新药立项考虑与临床前评价左从林.ppt

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1、新药立项考虑与临床前评价左从林 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望目录1药物的基本特征和评价药物的基本特征和评价2立项考虑立项考虑3新药筛选阶段新药筛选阶段4新药开发阶段新药开发阶段5新药的综合评价新药的综合评价1 药物的基本特征和评价药物的基本特征和评价新药的概念新药的概念:创新程度创新程度:新的物质新的物质(Molecule)及相应的新制剂及相应的新制剂(Formulation)：对已经上市的药品进行技术改造：如改变给药途径，增对已经上市的药品进行

2、技术改造：如改变给药途径，增加新适应症，改变剂型或复方产品加新适应症，改变剂型或复方产品活性成份：活性成份：化学药品（化学药品（Chemicals)生物制品生物制品 (Biologics)中药和植物药中药和植物药(TCM&Botanics)成为药物的基本条件成为药物的基本条件:安全安全、有效、质量可控、有效、质量可控 临床前评价的目的临床前评价的目的证明开发的产品具备了证明开发的产品具备了成药性成药性揭示药物特点，支持拟定的揭示药物特点，支持拟定的临床方案临床方案 药学特点、疗效特点、安全性特点药学特点、疗效特点、安全性特点药学药学药理药理毒理学毒理学 药物研究与开发过程药物研究与开发过程筛选

3、筛选上市上市产产品品临临床前床前评评价价 I 期期 II期期 III 期期 注注册册药药物物发现阶发现阶段段药药物开物开发阶发阶段段上市上市阶阶段段机制研究机制研究药药效效筛选筛选毒性探索毒性探索小量生产小量生产中试生产中试生产质量研究质量研究药效评价药效评价代谢评价代谢评价毒理学评价毒理学评价长长期毒性期毒性致癌致癌试验试验生殖毒性生殖毒性药药学研究学研究机制研究机制研究 注册注册资资料准料准备备样样品准品准备备药药品品检验检验药审药审临临床床报报告告药药品品检验检验药审药审上市后再上市后再评价评价IV期期发现新药的途径发现新药的途径发现新药的途径发现新药的途径 目录1药物的基本特征和评价药

4、物的基本特征和评价2立项考虑立项考虑3新药筛选阶段新药筛选阶段4新药开发阶段新药开发阶段5新药研究开发的组织管理新药研究开发的组织管理2 立项成药性判断成药性判断商业价值判断商业价值判断其它需求判断其它需求判断立项立项 没有满足的临床需要（没有满足的临床需要（Unmet Need)没有产品没有产品视网膜色素变性、超级细菌、老年痴呆症视网膜色素变性、超级细菌、老年痴呆症产品效果不好产品效果不好抗肿瘤药抗肿瘤药产品安全性不好产品安全性不好全身毒性、局部毒性全身毒性、局部毒性其它不足：使用的顺应性、价格其它不足：使用的顺应性、价格立项 创新方式创新方式新靶点新靶点Me-too药物药物Me-bette

5、r药物药物剂型改造和长效化剂型改造和长效化新靶点新靶点靶点与疾病的关系（关键靶点）靶点与疾病的关系（关键靶点）更多的机制研究更多的机制研究分子结构与功能筛选分子结构与功能筛选 成药性研究（更多的探索）成药性研究（更多的探索）Me-too 药物同一个靶点、相似或不相似的分子同一个靶点、相似或不相似的分子有没有不同之处？有没有不同之处？选择性、亲和力选择性、亲和力量效关系量效关系安全性安全性同类药物的研发情况：数量和进展同类药物的研发情况：数量和进展Me-better具有不可替代的特点具有不可替代的特点更好的有效性更好的有效性采用最严格的比较方式采用最严格的比较方式更安全更安全影响临床用药安全和患

6、者生活质量影响临床用药安全和患者生活质量两者兼而有之两者兼而有之Me-better？不具有明显价值的优势不具有明显价值的优势临床已经有优良的、广泛接受的产品有效持续时间略长活性有所增加次要安全性指标改善带来：新分子未知的隐患带来：新分子未知的隐患无目的的模仿只想仿某类药物，但没有分析这类药物的不足、没有明确改进方向 具有该类药物的基本特征，但没有任何特点Me-worse剂型改造提高临床用药的顺应性提高生物利用度改变药物代谢特征改变原剂型的局部毒性不能为了改造而改造不能为了改造而改造长效化药物长效化方法选择：适合药物分子特性，减少长效化带来的问题 分布改变、免疫原性改变合适的半衰期：适合疾病治疗

7、、方便用药、副作用可控立项立项 生产技术可行生产技术可行生产出足够的产品，支持临床前和临床试验生产出足够的产品，支持临床前和临床试验具备大规模生产的可能具备大规模生产的可能质量能够控制质量能够控制立项立项 临床前评价可行临床前评价可行 有（可以建立）相关模型有（可以建立）相关模型 关键技术方法可以建立关键技术方法可以建立立项立项 临床试验可行临床试验可行有客观评价指标有客观评价指标临床安全性风险可接受临床安全性风险可接受立项社会目标：有益人类健康社会目标：有益人类健康商业（公司）目标：盈利商业（公司）目标：盈利团队目标：能上临床团队目标：能上临床/上市上市目录1药物的基本特征和评价药物的基本特

8、征和评价2立项考虑立项考虑3新药筛选阶段新药筛选阶段4新药开发阶段新药开发阶段5新药的综合评价新药的综合评价药物筛选药物筛选通过一系列试验从大量的候选分子中筛选通过一系列试验从大量的候选分子中筛选出一个或几个具有成药可能的分子出一个或几个具有成药可能的分子探索成药的可能性、机制和特点探索成药的可能性、机制和特点初步确定适应症或对拟定适应症的支持初步确定适应症或对拟定适应症的支持候选药物确定候选药物确定候选药物分子：拟做系统的开发研究候选药物分子：拟做系统的开发研究 通过小规模的综合试验，获得其具有成通过小规模的综合试验，获得其具有成药性的证据药性的证据。小试产品小试产品 质量有控制质量有控制候

9、选药物药学特性：药学特性：工艺可行工艺可行 活性可测定活性可测定 稳定性可解决稳定性可解决生物学特性生物学特性 与相似产品比较有特点与相似产品比较有特点 有效性、安全性、免疫原性有效性、安全性、免疫原性社会学特性：社会学特性：使用顺应性、经济使用顺应性、经济 候选药物以化学药物为例的实验内容：以化学药物为例的实验内容：与靶标结合的特异性和亲和力与靶标结合的特异性和亲和力初步稳定性研究初步稳定性研究生物分析方法建立生物分析方法建立作用机制初步研究作用机制初步研究初步有效性试验初步有效性试验生物利用度、代谢特性及比较性研究（生物利用度、代谢特性及比较性研究（PK/PD试验）试验）遗传毒性遗传毒性单

10、次或多次给药的毒性探索单次或多次给药的毒性探索候选药物以蛋白质药物为例的实验内容：以蛋白质药物为例的实验内容：初步活性测定方法初步活性测定方法初步稳定性研究初步稳定性研究生物分析方法建立生物分析方法建立体外活性及比较试验体外活性及比较试验体内活性及比较性试验体内活性及比较性试验初步有效性试验初步有效性试验生物利用度、半衰期及比较性研究（生物利用度、半衰期及比较性研究（PK/PD试验）试验）单次或多次给药的毒性探索单次或多次给药的毒性探索免疫原性试验和比较免疫原性试验和比较候选药物以基因治疗药物为例的实验内容：以基因治疗药物为例的实验内容：初步活性测定方法：载体、表达产物初步活性测定方法：载体、

11、表达产物初步稳定性研究初步稳定性研究生物分析方法建立生物分析方法建立体外活性及比较试验：载体、表达产物体外活性及比较试验：载体、表达产物体内活性及体内过程试验（体内活性及体内过程试验（PK/PD试验）试验）生物分布、表达、持续时间生物分布、表达、持续时间 疗效及相关机制探索，建立疏通出现疗效的证据链疗效及相关机制探索，建立疏通出现疗效的证据链 初步有效性试验初步有效性试验单次或多次给药的毒性探索单次或多次给药的毒性探索免疫原性试验和比较免疫原性试验和比较目录1药物的基本特征和评价药物的基本特征和评价2立项考虑立项考虑3新药筛选阶段新药筛选阶段4新药开发阶段新药开发阶段5新药的综合评价新药的综合

12、评价药物开发药物开发系统评价药物特性，以支持系统评价药物特性，以支持立题依据立题依据，支，支持拟定的持拟定的临床方案临床方案药物的安全性特点药物的安全性特点对拟定的适应症的治疗特点对拟定的适应症的治疗特点药学特点药学特点4.1 临床前评价计划临床前评价计划 制定一个系统的开发计划，统筹药学、药理学和临床计划制定一个系统的开发计划，统筹药学、药理学和临床计划 临床定位与适应症：不在广、而在有特点临床定位与适应症：不在广、而在有特点 临床研究总体考虑：本次申报的目标是临床研究总体考虑：本次申报的目标是I、II、III 药学计划：药学计划：中试生产、质量标准、样品供应中试生产、质量标准、样品供应 计

13、划计划 药理学、毒理学评价计划药理学、毒理学评价计划 预实验、方法学建立和验证预实验、方法学建立和验证 正式试验正式试验 4.1 临床前评价计划临床前评价计划 项目管理：项目管理：公司主管领导：公司主管领导：项目总负责人：项目总负责人：分题（专题）负责人：分题（专题）负责人：技术负责人技术负责人 4.1 临床前评价计划临床前评价计划 公司主管领导：制定研发目标和时间进度公司主管领导：制定研发目标和时间进度 项目总负责人：制定初步计划项目总负责人：制定初步计划 背景研究、项目进展、初步打算背景研究、项目进展、初步打算 内部讨论、修改内部讨论、修改 专家讨论：形成专家意见和建议专家讨论：形成专家意

14、见和建议 公司领导批准总体研究计划公司领导批准总体研究计划 项目总负责人：安排课题负责人和进度要求项目总负责人：安排课题负责人和进度要求分工明确、核查到位！分工明确、核查到位！4.2 临床前评价内容临床前评价内容4.2.1 临床前药效学评价临床前药效学评价 有效性有效性有效性有效性是新药治病救人的首要条件是新药治病救人的首要条件是新药治病救人的首要条件是新药治病救人的首要条件 药效评价必须及早开展药效评价必须及早开展药效评价必须及早开展药效评价必须及早开展 药效试验的样品要求较低药效试验的样品要求较低药效试验的样品要求较低药效试验的样品要求较低 结合药效开展一些机制研究，以验证起效原理结合药效

15、开展一些机制研究，以验证起效原理结合药效开展一些机制研究，以验证起效原理结合药效开展一些机制研究，以验证起效原理4.2.14.2.1药效学研究的目的药效学研究的目的 药效学研究的目的：药效学研究的目的：药效学研究的目的：药效学研究的目的：药效作用特点药效作用特点药效作用特点药效作用特点 确定新药对预期临床适应症是否有效确定新药对预期临床适应症是否有效确定新药对预期临床适应症是否有效确定新药对预期临床适应症是否有效 确定新药的作用强度（量效关系）确定新药的作用强度（量效关系）确定新药的作用强度（量效关系）确定新药的作用强度（量效关系）确定合适的给药间隔（时效关系）确定合适的给药间隔（时效关系）确

16、定合适的给药间隔（时效关系）确定合适的给药间隔（时效关系）确定合适的给药途径及其它特点确定合适的给药途径及其它特点确定合适的给药途径及其它特点确定合适的给药途径及其它特点 药效作用与机制关系药效作用与机制关系药效作用与机制关系药效作用与机制关系 药效与代谢的关系（药效与代谢的关系（药效与代谢的关系（药效与代谢的关系（PD/PK)PD/PK)影响药效的因素影响药效的因素影响药效的因素影响药效的因素4.2.14.2.1药效学评价实验设计药效学评价实验设计 药效研究的基本要求如下：药效研究的基本要求如下：药效研究的基本要求如下：药效研究的基本要求如下：方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动物模型实

17、验，所方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动物模型实验，所方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动物模型实验，所方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动物模型实验，所用方法和模型要能反应药理作用的本质用方法和模型要能反应药理作用的本质用方法和模型要能反应药理作用的本质用方法和模型要能反应药理作用的本质 指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、客观、可定指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、客观、可定指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、客观、可定指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、客观、可定量量量量 剂量设计和给药方式能反应量效关系和时效关系，应能得出有剂量设计和给药

18、方式能反应量效关系和时效关系，应能得出有剂量设计和给药方式能反应量效关系和时效关系，应能得出有剂量设计和给药方式能反应量效关系和时效关系，应能得出有效剂量范围以及对应的药物暴露水平效剂量范围以及对应的药物暴露水平效剂量范围以及对应的药物暴露水平效剂量范围以及对应的药物暴露水平 给药途径应与临床用药途径一致或能反应临床疗效。给药途径应与临床用药途径一致或能反应临床疗效。给药途径应与临床用药途径一致或能反应临床疗效。给药途径应与临床用药途径一致或能反应临床疗效。实验设计原则：实验设计原则：实验设计原则：实验设计原则：重复、随机、对照重复、随机、对照重复、随机、对照重复、随机、对照4.2.2 药代动

19、力学研究药代动力学研究功能研究药物代谢特性药理学试验相关动物的选择有效性与安全性的代谢基础临床与临床前研究剂量嫁接的桥梁4.2.2 药代动力学试验药代动力学试验揭示药物代谢特点揭示药物代谢特点体外：代谢与转化体外：代谢与转化体内：吸收、分布、代谢、消除体内：吸收、分布、代谢、消除4.2.2 药代动力学试验药代动力学试验选择相关动物（化学药）选择相关动物（化学药）代谢产物代谢产物(肝药酶、非肝药酶）肝药酶、非肝药酶）代谢动力学代谢动力学 最早需要开展的试验之一！最早需要开展的试验之一！4.2.2 药代动力学试验药代动力学试验有效性与安全性的代谢基础有效性与安全性的代谢基础药物暴露特性：药物暴露特

20、性：AUC、Cmax、Tmax、t1/2组织分布组织分布血浆消除与组织内消除血浆消除与组织内消除基于药物暴露的安全窗基于药物暴露的安全窗4.2.2 药代动力学试验药代动力学试验临床试验的安全窗分析临床试验剂量预测4.2.3 安全性评价试验安全性评价试验 安全药理试验（安全药理试验（Safety Pharmacology)急性毒性试验急性毒性试验(Single dose toxicity)反复给药毒性试验反复给药毒性试验(Repeated dose toxicity)遗传毒性试验遗传毒性试验(Genetic toxicity)生殖毒性试验（生殖毒性试验（Reproductive toxicity

21、)致癌试验（致癌试验（Carcinogenesis)局部毒性试验局部毒性试验(Topic toxicity)免疫毒性试验免疫毒性试验(Immune toxicity)药物依赖性试验药物依赖性试验(Drug Dependence)毒代动力学试验毒代动力学试验(Toxicokinetics)药物安全性评价的目的药物安全性评价的目的需要回答的问题：需要回答的问题：有没有毒性，多么严重？有没有毒性，多么严重？是什么毒性？是什么毒性？毒性与剂量关系毒性与剂量关系安全剂量：安全剂量：NOAEL(No observed adverse effect level)中毒剂量：中毒剂量：致死剂量：致死剂量：毒性靶

22、器官（毒性靶器官（Target organ)速发与延迟毒性（速发与延迟毒性（Immediate and delayed)可恢复与不可恢复（可恢复与不可恢复（Reversible and irreversible)毒性反应的预测指标（毒性反应的预测指标（Bio-marker)长期毒性试验与临床的相关性长期毒性试验与临床的相关性 毒性反应毒性反应 Beaglge 长毒长毒 I期临床试验期临床试验胃肠道症状胃肠道症状 +发热发热 -+注射部位肿胀注射部位肿胀 +骨髓抑制骨髓抑制 -胸腔积液胸腔积液 +肺水肿肺水肿 +心肌损伤心肌损伤 +延迟毒性延迟毒性 +中毒剂量中毒剂量 200mg/m2 240m

23、g/m2临床前评价的总原则临床前评价的总原则说清问题，不能追求说清问题，不能追求60分；尽可能多做一分；尽可能多做一些试验。些试验。个性化原则：个性化原则：Case By Case 循序渐进的原则循序渐进的原则4.2.4 临床前评价对供试品要求原料药（原液）制剂对供试品的基本要求对供试品的基本要求中试产品中试产品建立了相对完善的质量标准（同临床样品）建立了相对完善的质量标准（同临床样品）样品质量经过检验的合格产品样品质量经过检验的合格产品供试品接收供试品接收 附质检报告附质检报告检查运输是否符合要求（未解冻、有干冰检查运输是否符合要求（未解冻、有干冰或冰块）或冰块）供试品分析供试品分析样品质量

24、是否满足要求样品质量是否满足要求/符合质量标准符合质量标准质量不合格质量不合格储存储存/运输过程所致运输过程所致配制方法的对样品稳定性的影响配制方法的对样品稳定性的影响使用过程对样品质量（活性）的影响使用过程对样品质量（活性）的影响配制的浓度是否符合方案的要求配制的浓度是否符合方案的要求申请临床试验资料准备申请临床试验资料准备早做分工早做分工早做综述早做综述早做翻译早做翻译组织讨论撰写要求组织讨论撰写要求认真撰写、不敷衍了事认真撰写、不敷衍了事明确修改责任人明确修改责任人临床试验过程中药学和药理毒理研究临床试验过程中药学和药理毒理研究继续改进工艺继续改进工艺进一步完善质量标准进一步完善质量标准

25、继续进行稳定考察继续进行稳定考察继续开展药理和机制研究继续开展药理和机制研究继续完成长期的毒性试验继续完成长期的毒性试验目录1药物的基本特征和评价药物的基本特征和评价2立项考虑立项考虑3新药筛选阶段新药筛选阶段4新药开发阶段新药开发阶段5 新药的综合评价新药的综合评价 药物评价基本原则药物评价基本原则技术上的个性化原则：说清问题技术上的个性化原则：说清问题法规上利弊权衡原则：社会价值法规上利弊权衡原则：社会价值质量原则：执行质量原则：执行GLP规范规范动物福利原则动物福利原则风险评估风险评估综合评价综合评价Risk/Benefit：毒性毒性 vs疗效疗效市场急需的：肿瘤、市场急需的：肿瘤、HIV比市场上的药有优势：比市场上的药有优势：其它优点：成本低、环境污染小、利用本地资其它优点：成本低、环境污染小、利用本地资源源 综合评价综合评价 综合分析综合分析（安全、有效、质量）（安全、有效、质量）科学科学地开展试验地开展试验 (获取各种科学数据获取各种科学数据)法规部门的科学决策法规部门的科学决策 安全安全质量质量可控可控有效有效谢谢！谢谢！