TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗-讲课稿.ppt

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1、TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗-目录肝癌微环境简介TACE术后肝癌微环境的一些变化TACE联合靶向药物治疗HCC的理论依据首次TACE联合靶向药物治疗HCC的意义肝癌发生微环境、靶向干预后的变化？肝癌TACE后局部微环境的变化！细胞凋亡：凋亡指数（AI）升高TACE通过多种途径促进肿瘤细胞凋亡诱导基因表达升高，促进细胞凋亡抑制基因表达下降，从而诱导细胞凋亡 于继徐.中国医学影像技术.2003;19(9):1157-59.82.61436.15000单纯手术组 N=42细胞凋亡指数数值P 0.01TACE组 N=21细胞增殖：增殖指数（PI）、S期细胞比率(SPF)下降TACE对

2、肿瘤细胞增殖活性有抑制作用，其影响因素：化疗药物对DNA的直接损伤栓塞所致的缺血缺氧对DNA合成影响肖恩华等.临床放射学杂志.2001;20:624-27.PI（%）单纯手术组TACE组19.0318.24P 0.05N=8 SPF（%）11.8310.28单纯手术组TACE组N=8肿瘤组织缺氧：HIF-1 水平升高 贾中芝等.中国介入影像与治疗学.2010;7(2):117-20.术前1天术后1天术后1周154.94570.64198.62与对照组相比P=0.000HIF-1N=40TACE栓塞部分微血管病灶局部急性缺血、缺氧HIF-1 表达与释放导致诱导 与TACE术前1天比较 P=0.0

3、00 与TACE术前1天比较 P=0.027血管生成：VEGF水平升高TACE后肿瘤微环境缺氧加重而发生紊乱，导致HIF1-上调，继而引起VEGF上调以及肿瘤血管生成增加87.41128.42血清VEGF（pg/ml）P 0.05N=40TACE前TACE后丁罡等.实用癌症杂志.2010;25(5):464-66.TACE治疗肿瘤缺氧释放HIF-1因子引起VEGF升高残余肿瘤血管迅速增长Carmeliet P,et al.Nature.2000;407(6801):249-57.TACE后VEGF升高，肿瘤血管迅速增长血管生成：VEGF阳性表达，MVD值增高30.0055.78MVDP 0.0

4、1N=63Wang B,et al.Acta Radiol.2008;49(5):523-9.与VEGF阴性表达患者相比，VEGF阳性患者的微血管密度（MVD）升高VEGF阳性组VEGF阴性组TACE后：碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）升高bFGF作为重要的促血管生成因子,协同VEGF促进血管生成bFGF（ng/mL)0.400.560.74对照组TACE后3天TACE后2周张建峰等.现代生物医学进展.2008:8(11):2044-46.N=32TACE术后肝纤维化四项指标不同时间的测定（Ug/ml）TACE术前第1次TACE术后1个月第2次TACE术后1个月第3次TACE术后1个月*P0

5、.05,与TACE术前比较*P0.01，与TACE术前比较N=20孔健等.中华肝胆外科杂志.2002;8(7):414-17.TACE间隔：1个月反复TACE肝纤维化程度加重反复TACE更多肝功能损伤肝硬化CT分级（%）无肝硬化级级级级16.1050.035.7042.903.533.917.992.9C级B级A级71.47.125.003.6肝功能Child-Pugh 分级（%）许飞等.肿瘤学杂志.2011;17(11):850-53.多次TACE8次，观察患者首次TACE前，最后一次TACE后1-2个月的肝硬化形态分级、肝功能Child Pugh分级；N=56;P 0.001患者比列（%）

6、患者比列（%）TACE对肝癌微环境的影响目录肝癌微环境简介TACE后肿瘤微环境的变化靶向药物对TACE术后HCC局部微环境的干预首次TACE联合靶向药物治疗HCC的意义VEGF水平高，患者生存获益差TACE前前TACE后后3天天TACE后后4周周71.5881.55104.43血清VEGF 43.65pg/dL生存率血清VEGF 43.65pg/dL，显著延长生存率，该研究中有70%的患者保持低水平VEGF，4年后仍存活VEGF水平与生存率呈显著相关性 P=0.008.Sergio A,et al.Am J Gastroenterol.2008;103(4):914-21.靶向药物-VEGF信

7、号传导通路：阻止肿瘤血管生长、复发和转移 抑制血管生成l VEGFl PDGF抑制肿瘤血管生成（使土壤贫瘠）VEGF 的分泌调节、VEGFR-2 介导的信号传导以及索拉非尼的作用靶点唐克等.中国新药杂志.2011;20(24):2434-36.阻断VEGF通道间接抑制CTC导致的肿瘤复发转移循环肿瘤细胞（CTC）自发或因诊疗操作由实体瘤或转移灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞TACE后VEGF升高，提供“土壤”环境，促进CTC种植生长临床意义夏明智等.中国现代医学杂志.2012;22(3):51-5.靶向药物-Raf-MEK-ERK 信号传导通路：抑制肿瘤细胞增殖 残余肿瘤细胞 微小病灶l 循环肿

8、瘤细胞抑制肿瘤细胞增殖（抑制种子生长）Raf-MEK-ERK 信号传导通路唐克等.中国新药杂志.2011;20(24):2434-36.TACE联合靶向药物，提高治疗HCC的疗效肿瘤增殖肿瘤增殖侧支循环形成CTC*种植生长转移灶生长新发癌灶潜在/残余病灶复发索拉非尼索拉非尼肿瘤复发转移TACE VEGF升高升高血管生成血管生成目录肝癌微环境简介TACE后肿瘤微环境的变化靶向药物对TACE术后HCC局部微环境的干预首次TACE联合靶向治疗HCC的意义首次TACE联合靶向药物显著降低TACE引起的血浆VEGF升高 Dufour JF,et al.Oncologist.2010;15(11):119

9、8-1204.TACE前TACE+索拉非尼后9367血浆VEGF水平(ng/L)P 0.02王德兴等.中国临床医学.2010;17(2):191-93.短间隔组24例，两次TACE间隔时间4 周）(3个月、资料齐全个月、资料齐全的患者总共24人首次TACE+索拉非尼16个病人，死亡6人（平均生存15.8月），现仍存活10人（平均生存20.9月）非首次联合的患者共8人，已经死亡5人（平均生存时间为5.8月），仍存活3人（平均生存20月）整体比较整体比较aWilcoxon(Gehan)统计量dfSig.3.1021.078a.比较是精确的。鉴于TACE术后肝癌微环境的变化首次TACE联合索拉菲尼理论、实践显示能使肝癌患者获益更多总结TACE后肝癌微环境有多种因子的变化促进肿瘤细胞凋亡、抑制细胞增殖，造成组织缺氧导致新血管生成靶向药物对微环境的作用有效抑制TACE后VEGF升高、肿瘤细胞增殖首次TACE联合靶向药物可更好的控制HCC的复发、转移首次TACE联合靶向药物可有效延长TACE治疗间隔，避免短期TACE对肝功能的损伤，延长生存期更明显谢 谢结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！41