治疗药物监测及个体化用药方.ppt

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1、治疗药物监测及个体化用药方案治疗药物监测及个体化用药方案治疗药物监测治疗药物监测（Therapeutic Drug MonitoringTherapeutic Drug Monitoring，TDM TDM）概念：概念：TDMTDM是指在临床进行药物治疗过程中，是指在临床进行药物治疗过程中，观察药物疗效的同时，检测病人血液或观察药物疗效的同时，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，探讨药物的体其它体液中的药物浓度，探讨药物的体内过程，以便根据患者的具体情况，依内过程，以便根据患者的具体情况，依据药动学和药效学基础理论，指导临床据药动学和药效学基础理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物合

2、理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。有效性和安全性。TDM历程程 治疗决策治疗决策（医师（医师/临床药师）临床药师）处方剂量处方剂量（医（医师师/临床药师）临床药师）初剂量设计初剂量设计（医师（医师/临床药师）临床药师）调剂调剂（药师）（药师）投药投药（护师（护师/药师）药师）观观察察（医师（医师/临床药师临床药师/护师）护师）抽血抽血（医师（医师/临临床药师床药师/护师护师/检验师）检验师）血药浓度监测血药浓度监测（临床（临床药师药师/检验师）检验师）药动学处理药动学处理（临床药师（临床药师/医师）医师）调整给药

3、方案调整给药方案（医师（医师/临床药师临床药师）1.血药浓度的基本概念血药浓度的基本概念血药浓度血药浓度，药物在人体血液中的稳态浓度。，药物在人体血液中的稳态浓度。通常是血清或血浆中原形药物浓度。除非特通常是血清或血浆中原形药物浓度。除非特指，一般文献、专著和教科书中提到的原形指，一般文献、专著和教科书中提到的原形血药浓度，都意为血清或血浆中游离型和结血药浓度，都意为血清或血浆中游离型和结合型药物合型药物总浓度总浓度。结合型药物浓度结合型药物浓度：无药理效应：无药理效应游离型药物浓度游离型药物浓度：作用部位（靶位作用部位（靶位受体部位受体部位）游离型药物浓度游离型药物浓度：2.药物剂量、血药浓

4、度与药理效应的关系药物剂量、血药浓度与药理效应的关系药物反应的个体差异：药物反应的个体差异：同一药物的相同剂量用于不同同一药物的相同剂量用于不同的病人有时会产生不同的药理作用。的病人有时会产生不同的药理作用。影响血药浓度及药理效应的因素影响血药浓度及药理效应的因素剂量剂量血药浓度血药浓度药理效应药理效应个体间的差异个体间的差异药物剂型的差异及给药途径药物剂型的差异及给药途径疾病状况疾病状况合并用药合并用药病人的依从性病人的依从性血药浓度与药效的关系血药浓度与药效的关系治疗范围治疗范围中毒范围中毒范围无效范围无效范围C最大耐受浓度最大耐受浓度最小最小有效浓度有效浓度有效血药浓度有效血药浓度3.需

5、要进行血药浓度监测的药物需要进行血药浓度监测的药物治疗指数低、毒性大的药物治疗指数低、毒性大的药物 地高辛，茶碱、氨基糖苷类抗生素地高辛，茶碱、氨基糖苷类抗生素中毒症状容易和疾病本身症状混淆的药物中毒症状容易和疾病本身症状混淆的药物 苯妥英、地高辛苯妥英、地高辛临床效果不易很快被觉察的药物临床效果不易很快被觉察的药物 预防某些慢性发作性疾病的药物预防某些慢性发作性疾病的药物具有非线性药动学特征的药物具有非线性药动学特征的药物 苯妥英钠苯妥英钠合并用药产生相互作用而影响疗效的合并用药产生相互作用而影响疗效的常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及医疗事

6、故提供法律依据量中毒，以及医疗事故提供法律依据肝肾心功能不全患者肝肾心功能不全患者分类分类 药品药品 强心甙强心甙 地高辛、洋地黄毒苷地高辛、洋地黄毒苷 抗心律失常药抗心律失常药 利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、因卡胺等利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、因卡胺等抗癫痫药抗癫痫药 苯妥因铵、苯巴比妥、乙琥胺、卡马西平等苯妥因铵、苯巴比妥、乙琥胺、卡马西平等受体阻断剂受体阻断剂 普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔平喘药平喘药 氨茶碱氨茶碱 抗抑郁药抗抑郁药 丙咪嗪、阿米替林、去甲替林等丙咪嗪、阿米替林、去甲替林等 抗躁狂症药抗躁狂症药 碳酸锂碳酸锂 解热镇痛药解热镇痛药 阿司匹林、

7、对乙酰氨基酚阿司匹林、对乙酰氨基酚 抗生素抗生素 庆大霉素、链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等庆大霉素、链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药 甲氯蝶呤等甲氯蝶呤等 免疫抑制剂免疫抑制剂 环孢素环孢素 利尿药利尿药 呋塞米（速尿）呋塞米（速尿）需进行需进行TDM的主要药物的主要药物TDMTDM临床指征临床指征有关有关TDMTDM临床指征的临床指征的一般性原则一般性原则a.a.病病人人是是否否使使用用了了适适用用其其病病症症的的最最佳佳药药 物？物？b.b.药效是否药效是否不易判断不易判断？c.c.血血药药浓浓度度与与药药效效间间的的关关系系是是否否适适用用于于病情病情？d.d.

8、药药物物对对于于此此类类病病症症的的有有效效范范围围是是否否很很窄窄？e.药药动动学学参参数数是是否否因因病病人人内内在在的的变变异异或或 其它干扰因素而其它干扰因素而不可预测不可预测？f.f.疗疗程程长长短短是是否否能能使使病病人人在在治治疗疗期期间间受受益于益于TDMTDM？g.g.血血药药浓浓度度测测定定的的结结果果是是否否会会显显著著改改变变临床决策并提供更多的信息临床决策并提供更多的信息？如果上述问题都得到了肯定的回答，如果上述问题都得到了肯定的回答，则则TDMTDM将是合理和有意义的。将是合理和有意义的。4.检测样品检测样品血液血液全血、血浆、血清全血、血浆、血清抗凝剂：肝素、枸橼

9、酸、草酸盐抗凝剂：肝素、枸橼酸、草酸盐样品容器：玻璃试管样品容器：玻璃试管尿液尿液 测定主要经肾排泄的药物及其代谢物的排泄量测定主要经肾排泄的药物及其代谢物的排泄量唾液唾液 唾液药物浓度主要反映血浆中游离型药物浓度唾液药物浓度主要反映血浆中游离型药物浓度5.治疗药物监测的方法治疗药物监测的方法较高的灵敏度，一般要求在较高的灵敏度，一般要求在1010-7-7到到1010-9-9g g有合理的提取分离手段有合理的提取分离手段快速、准确快速、准确适当考虑测定费用适当考虑测定费用5.1建立监测方法应具备的条件建立监测方法应具备的条件5.2常用监测方法简介常用监测方法简介 血药浓度测定大致有三种方法，血

10、药浓度测定大致有三种方法，即免疫学方法，光谱学方法与色谱即免疫学方法，光谱学方法与色谱学方法。由于光谱学方法的灵敏度学方法。由于光谱学方法的灵敏度低，专一性差，已很少单独使用，低，专一性差，已很少单独使用，常与色谱学方法结合使用。常与色谱学方法结合使用。免疫学方法免疫学方法目前常用的免疫学方法有目前常用的免疫学方法有荧荧光光偏偏振振免免疫疫分分析析法法（fluorescence polarization immunoassay,FPIA），），酶酶多多种种免免疫疫分分析析法法（enzyme multiplied immunoassay technique,EMIT）。）。酶酶联联免免疫疫吸吸附

11、附分分析析法法（enzyme linked immuno-sorbent assay,ELISA），），荧荧 光光 免免 疫疫 分分 析析 法法（fluroscence immunoassay,FIA）放放 射射 免免 疫疫 法法（radioimmunoassay,RIA）等。等。免疫学方法近年来发展很快，尤其免疫学方法近年来发展很快，尤其是商品化的自动化仪器的发展（如是商品化的自动化仪器的发展（如TDX仪及仪及EMIT仪等）以及各种药物浓度测仪等）以及各种药物浓度测定免疫试剂盒的问世，大大方便了治疗定免疫试剂盒的问世，大大方便了治疗药物监测工作。药物监测工作。一般说来，目前常规监测的药物品一

12、般说来，目前常规监测的药物品种均可用免疫学方法进行快速、准确的种均可用免疫学方法进行快速、准确的测定测定。色谱法色谱法气相色谱法（气相色谱法（gas chromatography,GC）高高 效效 液液 相相 色色 谱谱 法法（high performance liquid chromatography,HPLC）在治疗药物监测中主要是应用在治疗药物监测中主要是应用HPLC法。除法。除少数药物如地高辛、锂盐外，少数药物如地高辛、锂盐外，HPLC法几乎可以法几乎可以测定常规监测的所有药物，它不仅能测定原形药，测定常规监测的所有药物，它不仅能测定原形药，而且还能测定代谢物。而且还能测定代谢物。缺点

13、：该法测定反馈速度较慢，而且生物样缺点：该法测定反馈速度较慢，而且生物样品处理相对复杂。品处理相对复杂。荧光免疫偏振分析法荧光免疫偏振分析法仪器：荧光偏振免疫分析仪（荧光偏振免疫分析仪（TDX）基本原理：以抗原抗体竞争结合反应为以抗原抗体竞争结合反应为原理，通过测定荧光偏振度的变化来确原理，通过测定荧光偏振度的变化来确定药物浓度定药物浓度 抗原抗体结合物抗原抗体结合物(F-Ag-Ab)药物药物(抗原抗原Ag)标记抗原标记抗原(F-Ag)抗体抗体(Ab)Ag-Ab复合物复合物荧光偏振度改变程度与荧光偏振度改变程度与F-Ag-Ab的浓度呈正相关的浓度呈正相关荧光偏振度与待测样品中药物浓度成反比关系

14、荧光偏振度与待测样品中药物浓度成反比关系6.治疗药物监测的注意事项治疗药物监测的注意事项采血时间和方法采血时间和方法 多次给药时应在达稳态浓度时采血多次给药时应在达稳态浓度时采血 一一般般需需4 45 5个个半半衰衰期期，以以便便考考查查与与设设定定的的安安全全有有效效血血药药浓浓度度（目目标标浓浓度度）的的符符合合程程度度。若若改改变变给给药药方方案案，采采血血时时间也应重新等待间也应重新等待4 45 5个半衰期。个半衰期。对于毒性大的药物也可考虑在连续给对于毒性大的药物也可考虑在连续给药后药后2 2个半衰期采血，根据此次血药浓个半衰期采血，根据此次血药浓度可对剂量进行必要的调整，以避免度可

15、对剂量进行必要的调整，以避免药物中毒药物中毒 当怀疑病人出现药物中毒时可在任意当怀疑病人出现药物中毒时可在任意时间采血时间采血药物与血浆蛋白结合率药物与血浆蛋白结合率 以下情况应考虑测定游离药物的浓度：以下情况应考虑测定游离药物的浓度：药物和蛋白的结合率大于药物和蛋白的结合率大于85%85%一些已知的因素使药物的蛋白结合率发一些已知的因素使药物的蛋白结合率发生改变生改变 在治疗范围内出现无法解释的不良反应在治疗范围内出现无法解释的不良反应血药浓度的评价血药浓度的评价 不能单凭血药浓度测定结果来确定不能单凭血药浓度测定结果来确定或调整治疗剂量，必须结合患者的临床或调整治疗剂量，必须结合患者的临床

16、情况仔细分析，重视患者资料的收集。情况仔细分析，重视患者资料的收集。1.理论依据与临床意义理论依据与临床意义理论依据理论依据 药动学；药效学药动学；药效学临床意义临床意义 药物剂量效益关系不明确、不规则或难以预测药物剂量效益关系不明确、不规则或难以预测 治疗终点难以确定治疗终点难以确定 治疗指数较低治疗指数较低个体化用药方案设计个体化用药方案设计2.给药方案个体化的一般步骤给药方案个体化的一般步骤检查病人，明确诊断检查病人，明确诊断确立治疗目标确立治疗目标选择药物及选择药物及给药方案给药方案观察临床表现观察临床表现血药浓度监测血药浓度监测评价是否已获预期评价是否已获预期的治疗目标的治疗目标数据

17、处理，求出个数据处理，求出个体药动学参数体药动学参数修改治疗修改治疗目标目标改变给药方案改变给药方案或者换药或者换药3.个体化用药方案设计的方法个体化用药方案设计的方法(一一)稳态一点法稳态一点法 多多次次用用药药当当血血药药浓浓度度达达到到稳稳态态水水平平时时，采采血血测测定定血血药药浓浓度度，若若此此浓浓度度与与目目标标浓浓度度相相差差较较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。D=D*(C/C)D=D*(C/C)D D原原剂剂量量 CC目目标标浓浓度度 DD校校正正剂剂量量 C C测测得得浓度浓度 (1)(1)使用该公式的条件是，使用该公式的条件是

18、，血药浓度与剂量成线性关系。血药浓度与剂量成线性关系。(2)(2)采采血血必必须须在在血血药药浓浓度度达达到到稳稳态态后后进进行行，通通常常多多在在下下一次给药前一次给药前(二二)重复一点法重复一点法 对对于于一一些些药药代代动动力力学学参参数数偏偏离离正正常常值值或或群群体体参参数数较较大大的的病病人人，往往往往需需要要根根据据其其个个体体参参数数值值来来设设计计给给药药方方案案。利利用用此此方方法法只只需需采采血血两两次次，即即可可求求算算出出与与给给药药方方案案相相关关的的两两个个重重要要参参数数，消消除除速速率率常数常数(K)(K)和表观分布容积和表观分布容积(V)(V)。具具体体方方

19、法法：给给与与病病人人两两次次试试验验剂剂量量，每每次次给给药药后后采采血血一一次次，采采血血时时间间须须在在消消除除相相的的同同一一时时间间。准准确确测测定定两两次次血血样样的的浓浓度度，按按下下述述公公式求算式求算K K和和V V。K=ln(CK=ln(C1 1/(C/(C2 2-C-C1 1)/T)/TV=DeV=De-KT-KT/C/C1 1 其其中中C Cl l和和C C2 2分分别别为为第第一一次次和和第第二二次次所所测测血血药药浓浓度值，度值，D D为试验剂量，为试验剂量，T T为给药间隔时间为给药间隔时间例题：例题：某哮喘病人服用茶碱，每8h一次，每次100mg，3天后（已达稳

20、态）在某次口服给药前采血，测得血浓度为4.2ug/ml,若目标浓度为8ug/ml，试调整至合适剂量。D=D*(C/C)D=D*(C/C)D D原剂量原剂量 CC目标浓度目标浓度 DD校正剂量校正剂量 C C测得浓度测得浓度例题：例题：给以病人静注某药物试验剂量100mg,6h后采血，人后立即给予第二次剂量100mg，同样在6h后采血，两次测得血药浓度值分别为1.65ug/ml和2.5ug/ml，求k和v。K=ln(CK=ln(C1 1/(C/(C2 2-C-C1 1)/T)/TV=DeV=De-KT-KT/C/C1 1其中其中C Cl l和和C C2 2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D D为试验剂量，为试验剂量，T T为给药间隔时间为给药间隔时间4.个体化用药方案设计的影响因素个体化用药方案设计的影响因素病理因素病理因素 疾病是药物效应发生改变的重要原因疾病是药物效应发生改变的重要原因生理因素生理因素 年龄、体重、性别年龄、体重、性别药物因素药物因素 组方、生产工艺组方、生产工艺生活习惯生活习惯 饮食、吸烟、嗜酒饮食、吸烟、嗜酒药动学和药效学的遗传变异因素药动学和药效学的遗传变异因素 如人群因种族不同可分为快或慢乙酰化代谢类型如人群因种族不同可分为快或慢乙酰化代谢类型