微生物学第22章肝炎病毒.ppt

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1、微生物学第22章肝炎病毒 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望第一节第一节 甲型肝炎病毒（甲型肝炎病毒（HAV）生物学性状生物学性状n小小RNA病毒科肝病毒科肝RNA病毒属病毒属n球形，二十面体立体对称，无包膜球形，二十面体立体对称，无包膜n+ssRNA，只有一个，只有一个ORF，仅一个血清型，仅一个血清型n60可存在可存在4h，对乙醚、酸有抵抗力，对乙醚、酸有抵抗力，1005min灭活灭活n黑猩猩等对黑猩猩等对HAV敏感，可用于制备动物模型；体敏感，可

2、用于制备动物模型；体外细胞培养中增殖缓慢，一般不引起外细胞培养中增殖缓慢，一般不引起CPEForm and structuren传染源传染源病人和隐性感染者病人和隐性感染者n传播途径传播途径粪口途径，通过污染水源、海产品等引起流行粪口途径，通过污染水源、海产品等引起流行n致病过程致病过程自限性疾病，不发展成慢性肝炎自限性疾病，不发展成慢性肝炎致病性与免疫性致病性与免疫性粪口途粪口途径传播径传播口、咽部或唾口、咽部或唾液腺中增殖液腺中增殖肠粘膜、局部淋肠粘膜、局部淋巴节中大量增殖巴节中大量增殖入血导致入血导致病毒血症病毒血症病毒随粪便病毒随粪便排出体外排出体外肝脏炎症、肝细胞肝脏炎症、肝细胞变性

3、、溶解变性、溶解n致病机理致病机理早期早期NK细胞引起受染肝细胞溶解，晚期细胞引起受染肝细胞溶解，晚期HLA介介导导CTL细胞杀伤肝细胞。细胞杀伤肝细胞。IFN-可增强可增强CTL的细胞毒作用的细胞毒作用n体液免疫体液免疫产生抗产生抗-HAV IgM、IgG，免疫力牢固，免疫力牢固Pathogenicity and immunity微生物学检查与防治微生物学检查与防治n感染早期可检测血清中的抗感染早期可检测血清中的抗-HAV IgMn流行病学调查可检测抗流行病学调查可检测抗-HAV IgGn中和试验检测已接种甲肝疫苗者血清中中和试验检测已接种甲肝疫苗者血清中中和型抗中和型抗-HAV抗体抗体效价

4、效价n直接检测抗原或用分子生物学方法检测病毒直接检测抗原或用分子生物学方法检测病毒RNAn加强食物、水源、粪便管理是预防的重要环节加强食物、水源、粪便管理是预防的重要环节n人工自动免疫：疫苗人工自动免疫：疫苗人工被动免疫：丙球人工被动免疫：丙球第二节第二节 乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBV）生物学特性生物学特性n大球形颗粒大球形颗粒Dane颗粒，完整的有感染性的颗粒，完整的有感染性的HBV颗粒，双颗粒，双层衣壳，内层衣壳，内含病毒含病毒DNA和和DNA多聚酶多聚酶n小球形颗粒小球形颗粒过剩的病毒外壳过剩的病毒外壳HBsAg装配而成装配而成n管型颗粒管型颗粒小球形颗粒串联而成小球形颗粒串联而成

5、Dane particle核核心心衣壳衣壳基因结构与功能基因结构与功能n不完全双链环状不完全双链环状DNA，长链为负链，约，长链为负链，约3.2kb，含，含4个个ORF（S、C、P、X区）；短链长度可变；区）；短链长度可变；DR区区S 区区S基因编码基因编码HBsAg 前前S1基因编码基因编码PreS1抗原抗原 前前S2基因编码基因编码PreS2抗原抗原C 区区C基因编码基因编码HBcAg 前前C基因编码基因编码HBeAgP 区区DNA多聚酶多聚酶X 区区HBxAg HBV的特殊复制的特殊复制整合性整合性长期产生长期产生HBsAg表面抗原表面抗原HBsAgn存在于三种颗粒中，存在于三种颗粒中，

6、HBV感染的主要标志感染的主要标志n四个基本亚型四个基本亚型adr/adw/ayr/aywn产生保护性抗体抗产生保护性抗体抗-HBsnPre S1、Pre S2抗原性强，抗抗原性强，抗-Pre S1、抗、抗-Pre S2能阻断能阻断HBV吸附吸附核心抗原核心抗原HBcAgn仅存在于仅存在于Dane颗粒中颗粒中n不易在血液中检出不易在血液中检出n刺激机体产生非保护性抗体，抗刺激机体产生非保护性抗体，抗-HBc IgM的存在提示病毒在复制的存在提示病毒在复制e抗原抗原HBeAgnPreC蛋白翻译加工后的可溶性蛋白质，释放于血中蛋白翻译加工后的可溶性蛋白质，释放于血中nHBeAg的存在可作为病毒复制

7、及血清有强传染性的指标的存在可作为病毒复制及血清有强传染性的指标n抗抗-HBe对对HBV感染有一定保护作用，可作为预后良好的标志感染有一定保护作用，可作为预后良好的标志nPreC区突变株可导致免疫逃逸，故抗区突变株可导致免疫逃逸，故抗-HBe阳性时病毒仍可大量复制阳性时病毒仍可大量复制HBV的抗原组成的抗原组成动物模型、细胞培养与抵抗力动物模型、细胞培养与抵抗力n黑猩猩是对黑猩猩是对HBV最敏感的动物最敏感的动物n目前采用病毒目前采用病毒DNA转染系统进行细胞培养转染系统进行细胞培养n对外界环境抵抗力强，耐干燥、耐低温、耐紫外线对外界环境抵抗力强，耐干燥、耐低温、耐紫外线n不被不被70%乙醇灭

8、活，对氧化剂敏感乙醇灭活，对氧化剂敏感n常规消毒方法仅使常规消毒方法仅使HBV失去感染性，但仍保留失去感染性，但仍保留HBsAg的抗原性的抗原性n传染源患者、传染源患者、HBsAg携带者潜伏期、急性期或慢性携带者潜伏期、急性期或慢性活动期血清均有传染性活动期血清均有传染性n传播途径血液、血制品传播母婴传播传播途径血液、血制品传播母婴传播n致病性不直接引起肝细胞损伤，主要是免疫病理反应致病性不直接引起肝细胞损伤，主要是免疫病理反应细胞免疫细胞免疫致敏致敏CTL细胞是清除细胞是清除HBV的重要环节的重要环节致病性与免疫性致病性与免疫性致敏致敏CTLHLA分泌穿孔素、淋巴毒素等分泌穿孔素、淋巴毒素等

9、直接杀伤肝细胞直接杀伤肝细胞分泌分泌CK活化非特异性活化非特异性LC和和M抑制抑制HBV表达和复制表达和复制扩大细胞毒效应扩大细胞毒效应非靶细胞损伤效应非靶细胞损伤效应诱导感染的肝细胞凋亡诱导感染的肝细胞凋亡Fas过度免疫过度免疫导致大面积肝细胞坏死重症肝炎导致大面积肝细胞坏死重症肝炎免疫低下免疫低下则不能有效清除病毒慢性持续性感染则不能有效清除病毒慢性持续性感染体液免疫体液免疫HBsAb、Pre S1-Ab、Pre S2-Ab可直接可直接清除病毒；清除病毒；HBsAg可与可与HBsAb形成抗原抗体复合物，引形成抗原抗体复合物，引起起型过敏反应，导致肝外损伤，表现为重症肝炎型过敏反应，导致肝外

10、损伤，表现为重症肝炎自身免疫反应自身免疫反应暴露自身抗原暴露自身抗原LSP，诱导，诱导CTL或释放或释放LK免疫耐受免疫耐受导致持续性感染导致持续性感染宫内感染宫内感染HBV特异性特异性LC克隆被排除克隆被排除幼龄感染免疫系统不成熟幼龄感染免疫系统不成熟成人感染病毒量大或大量细胞凋亡导致特异性成人感染病毒量大或大量细胞凋亡导致特异性TC耗竭耗竭免疫低下免疫低下IFN不足，不足，HLA表达低下，表达低下，CTL作用减弱作用减弱病毒变异病毒变异4个个ORF均可变异，均可变异，S区和区和C区的变异可导致病区的变异可导致病毒免疫学性状和机体特异性免疫应答的改变毒免疫学性状和机体特异性免疫应答的改变致病

11、性与免疫性致病性与免疫性n免疫效应双重性免疫效应双重性受感染肝细胞不多、免疫适当，受感染肝细胞不多、免疫适当，CTL杀伤感染细胞、杀伤感染细胞、抗体中和胞外病毒，表现为急性肝炎，可较快痊愈抗体中和胞外病毒，表现为急性肝炎，可较快痊愈受感染肝细胞量多，免疫过强，大量肝细胞坏死、肝受感染肝细胞量多，免疫过强，大量肝细胞坏死、肝功能衰竭，表现为重症肝炎功能衰竭，表现为重症肝炎免疫低下或病毒变异导致免疫逃逸，免疫低下或病毒变异导致免疫逃逸，CTL不能有效清不能有效清除感染细胞、无有效中和抗体中和胞外病毒，除感染细胞、无有效中和抗体中和胞外病毒，HBV持持续存在、感染，慢性肝炎、肝硬化续存在、感染，慢性

12、肝炎、肝硬化nHBV与原发性肝癌关系密切，与与原发性肝癌关系密切，与X基因有关，可反基因有关，可反式激活细胞内原癌基因和式激活细胞内原癌基因和HBV基因基因致病性与免疫性致病性与免疫性肝炎病毒引起的肝病变肝炎病毒引起的肝病变nHBV抗原、抗体检测抗原、抗体检测HBsAg急、慢性肝炎、无症状携带者急、慢性肝炎、无症状携带者HBV感染指标之一感染指标之一抗抗-HBs恢复期、既往感染、接种疫苗者恢复期、既往感染、接种疫苗者特异性中和抗体特异性中和抗体Pre S1、Pre S2抗原抗原与病毒活动性复制有关与病毒活动性复制有关抗抗-Pre S1、Pre S2可可清除病毒，预后良好清除病毒，预后良好HBe

13、AgHBV复制标志复制标志阳性（较强传染性）、转阴（停止复制）、阳性（较强传染性）、转阴（停止复制）、持续阳性（慢性化）持续阳性（慢性化）抗抗-HBe机体已获一定免疫力机体已获一定免疫力不代表不代表HBV停止复制停止复制HBcAg有传染性有传染性血清中不易检出血清中不易检出抗抗-HBc抗抗HBc-IgM阳性表示病毒复制、强传染性阳性表示病毒复制、强传染性n血清血清 HBV DNA检测检测病毒存在和复制的最可靠指标病毒存在和复制的最可靠指标n血清血清DNA多聚酶检测多聚酶检测判断是否有病毒复制判断是否有病毒复制微生物学检查微生物学检查防治原则防治原则n一般性预防一般性预防加强供血员的筛选加强供血

14、员的筛选严格处理患者排泄物、污染物等煮沸严格处理患者排泄物、污染物等煮沸15-30min；3%漂白粉、漂白粉、5%过氧乙酸、过氧乙酸、0.2%新洁尔灭浸泡等新洁尔灭浸泡等使用一次性注射用品等使用一次性注射用品等n主动免疫血源疫苗、基因工程疫苗、主动免疫血源疫苗、基因工程疫苗、HBsAg多肽疫苗、多肽疫苗、DNA疫苗疫苗n被动免疫含高效价抗被动免疫含高效价抗-HBs的人血清免疫球蛋白的人血清免疫球蛋白n无特效治疗方法广谱抗病毒药免疫调节剂、中草药无特效治疗方法广谱抗病毒药免疫调节剂、中草药第三节丙型肝炎病毒（第三节丙型肝炎病毒（HCV）n生物学特性生物学特性+ssRNA，1个个ORF，9个基因区

15、：个基因区：5NCR序列保守可用于诊断；序列保守可用于诊断；C区编码核区编码核衣壳蛋白，抗原性强，含多个衣壳蛋白，抗原性强，含多个CTL识别位点；识别位点；E1区和区和E2/NS1区编码包膜蛋白，区编码包膜蛋白，具高度变异性，可引起免疫逃逸，致病毒持续感染、疾病慢性化具高度变异性，可引起免疫逃逸，致病毒持续感染、疾病慢性化6个基因型，个基因型，11个亚型，我国以个亚型，我国以HCV1、HCV2为主为主主要在肝细胞复制，黑腥腥为敏感动物，体外培养困难主要在肝细胞复制，黑腥腥为敏感动物，体外培养困难n致病性与免疫性致病性与免疫性急、慢性肝炎或无症状携带者，传播途径似急、慢性肝炎或无症状携带者，传播

16、途径似HBV，感染极易慢性化，感染极易慢性化致病机理：直接致病作用免疫病理损伤致病机理：直接致病作用免疫病理损伤疾病慢性化机制疾病慢性化机制HCV易变异致免疫逃逸、体内低水平复制方式不易诱导高易变异致免疫逃逸、体内低水平复制方式不易诱导高水平免疫应答、病毒存在于肝外组织不易清除水平免疫应答、病毒存在于肝外组织不易清除不能诱导有效免疫保护反应，无中和性不能诱导有效免疫保护反应，无中和性Ab产生产生n微生物学检查微生物学检查查查RNA、查、查Abn防治防治管理血制品，无特效药物管理血制品，无特效药物Natural history of HCV infection其它肝炎病毒其它肝炎病毒丁型肝炎病毒

17、（丁型肝炎病毒（HDV）n球形，球形，HBsAg构成其外壳，核心由构成其外壳，核心由HDAg和环状和环状-ssRNA组成，组成，HDAg主主要存在于肝细胞内，在血清中不易检要存在于肝细胞内，在血清中不易检测到测到n缺陷病毒缺陷病毒必须在必须在HBV或其它嗜肝或其它嗜肝DNA病毒辅助下才能复制病毒辅助下才能复制n传播途径、致病性同传播途径、致病性同HBV，HDV感染感染常导致乙肝病毒感染者症状加重常导致乙肝病毒感染者症状加重戊型肝炎病毒（戊型肝炎病毒（HEV）n球形，无包膜，杯状病毒科，两个基因型，球形，无包膜，杯状病毒科，两个基因型，+ssRNAn粪口途径传播，不发展为慢性，孕妇感染常发生流产和死胎粪口途径传播，不发展为慢性，孕妇感染常发生流产和死胎