯丙素（香豆素、木脂素）及其苷类黄酮、醌类、苯丙素（香豆素、木脂素）及其苷类n n结构中含有羧基的化合物结构中含有羧基的化合物有机酸、葡萄糖醛酸有机酸、葡萄糖醛酸3.3.两性化合物：两性化合物：结构中既有碱性基团也有酸性基团结构中既有碱性基团也有酸性基团 氨基酸氨基酸、蛋白质蛋白质4.4.中性化合物：中性化合物：分子结构中既无碱性基团也无酸性分子结构中既无碱性基团也无酸性 基团的化合物，如基团的化合物，如萜类和挥发油、萜类和挥发油、甾体甾体等。等。二、无效成

3、分二、无效成分 1 1.脂溶性脂溶性 蜡蜡高级不饱和脂肪酸（高级不饱和脂肪酸（16163030碳）和碳）和 高级一元醇结合的酯高级一元醇结合的酯 脂脂肪肪油油不不饱饱和和脂脂肪肪酸酸（链链长长短短不不一一）与与丙丙三三醇醇形形成成的的甘甘油油酯酯，通通常常称称为为混合甘油酯。混合甘油酯。叶绿素叶绿素及及胡萝卜素胡萝卜素2.2.水溶性水溶性 多糖类多糖类淀粉、纤维素、树胶、果淀粉、纤维素、树胶、果 胶、粘液质胶、粘液质 多元酚类化合物多元酚类化合物鞣质鞣质v天然药物天然药物的定义：v由动、植物、矿物和微生物原料发酵形成的药物,通俗地称之为中草药，是传统药、民间药、民族药的总称。v 天然药物包含了

4、中药但并不等于是中药天然药物包含了中药但并不等于是中药有效成分有效成分(活性成分）活性成分）：通常把具有一定生生物活性、治疗作用物活性、治疗作用，可以用分子式和结构式表示，并具有一定物理常数（如熔点、沸点、旋光度、溶解度等）的单体化合物单体化合物。v无效成分（杂质）：无效成分（杂质）：与有效成分共存的其他成分有效部位：有效部位：尚未提纯，分离为单体化合物的有尚未提纯，分离为单体化合物的有效成分混合体。效成分混合体。天然药物中分离出有效成分：制剂天然药物中分离出有效成分：制剂天然药物中分离出有效成分：制剂天然药物中分离出有效成分：制剂 如：颠茄、曼陀罗：莨菪碱（阿托品）；如：颠茄、曼陀罗：莨菪碱

5、（阿托品）；如：颠茄、曼陀罗：莨菪碱（阿托品）；如：颠茄、曼陀罗：莨菪碱（阿托品）；穿心莲：穿心莲内酯穿心莲：穿心莲内酯穿心莲：穿心莲内酯穿心莲：穿心莲内酯天然药物中分离出有效部位：天然药物中分离出有效部位：天然药物中分离出有效部位：天然药物中分离出有效部位：如：银杏叶的提取物如：银杏叶的提取物如：银杏叶的提取物如：银杏叶的提取物银杏黄酮银杏黄酮银杏黄酮银杏黄酮 地奥心血康地奥心血康地奥心血康地奥心血康8888种甾体皂苷种甾体皂苷种甾体皂苷种甾体皂苷天然药物有效成分的特点v多样性多样性v可开发性可开发性v相对性相对性注意：因其特点，对有效成分和注意：因其特点，对有效成分和无效成分不能简单而机械

6、地理解无效成分不能简单而机械地理解天然药物化学成分的主要类型：v1.一般成分：用于维持动植物生长的必需物质（如糖类、蛋白质、酯类、色素、油脂、无机盐等），这些成分大多数是天然药物中共有的，通常通常视为无效成分。2.特殊成分：动植物在生长过程中为了适应环境的变化而产生的特殊成分（如生生物碱物碱、苷类、萜类、甾体、挥发油、有机酸等），这些成分并不是所有的天然药物都有，存在于不同天然药物的不同部位。v相对密度相对密度v当以水作为参考密度时，即1g/cm3作为参考密度(水4时的密度)时，过去称为比重(specific gravity)。相对密度一般是把水在4度的时候的密度当作1来使用，另一种物质的密度

7、跟它相除得到的。v相对密度只是没有单位而已，数值上与实际密度是相同的。目的与意义（一）探索天然药物防病治病的原理（一）探索天然药物防病治病的原理:有效成分有效成分（二）控制天然药物及其制剂的质量（二）控制天然药物及其制剂的质量影响天然药物防病治病的主要因素：影响天然药物防病治病的主要因素：有效成分的含量、有效成分的含量、产地、采收季节、产地、采收季节、加工方法、贮存条件加工方法、贮存条件（三）改进剂型，提高临床疗效（三）改进剂型，提高临床疗效（四）促进天然药物的开发和应用（四）促进天然药物的开发和应用(1)(1)开辟和扩大天然药物资源：如黄连开辟和扩大天然药物资源：如黄连小檗碱小檗碱代用品：三

8、颗针代用品：三颗针小檗碱小檗碱（2 2）降低毒性，提高疗效）降低毒性，提高疗效（3 3）提取制药原料和中间体）提取制药原料和中间体：如薯蓣皂苷元为合成甾体激素和甾：如薯蓣皂苷元为合成甾体激素和甾体避孕药的原料体避孕药的原料（4 4）进行结构改造和修饰，研制新药）进行结构改造和修饰，研制新药提取分离流程图天然药物粗粉天然药物粗粉提取提取分离分离纯化纯化鉴定鉴定v提取：将有效成提取：将有效成分从天然药物中分从天然药物中提出的过程提出的过程v分离：将提取物分离：将提取物中各种成分逐一中各种成分逐一分开的过程分开的过程v纯化：将有效成纯化：将有效成分与无效成分或分与无效成分或杂质分开并除去杂质分开并除

9、去的过程的过程基本知识基本知识溶剂的极性溶剂的极性溶剂溶剂相对介电常数相对介电常数石油醚石油醚1.8C6H62.3Et2O4.3CHCl35.2EtOAc6.1n-BuOH17.5Me2OH21.5EtOH26.0MeOH31.2H2O80.0亲脂性有机溶亲脂性有机溶剂剂极极性性逐逐渐渐增增大大亲水性有机溶亲水性有机溶剂剂水水基本知识基本知识溶剂的极性溶剂的极性溶剂溶剂相对介电常数相对介电常数Me2OH21.5EtOH26.0MeOH31.2H2O80.0两者能以任意比例混两者能以任意比例混溶溶亲水性有机溶亲水性有机溶剂剂水水基本知识基本知识溶剂的极性溶剂的极性溶剂溶剂相对介电常数相对介电常数

10、石油醚石油醚1.8C6H62.3Et2O4.3CHCl35.2EtOAc6.1n-BuOH17.5H2O80.0亲脂性有机溶亲脂性有机溶剂剂两者分层，可进行萃两者分层，可进行萃取取水水基本知识基本知识细胞内细胞内有效成分有效成分溶剂渗入溶剂渗入有效成分有效成分从细胞内溶出从细胞内溶出浓度由高到低浓度由高到低基本原理基本原理v提取前预处理提取前预处理v粉碎粉碎v脱脂脱脂v根茎类根茎类v苷类苷类 溶剂提取是指溶剂进入生物体细胞，溶解或分散其有用物质而变成浸出物的全溶剂提取是指溶剂进入生物体细胞，溶解或分散其有用物质而变成浸出物的全过程。过程。包括浸润、解吸和扩散三个阶段。包括浸润、解吸和扩散三个阶

11、段。浸润：渗透阶段浸润：渗透阶段溶剂通过细胞壁渗透到细胞中。溶剂通过细胞壁渗透到细胞中。解吸：溶解阶段解吸：溶解阶段细胞内容物与细胞组织之间有亲和细胞内容物与细胞组织之间有亲和力，溶剂破除这种亲和力。力，溶剂破除这种亲和力。扩散：置换阶段扩散：置换阶段利用细胞内的渗透力产生的压差而抽提出来，用溶剂占领内容物的位置利用细胞内的渗透力产生的压差而抽提出来，用溶剂占领内容物的位置而将内容物置换出来。而将内容物置换出来。石油醚石油醚油脂、蜡、叶绿素、挥发油、游离甾体及三萜类化合物油脂、蜡、叶绿素、挥发油、游离甾体及三萜类化合物氯仿或醋酸乙酯氯仿或醋酸乙酯游离生物碱、有机酸及黄酮、香豆素的苷元游离生物碱

12、、有机酸及黄酮、香豆素的苷元丙酮或乙醇、甲醇丙酮或乙醇、甲醇苷类、生物碱盐、鞣质等苷类、生物碱盐、鞣质等水水氨基酸、糖类、无机盐等氨基酸、糖类、无机盐等 扩散过程表达式：扩散过程表达式：dt:扩散时间扩散时间F：扩散面积，以粉碎度表示：扩散面积，以粉碎度表示浓度差浓度差D：扩散系数扩散系数ds:在在dt时间内的扩散量时间内的扩散量n n第一节 绪论n n第二节 生物合成n n第三节 提取分离方法n n第四节 结构研究法第一章第一章 总总 论论由于现代科学技术进步，特别是将波谱解析方法由于现代科学技术进步，特别是将波谱解析方法（NMR、MS、IR、UV）用于推导化合物的结构，甚用于推导化合物的结

13、构，甚至用至用X X晶体衍射来确定化合物结构的发展，以及分离晶体衍射来确定化合物结构的发展，以及分离手段的进步，天然药化的发展速度大为加快，发现的手段的进步，天然药化的发展速度大为加快，发现的新化合物数目大为增加，微量成分、水溶性成分的分新化合物数目大为增加，微量成分、水溶性成分的分离、提纯；稳定性差的活性物资的分离等也不再是难离、提纯；稳定性差的活性物资的分离等也不再是难题了。题了。天然药物化学本身也已不再是原先的分离提取、天然药物化学本身也已不再是原先的分离提取、结构鉴定，而是逐步发展成生测指导下的分离提取、结构鉴定，而是逐步发展成生测指导下的分离提取、结构鉴定，及半合成修饰和全合成紧密结

14、合的一门学结构鉴定，及半合成修饰和全合成紧密结合的一门学科科。概概述述第一节第一节 绪 论一、一、一、一、天然药物及其相关术语天然药物及其相关术语天然药物及其相关术语天然药物及其相关术语二、二、二、二、天然药物化学的定义、研究对象、研究内容天然药物化学的定义、研究对象、研究内容天然药物化学的定义、研究对象、研究内容天然药物化学的定义、研究对象、研究内容 三、三、三、三、天然药物化学发展历史沿革和现状天然药物化学发展历史沿革和现状天然药物化学发展历史沿革和现状天然药物化学发展历史沿革和现状 四、四、四、四、天然药物化学在中药现代化中的作用天然药物化学在中药现代化中的作用天然药物化学在中药现代化中

15、的作用天然药物化学在中药现代化中的作用 一、天然药物及其相关术语一、天然药物及其相关术语n1.1.天然药物的定义：天然药物的定义：天然来源天然来源n2.2.天然药物的来源：天然药物的来源：植物植物 动物动物 矿物矿物 微生物微生物 海洋天然药物海洋天然药物3.天然药物相关术语n n天然药物天然药物天然药物天然药物 natural medicinenatural medicinen n中草药中草药中草药中草药 chinese herbal medicinechinese herbal medicine 本草纲目本草纲目本草纲目本草纲目，18921892种种种种 /本草纲目拾遗本草纲目拾遗本草纲目

16、拾遗本草纲目拾遗，10211021种种种种 目前我国药用植物总数，目前我国药用植物总数，目前我国药用植物总数，目前我国药用植物总数，1500015000余种余种余种余种n n中药中药中药中药 Traditional Chinese MedicineTraditional Chinese Medicinen n草药草药草药草药 herbal drugherbal drugn n民族药民族药民族药民族药 Ethnic MedicineEthnic Medicine 蒙药蒙药蒙药蒙药 Mongolia MedicineMongolia Medicine 藏药藏药藏药藏药 Tibetan Medici

17、neTibetan Medicine 苗药苗药苗药苗药 Miao drugMiao drug n n生药生药生药生药 Crude drugCrude drug4.4.天然药物研究现状天然药物研究现状n n疾病谱、医疗模式、药物结构的改变疾病谱、医疗模式、药物结构的改变 传染、感染性疾病传染、感染性疾病 身心疾病、现代病身心疾病、现代病 治疗治疗 预防、保健、治疗、康复预防、保健、治疗、康复 化药化药 化药化药 天然药天然药n n国际市场对天然药物的需求日益增大国际市场对天然药物的需求日益增大 20002000年全球植物药销售额，年全球植物药销售额，300300亿美元亿美元 天然药物销售额年增长

18、幅度，欧共体，天然药物销售额年增长幅度，欧共体，30%30%美国，美国，20%20%日本，日本，15%15%4.4.天然药物研究现状天然药物研究现状n n世界各地加强天然药物研发的投入世界各地加强天然药物研发的投入 1983-19941983-1994年，上市年，上市522522种新药，种新药，44%44%天然来源天然来源 1984-19951984-1995，FDAFDA，3131种抗癌新药，种抗癌新药，61%61%天然来源天然来源 9393种抗感染新药，种抗感染新药，63%63%天然来源天然来源n n关于天然产物的学术交流日渐活跃关于天然产物的学术交流日渐活跃 二、天然药物化学的定义、研究

19、对象、研究内容二、天然药物化学的定义、研究对象、研究内容n n1.1.1.1.定义及相关术语定义及相关术语定义及相关术语定义及相关术语n n2.2.2.2.研究对象研究对象研究对象研究对象n n3.3.3.3.研究内容研究内容研究内容研究内容1.1.天然药物化学定义及相关术语：天然药物化学定义及相关术语：n n天然药物化学天然药物化学 Chemistry of natural medicineChemistry of natural medicine Medicinal chemistry of natural products Medicinal chemistry of natural p

20、roducts 运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分（以生理活性成分或有效成分为主）（以生理活性成分或有效成分为主）n n中药化学中药化学 Chemistry of TCMChemistry of TCMn n植物化学植物化学 PhytochemistryPhytochemistryn n天然产物化学天然产物化学 Chemistry of natural productsChemistry of natural products2 2天然药物化学的研究对象天然药物化学的研究对象 n n研究对象：化学成分研究对象：化学成分 chemical c

21、onstituentschemical constituents 特别是生理活性成分或有效成分特别是生理活性成分或有效成分 active compoundactive compoundn n成分的复杂性：成分的复杂性：不同药物所含成分类型不同不同药物所含成分类型不同 每种类型成分的数目相当多每种类型成分的数目相当多 同种药物所含成分结构、性质各异同种药物所含成分结构、性质各异2天然药物化学的研究对象 n n生理活性成分生理活性成分生理活性成分生理活性成分 active compound/constituent active compound/constituent active compoun

22、d/constituent active compound/constituent n n非生理活性成分非生理活性成分非生理活性成分非生理活性成分 inactive compoundsinactive compoundsinactive compoundsinactive compoundsn n有效成分有效成分有效成分有效成分n n无效成分无效成分无效成分无效成分n n有效部位有效部位有效部位有效部位 active fractionactive fractionactive fractionactive fraction 一种主要有效成分一种主要有效成分一种主要有效成分一种主要有效成分/一组

23、结构相近的有效成分一组结构相近的有效成分一组结构相近的有效成分一组结构相近的有效成分n n有毒成分有毒成分有毒成分有毒成分 toxic compoundtoxic compoundtoxic compoundtoxic compoundn n生理活性成分并不一定真正代表有效成分生理活性成分并不一定真正代表有效成分n n有效成分与无效成分的划分是相对的、发展的有效成分与无效成分的划分是相对的、发展的A.A.不同类型成分，在不同天然药物中作用不同不同类型成分，在不同天然药物中作用不同B.B.原来视为无效成分，可能成为有效成分原来视为无效成分，可能成为有效成分C.C.过去视为有效成分，被修正、完善过

24、去视为有效成分，被修正、完善 麝香麝香 抗炎成分抗炎成分 麝香酮麝香酮多肽多肽 丹参丹参 扩冠扩冠 丹参醌丹参醌丹参酚酸丹参酚酸D.D.加工、代谢等过程，可转化非活性成分为活性成分加工、代谢等过程，可转化非活性成分为活性成分 正确理解成分的划分正确理解成分的划分3.天然药物化学的研究内容n n结构特点结构特点结构特点结构特点n n理化性质理化性质理化性质理化性质n n提取分离方法提取分离方法提取分离方法提取分离方法n n结构鉴定方法结构鉴定方法结构鉴定方法结构鉴定方法n n生物合成生物合成生物合成生物合成n n结构修饰结构修饰结构修饰结构修饰n n构效关系构效关系构效关系构效关系n n生物转化

25、生物转化生物转化生物转化n n体内代谢过程等体内代谢过程等体内代谢过程等体内代谢过程等三、天然药物化学发展历史沿革和现状三、天然药物化学发展历史沿革和现状 大体分为以下大体分为以下3 3个阶段：个阶段：1.1.原始和萌芽阶段（原始和萌芽阶段（1818世纪末）世纪末）2.2.学科真正形成阶段（学科真正形成阶段（1919世纪）世纪）3.3.学科迅速发展时期（学科迅速发展时期（2020世纪世纪）1.原始和萌芽阶段（18世纪末）n n天然药物识别、使用经验天然药物识别、使用经验天然药物识别、使用经验天然药物识别、使用经验巫术、迷信色彩巫术、迷信色彩巫术、迷信色彩巫术、迷信色彩n n文明的进步文明的进步

26、文明的进步文明的进步对疾病、天然药物的认识趋于客观对疾病、天然药物的认识趋于客观对疾病、天然药物的认识趋于客观对疾病、天然药物的认识趋于客观 231231231231341341341341，晋，葛洪，晋，葛洪，晋，葛洪，晋，葛洪，抱卜子抱卜子抱卜子抱卜子 1575 1575 1575 1575，明，李，明，李，明，李，明，李，医学入门医学入门医学入门医学入门，没食子酸，没食子酸，没食子酸，没食子酸 1711,1711,1711,1711,清，洪遵，清，洪遵，清，洪遵，清，洪遵，集验方集验方集验方集验方，樟脑，樟脑，樟脑，樟脑 1769-17861769-17861769-17861769-1

27、786，舍勒，酒石酸、，舍勒，酒石酸、，舍勒，酒石酸、，舍勒，酒石酸、苯甲酸、乳酸、苹果酸、没食子酸苯甲酸、乳酸、苹果酸、没食子酸苯甲酸、乳酸、苹果酸、没食子酸苯甲酸、乳酸、苹果酸、没食子酸2.学科真正形成阶段（19世纪）n n特点一：以化学成分的发现和分离为主特点一：以化学成分的发现和分离为主特点一：以化学成分的发现和分离为主特点一：以化学成分的发现和分离为主 1806180618061806，阿片阿片阿片阿片吗啡（吗啡（吗啡（吗啡（morphinemorphinemorphinemorphine）1820182018201820，金鸡纳树皮金鸡纳树皮金鸡纳树皮金鸡纳树皮奎宁奎宁奎宁奎宁 (

28、quinine)(quinine)(quinine)(quinine)1828,1828,1828,1828,烟草烟草烟草烟草烟碱（烟碱（烟碱（烟碱（nicotinenicotinenicotinenicotine）1885188518851885，麻黄麻黄麻黄麻黄麻黄碱（麻黄碱（麻黄碱（麻黄碱（ephedrineephedrineephedrineephedrine）吐根碱、士的宁、小檗碱，阿托品、可卡因等吐根碱、士的宁、小檗碱，阿托品、可卡因等吐根碱、士的宁、小檗碱，阿托品、可卡因等吐根碱、士的宁、小檗碱，阿托品、可卡因等2.学科真正形成阶段（19世纪）n n特点二：结构鉴定以化学方法为主

29、特点二：结构鉴定以化学方法为主特点二：结构鉴定以化学方法为主特点二：结构鉴定以化学方法为主 氧化、还原等降解反应氧化、还原等降解反应氧化、还原等降解反应氧化、还原等降解反应推导结构推导结构推导结构推导结构 碎片合成、全合成碎片合成、全合成碎片合成、全合成碎片合成、全合成证明结构证明结构证明结构证明结构2.学科真正形成阶段（19世纪）n n特点三：生源合成途径、本质的揭示特点三：生源合成途径、本质的揭示特点三：生源合成途径、本质的揭示特点三：生源合成途径、本质的揭示 生源前体的识别：萜类生源前体的识别：萜类生源前体的识别：萜类生源前体的识别：萜类MVAMVAMVAMVA 生物碱生物碱生物碱生物碱

30、-Aa -Aa -Aa -Aa 生源合成本质的揭示：生物细胞内多步酶促反应生源合成本质的揭示：生物细胞内多步酶促反应生源合成本质的揭示：生物细胞内多步酶促反应生源合成本质的揭示：生物细胞内多步酶促反应 有机反应理论来解释机制有机反应理论来解释机制有机反应理论来解释机制有机反应理论来解释机制 生物合成物质用于结构确定生物合成物质用于结构确定生物合成物质用于结构确定生物合成物质用于结构确定 3学科迅速发展时期（20世纪）n n特点一：色谱技术用于天然化合物的分离和纯化特点一：色谱技术用于天然化合物的分离和纯化特点一：色谱技术用于天然化合物的分离和纯化特点一：色谱技术用于天然化合物的分离和纯化 19

31、06190619061906，俄，俄，俄，俄，TsweetTsweetTsweetTsweet，碳酸钙为吸附剂，石油醚为洗脱剂，碳酸钙为吸附剂，石油醚为洗脱剂，碳酸钙为吸附剂，石油醚为洗脱剂，碳酸钙为吸附剂，石油醚为洗脱剂，1931193119311931，德，德，德，德，Kuhn and LedererKuhn and LedererKuhn and LedererKuhn and Lederer，氧化铝、碳酸钙为吸附剂，氧化铝、碳酸钙为吸附剂，氧化铝、碳酸钙为吸附剂，氧化铝、碳酸钙为吸附剂，1940194019401940，提出了液液色谱法，如逆流分配，提出了液液色谱法，如逆流分配，提出了

32、液液色谱法，如逆流分配，提出了液液色谱法，如逆流分配 1952195219521952，James and MartinJames and MartinJames and MartinJames and Martin，提出气液色谱理论，提出气液色谱理论，提出气液色谱理论，提出气液色谱理论 20202020世纪世纪世纪世纪60606060年代，高效液相色谱出现年代，高效液相色谱出现年代，高效液相色谱出现年代，高效液相色谱出现天然化合物的分离向高效、快速、微量发展天然化合物的分离向高效、快速、微量发展天然化合物的分离向高效、快速、微量发展天然化合物的分离向高效、快速、微量发展n n特点二特点二:波

33、谱技术用于天然化合物的结构鉴定波谱技术用于天然化合物的结构鉴定 IRIRIRIR：1944194419441944，Pekin-ElmerPekin-ElmerPekin-ElmerPekin-Elmer公司，第一台红外光谱仪公司，第一台红外光谱仪公司，第一台红外光谱仪公司，第一台红外光谱仪 MSMSMSMS：20202020世纪，质谱仪世纪，质谱仪世纪，质谱仪世纪，质谱仪 EIEIEIEI、CICICICI，FDFDFDFD，FABFABFABFAB，ESIESIESIESI，MALDIMALDIMALDIMALDI ESI-TOF ESI-TOF ESI-TOF ESI-TOF，MALDI

34、-TOFMALDI-TOFMALDI-TOFMALDI-TOF NMR NMR NMR NMR：1953195319531953，30MHZ30MHZ30MHZ30MHZ的连续波核磁共振仪的连续波核磁共振仪的连续波核磁共振仪的连续波核磁共振仪 70707070年代，脉冲傅立叶变换核磁共振仪年代，脉冲傅立叶变换核磁共振仪年代，脉冲傅立叶变换核磁共振仪年代，脉冲傅立叶变换核磁共振仪 1D NMR1D NMR1D NMR1D NMR2D NMR2D NMR2D NMR2D NMR 30 30 30 3060606060100100100100300MHz300MHz300MHz300MHz 400

35、400 400 400500500500500600600600600800800800800900MHz900MHz900MHz900MHz UV UV UV UV，X-rayX-rayX-rayX-ray，ORDORDORDORD，CDCDCDCD等等等等3学科迅速发展时期（20世纪）n n特点三：研究深度、广度、速度发生了革命性的变化特点三：研究深度、广度、速度发生了革命性的变化特点三：研究深度、广度、速度发生了革命性的变化特点三：研究深度、广度、速度发生了革命性的变化 深度、广度：机体内源活性物质深度、广度：机体内源活性物质 微量、水溶性、不稳定、大分子微量、水溶性、不稳定、大分子 速

36、度：吗啡速度：吗啡1804-1925 1804-1925 利血平利血平1952-19561952-1956 生物碱：生物碱：19521952前前100100年，年，9595个个 1952-19621952-1962，11071107个个 1962-19721962-1972，34433443个个 3学科迅速发展时期（20世纪）n n特点四特点四特点四特点四:生物活性测试普遍开展生物活性测试普遍开展生物活性测试普遍开展生物活性测试普遍开展 单纯的化合物分离单纯的化合物分离单纯的化合物分离单纯的化合物分离活性跟踪分离活性跟踪分离活性跟踪分离活性跟踪分离 小规模测试小规模测试小规模测试小规模测试高通

37、量筛选高通量筛选高通量筛选高通量筛选 HTSHTSHTSHTS high throungput screening high throungput screening high throungput screening high throungput screening3学科迅速发展时期（20世纪）四、天然药物化学在中药现代化中的作用 n n中药发展的机遇中药发展的机遇中药发展的机遇中药发展的机遇天然药物在健康保障体系中的作用天然药物在健康保障体系中的作用天然药物在健康保障体系中的作用天然药物在健康保障体系中的作用中药确切的疗效中药确切的疗效中药确切的疗效中药确切的疗效相对丰富的资源相对丰富的

38、资源相对丰富的资源相对丰富的资源n n传统中药的诸多弊端传统中药的诸多弊端传统中药的诸多弊端传统中药的诸多弊端药效物质基础不明药效物质基础不明药效物质基础不明药效物质基础不明质量难于控制质量难于控制质量难于控制质量难于控制药效难于保证药效难于保证药效难于保证药效难于保证剂型落后剂型落后剂型落后剂型落后四、天然药物化学在中药现代化中的作用 1.1.1.1.阐明中药的药效物质基础阐明中药的药效物质基础阐明中药的药效物质基础阐明中药的药效物质基础 中药现代化系统工程的前提中药现代化系统工程的前提中药现代化系统工程的前提中药现代化系统工程的前提2.2.2.2.建立和完善中药的质量评价标准建立和完善中药

39、的质量评价标准建立和完善中药的质量评价标准建立和完善中药的质量评价标准二次开发二次开发二次开发二次开发3.3.3.3.改进中药制剂剂型改进中药制剂剂型改进中药制剂剂型改进中药制剂剂型二次开发二次开发二次开发二次开发4.4.4.4.创新药物研发创新药物研发创新药物研发创新药物研发原创性研发原创性研发原创性研发原创性研发5.5.5.5.扩大药源扩大药源扩大药源扩大药源1.阐明中药的药效物质基础n n探索中药防治疾病机理探索中药防治疾病机理探索中药防治疾病机理探索中药防治疾病机理 麻黄麻黄麻黄麻黄 功效：发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿功效：发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿功效：发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿

40、功效：发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿 物质基础：麻黄碱物质基础：麻黄碱物质基础：麻黄碱物质基础：麻黄碱肾上腺素样作用肾上腺素样作用肾上腺素样作用肾上腺素样作用 收缩血管、兴奋中枢收缩血管、兴奋中枢收缩血管、兴奋中枢收缩血管、兴奋中枢发汗发汗发汗发汗 去甲麻黄碱去甲麻黄碱去甲麻黄碱去甲麻黄碱松弛支气管平滑肌松弛支气管平滑肌松弛支气管平滑肌松弛支气管平滑肌平喘平喘平喘平喘 伪麻黄碱伪麻黄碱伪麻黄碱伪麻黄碱升压、利尿升压、利尿升压、利尿升压、利尿消肿消肿消肿消肿1.阐明中药的药效物质基础n n促进中药药性理论研究的深入促进中药药性理论研究的深入促进中药药性理论研究的深入促进中药药性理论研究的深入性：热

41、性、温热药性：热性、温热药性：热性、温热药性：热性、温热药去甲乌药碱去甲乌药碱去甲乌药碱去甲乌药碱 肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素 儿茶酚胺类儿茶酚胺类儿茶酚胺类儿茶酚胺类味：辛味药（解表、理气）味：辛味药（解表、理气）味：辛味药（解表、理气）味：辛味药（解表、理气）挥发油挥发油挥发油挥发油归经：归经：归经：归经：同一归经药的相同、相似化学成分同一归经药的相同、相似化学成分同一归经药的相同、相似化学成分同一归经药的相同、相似化学成分 有效成分的作用靶点：麻黄碱有效成分的作用靶点：麻黄碱有效成分的作用靶点：麻黄碱有效成分的作用靶点：麻黄碱解痉解痉解痉解痉肺经肺经肺经肺经 伪麻黄碱伪麻黄碱伪麻黄

42、碱伪麻黄碱利水利水利水利水膀胱经膀胱经膀胱经膀胱经 有效成分体内代谢动力学：有效成分体内代谢动力学：有效成分体内代谢动力学：有效成分体内代谢动力学：川芎川芎川芎川芎川芎嗪在肝脏、胆囊分布多川芎嗪在肝脏、胆囊分布多川芎嗪在肝脏、胆囊分布多川芎嗪在肝脏、胆囊分布多归肝、胆经归肝、胆经归肝、胆经归肝、胆经1.阐明中药的药效物质基础n n阐明中药复方配伍的科学内涵阐明中药复方配伍的科学内涵阐明中药复方配伍的科学内涵阐明中药复方配伍的科学内涵单味药的有效成分研究单味药的有效成分研究单味药的有效成分研究单味药的有效成分研究复方有效成分复方有效成分复方有效成分复方有效成分 各单味药有效成分的简单加和各单味药

43、有效成分的简单加和各单味药有效成分的简单加和各单味药有效成分的简单加和协同、拮抗作用协同、拮抗作用协同、拮抗作用协同、拮抗作用物理、化学作用物理、化学作用物理、化学作用物理、化学作用l l改变溶出度改变溶出度改变溶出度改变溶出度 柴胡柴胡柴胡柴胡人参人参人参人参 人参皂苷增加柴胡皂苷的溶出人参皂苷增加柴胡皂苷的溶出人参皂苷增加柴胡皂苷的溶出人参皂苷增加柴胡皂苷的溶出 甘草甘草甘草甘草 甘遂甘遂甘遂甘遂 甘草皂苷增加甘遂甾萜类的溶出甘草皂苷增加甘遂甾萜类的溶出甘草皂苷增加甘遂甾萜类的溶出甘草皂苷增加甘遂甾萜类的溶出l l发生化学反应发生化学反应发生化学反应发生化学反应 四逆汤：附子、干姜、甘草等

44、四逆汤：附子、干姜、甘草等四逆汤：附子、干姜、甘草等四逆汤：附子、干姜、甘草等 乌头碱与甘草皂苷形成不溶性沉淀乌头碱与甘草皂苷形成不溶性沉淀乌头碱与甘草皂苷形成不溶性沉淀乌头碱与甘草皂苷形成不溶性沉淀减毒减毒减毒减毒 黄连黄连黄连黄连 吴茱萸吴茱萸吴茱萸吴茱萸 小檗碱与大分子酸性成分形成沉淀小檗碱与大分子酸性成分形成沉淀小檗碱与大分子酸性成分形成沉淀小檗碱与大分子酸性成分形成沉淀1.阐明中药的药效物质基础n n阐明中药炮制原理阐明中药炮制原理阐明中药炮制原理阐明中药炮制原理炮制前后有效成分、有毒成分的变化炮制前后有效成分、有毒成分的变化炮制前后有效成分、有毒成分的变化炮制前后有效成分、有毒成分

45、的变化阐明炮制原理阐明炮制原理阐明炮制原理阐明炮制原理 改进炮制工艺改进炮制工艺改进炮制工艺改进炮制工艺 制定炮制规范或标准制定炮制规范或标准制定炮制规范或标准制定炮制规范或标准如：延胡索如：延胡索如：延胡索如：延胡索 醋炒醋炒醋炒醋炒 增加生物碱溶出增加生物碱溶出增加生物碱溶出增加生物碱溶出增效增效增效增效 乌头类乌头类乌头类乌头类蒸煮蒸煮蒸煮蒸煮水解双酯型生物碱水解双酯型生物碱水解双酯型生物碱水解双酯型生物碱减毒减毒减毒减毒 黄芩黄芩黄芩黄芩冷浸冷浸冷浸冷浸淡黄芩（绿）淡黄芩（绿）淡黄芩（绿）淡黄芩（绿）黄芩苷醌黄芩苷醌黄芩苷醌黄芩苷醌 变色变色变色变色 热煮热煮热煮热煮煮黄芩（黄）煮黄芩

46、（黄）煮黄芩（黄）煮黄芩（黄）2.建立和完善中药的质量评价标准n n中药材、制剂中有效成分的质量中药材、制剂中有效成分的质量临床疗效临床疗效n n建立科学、灵敏的质控标准建立科学、灵敏的质控标准 科学科学质控标准和药效的相关性质控标准和药效的相关性n n有效成分有效成分科学的质控指标科学的质控指标n n以有效成分、有效部位、大类成分、有毒成分为指标，以有效成分、有效部位、大类成分、有毒成分为指标，多种分析手段多种分析手段n n 中药指纹图谱技术中药指纹图谱技术3.改进中药制剂剂型二次开发n n改革的目标：三效、三小、三便改革的目标：三效、三小、三便改革的目标：三效、三小、三便改革的目标：三效、

47、三小、三便n n剂型选择剂型选择剂型选择剂型选择 有效成分的溶解性、酸碱性、挥发性、稳定性等有效成分的溶解性、酸碱性、挥发性、稳定性等有效成分的溶解性、酸碱性、挥发性、稳定性等有效成分的溶解性、酸碱性、挥发性、稳定性等 水溶性好水溶性好水溶性好水溶性好注射液注射液注射液注射液 双黄连双黄连双黄连双黄连/参脉参脉参脉参脉 口服液口服液口服液口服液 生脉生脉生脉生脉 颗粒剂颗粒剂颗粒剂颗粒剂 板蓝根板蓝根板蓝根板蓝根 难溶于水难溶于水难溶于水难溶于水片、胶囊、滴丸等片、胶囊、滴丸等片、胶囊、滴丸等片、胶囊、滴丸等n n制剂工艺优化制剂工艺优化制剂工艺优化制剂工艺优化有效成分的理化性质有效成分的理化

48、性质有效成分的理化性质有效成分的理化性质n n制剂稳定性制剂稳定性制剂稳定性制剂稳定性有效成分的理化性质有效成分的理化性质有效成分的理化性质有效成分的理化性质合适合适合适合适PHPHPHPH、适当包装、适当包装、适当包装、适当包装4创新药物研发原创性研发n n创新药物研发的必要性创新药物研发的必要性创新药物研发的必要性创新药物研发的必要性入世后化学药品受到专利保护，仿制须向创新转轨入世后化学药品受到专利保护，仿制须向创新转轨入世后化学药品受到专利保护，仿制须向创新转轨入世后化学药品受到专利保护，仿制须向创新转轨新的药品注册法，单纯改变剂型已不能按新药申报新的药品注册法，单纯改变剂型已不能按新药

49、申报新的药品注册法，单纯改变剂型已不能按新药申报新的药品注册法，单纯改变剂型已不能按新药申报n n创新药物研究的关键切入点创新药物研究的关键切入点创新药物研究的关键切入点创新药物研究的关键切入点：先导化合物的发现：先导化合物的发现：先导化合物的发现：先导化合物的发现n n从天然药物中发现先导物、创制新药从天然药物中发现先导物、创制新药从天然药物中发现先导物、创制新药从天然药物中发现先导物、创制新药世界公认的有效途径世界公认的有效途径世界公认的有效途径世界公认的有效途径n n从中药中发现先导物的优势从中药中发现先导物的优势从中药中发现先导物的优势从中药中发现先导物的优势数千年临床实践数千年临床实

50、践数千年临床实践数千年临床实践疗效确切疗效确切疗效确切疗效确切丰富的资源丰富的资源丰富的资源丰富的资源结构、活性的多样性结构、活性的多样性结构、活性的多样性结构、活性的多样性 5.扩大药源n n资源可持续可用：甘草、肉苁蓉资源可持续可用：甘草、肉苁蓉资源可持续可用：甘草、肉苁蓉资源可持续可用：甘草、肉苁蓉n n植物化学分类学原理：植物化学分类学原理：植物化学分类学原理：植物化学分类学原理：亲缘关系近的植物含有相同或相似的化学成分亲缘关系近的植物含有相同或相似的化学成分亲缘关系近的植物含有相同或相似的化学成分亲缘关系近的植物含有相同或相似的化学成分 黄连素：黄连黄连素：黄连黄连素：黄连黄连素：黄